Роль ESM-1 в диабетической болезни почек: больше, чем просто биомаркер

Диабетическая болезнь почек(ДКД) илидиабетическая нефропатия, этоизнурительная болезньнаблюдается у 40% пациентов с диабетом (1). Это глобальная эпидемия, которая является наиболее распространенной причиной ХБП и новой ТХБП.ДКДЭто сложное, многообразное заболевание с разнообразными перекрывающимися структурными, физиологическими, гемодинамическими иэтвоспалительные компоненты, каждый из которых приводит к прогрессивному снижению СКФ, состоянию иммунодефицита и повышенному рискусердечно-сосудистые заболевания. Однако, несмотря на значимость этогоболезненный процессДо недавнего времени стандарт лечения, направленный на замедление ее прогрессирования, по существу ограничивался контролем гипергликемии в сочетании с лечением гипертонии с использованием максимально переносимых ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина. Хотя эта стратегия эффективна, общая распространенность ДБП оставалась относительно постоянной на протяжении последних трех десятилетий (несмотря на прогресс в лечении диабетических осложнений в целом), а шансы развития ТХБП остаются неприемлемо высокими (2,3). Следовательно, было предпринято много усилий по выявлению основных механизмов, способствующих прогрессированию ДБП, с целью разработки новых терапевтических стратегий. Такие исследования привели к добавлению в наш терапевтический арсенал новых препаратов, таких как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 и селективные нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Другие агенты (e.g., блокаторы эндотелина, агонисты Nrf2 и т. д.) также исследовались, но с разной степенью успеха. Однако ясно, что наши нынешние терапевтические подходы не являются универсально или полностью эффективными и не лишены побочных эффектов. Следовательно, поиск новых механизмов и терапевтических целей продолжается. В этом выпускеПочки360, Чжэни другие. (4) изучить, являются ли эндотелиальные специфичныефифиМолекула c I (Esm-1), или Эндокан, является одной из таких потенциальных мишеней (рис. 1).

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ЦИСТАНШ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХБП

Esm-1 представляет собой растворимый протеогликан массой 50 кДа, секретируемый эндотелиальными клетками сосудов нескольких органов и присутствующий в низких уровнях в сыворотке здоровых людей. Его уровни выше в почках, преимущественно в клубочках, что повышает вероятность того, что он может играть особенно важную роль в модуляции клубочковой и, следовательно, почечной функции и повреждении (5). Хотя Esm-1 обычно экспрессируется на низких уровнях в базальных условиях, он активируется многочисленными провоспалительными цитокинами, включая IL-1b и TNF-a, и, в свою очередь, стимулирует экстравазацию лейкоцитов посредством взаимодействия с ICAM{ {6}} и VCAM-1 (6). Следовательно, неудивительно, что его уровни повышаются при состояниях, характеризующихся воспалением, включая почечные и сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония, ХБП, поликистоз.болезнь почек, ипересадка почкиотказ. Фактически, Йылмаз и др. сообщили, что более высокие уровни Esm-1 в сыворотке обнаруживаются на поздних стадиях ХБП всех причин и связаны с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ХБП. Концентрации Esm-1 положительно коррелировали со стадией ХБП и отрицательно с рСКФ (7). Эта корреляция также наблюдалась у получателейтрансплантация почекс различной степенью недостаточности почечного трансплантата (8). Однако следует отметить, что, хотя эти исследования предполагают, что ESM-1 может быть полезным маркером при ХБП, они мало что дают для понимания его вклада в патобиологию процесса заболевания или механизмов его действия.

Хотя большинство исследований предполагает роль Esm-1, по крайней мере, как биомаркера ХБП, его роль при ДБП гораздо менее ясна. Esm-1 повышается в плазме пациентов с диабетом 2 типа, особенно у пациентов с плохо контролируемой гликемией, является независимым фактором риска эндотелиальной дисфункции и, как сообщается, коррелирует с альбуминурией (9,10). Более того, соблюдение рекомендаций Американской диабетической ассоциации снизило уровни альбуминурии и ESM-1 (10). Однако, в отличие от другихзаболевания почек и сердечно-сосудистой системы, связь между Esm-1 и ДБП была более противоречивой (9,11), возможно, из-за множества воспалительных и других факторов, присутствующих в среде диабетиков.

Это исследование Zheng et al. расширяет наше понимание роли Esm-1 в DKD; он предоставляет убедительные доказательства его патофизиологической роли, вносит механистическое понимание его действия и способствует нашему пониманию его роли в качестве биомаркера при ДБП у человека (4). Исследование является логическим продолжением предыдущего исследования (5), в котором они обнаружили, что индукция диабета вызывает увеличение клубочкового ESM-1 (мРНК и белка). Ключевым наблюдением было то, что он увеличивался меньше у мышей DBA/2, которые более восприимчивы к развитию DKD, чем у мышей, более устойчивых к DKD (мыши C57BL/6), что повышает вероятность того, что он действовал как модулятор. , а не просто маркер активности заболевания (т.е. можно было бы ожидать усиленного ответа у восприимчивых к DKD животных, если бы он был просто маркером активности заболевания). Этот потенциал модулятора был дополнительно подтвержден их исследованиями, в которых они продемонстрировали, что ESM-1 ингибирует трансмиграцию лейкоцитов и увеличивает инфильтрацию лейкоцитов у мышей DBA/2 по сравнению с мышами, устойчивыми к DKD. Эти результаты позволили авторам выдвинуть гипотезу о том, что Esm-1 является модулятором повреждения почек при ДБП и что его относительный дефицит у мышей DBA/2 способствует их повышенной восприимчивости к ДБП. Они проверили эту гипотезу, определив, способствует ли спасение уровней Esm-1 у мышей с диабетом DBA/2 (с использованием стратегий сверхэкспрессии) развитие повреждения почек. Затем они провели обратный эксперимент, в котором выбили Esm-1 у мышей, устойчивых к DKD, и определили, сделает ли это их более восприимчивыми к диабетическому повреждению.

Основные результаты этого исследования неопровержимо свидетельствуют о том, что Esm-1 может модулировать повреждение почек у мышей с диабетом. Сверхэкспрессия его защищала мышей DBA/2 от развития альбуминурии и истощения отростков подоцитов, тем самым существенно изменяя их фенотип от линии мышей, восприимчивой к DKD, к линии мышей, устойчивой к DKD. Тогда как выведение из строя Esm-1 имело обратный эффект; он увеличил восприимчивость мышей C57BL/6 к DKD, по сути превратив их в штамм, чувствительный к DKD. Эти изменения не зависели от каких-либо изменений гликемии или массы тела и, таким образом, оказались более напрямую связаны с последующими механизмами повреждения почек. Поскольку прогрессирующая диабетическая нефропатия связана с накоплением лейкоцитов в клубочках (12), а ESM-1 может ослаблять экстравазацию лейкоцитов (13), авторы исследовали, влияет ли манипулирование экспрессией ESM-1 на количество клубочковых лейкоцитов. Авторы обнаружили обратную корреляцию между уровнями Esm-1 в плазме и клубочковой лейкоцитарной инфильтрацией. Эти результаты согласуются с предыдущим исследованием, показавшим, что более высокие уровни Esm-1 коррелируют со снижением количества клубочковых лейкоцитов CD451 (13). Однако сверхэкспрессия Esm-1 не приводила к последовательному снижению количества клубочковых лейкоцитов, а клубочковые лейкоциты не коррелировали с альбуминурией в их модели. Таким образом, роль Esm-1 в лейкоцитарной инфильтрации остается неясной. Напротив, несмотря на противоречивое влияние на лейкоциты, транскриптомные исследования показывают, что Esm-1 предотвращает вызванную диабетом активацию нескольких интерферон-зависимых путей, что позволяет предположить, что модуляция воспалительных путей все еще может участвовать в защитном эффекте. Эсм-1.

В заключительной серии экспериментов авторы пытаются экстраполировать результаты на грызунах на человека. Но их поперечный анализ не смог показать взаимосвязь между уровнями циркулирующего Esm-1 и DKD. Это, по-видимому, противоречит их исследованиям на грызунах и предыдущим исследованиям на людях, которые показали, что обогащенный клубочками Esm-1 относительно недостаточен у пациентов с ДБП по сравнению со здоровыми добровольцами (5,14). Это несоответствие могло быть связано с мешающими факторами, разным вкладом ESM-1, генерируемого разными органами, в системные уровни ESM-1, а также короткой продолжительностью наблюдения. Несоответствие, обнаруженное в этом и других исследованиях, вызывает обеспокоенность тем, что простого измерения системных уровней Esm-1 может быть недостаточно для объяснения локализованных эффектов Esm-1 наклубочковое микроокружениеи ограничит его полезность в качестве простого биомаркера. Однако продольные изменения его экспрессии в плазме или моче могут помочь оценить риск прогрессирования или даже служить маркером прогрессирования или реакции на терапию (как предполагалось ранее) (10). Действительно, авторы предоставляют предварительные доказательства этого в своей предполагаемой когорте, за которой наблюдали в продольном направлении. Они обнаружили, что более низкие уровни Esm-1 у пациентов с нормоальбуминурией предсказывают прогрессирование микро- или макроальбуминурии. Эти возможности требуют дальнейшего изучения

В заключение, эти исследования показывают, что Esm-1 можно добавить в список адаптивных механизмов, с помощью которыхпочки реагируютв ответ на разнообразные повреждающие стимулы. Похоже, что он действует аналогично системе гемооксигеназы, в которой он индуцируется в ответ на клеточный стресс или повреждение, а затем инициирует сигнальные каскады, которые по своей природе защитны. Следовательно, если его экспрессия усиливается, повреждение тканей уменьшается, но если его экспрессия снижается, то повреждение тканей усугубляется. Аналогичным образом, более высокая базальная экспрессия может придавать дополнительную устойчивость к развитию заболевания, тогда как более низкая базальная экспрессия может приводить к повышенной восприимчивости к нему. Это исследование элегантно продемонстрировало этот эффект и положило начало изучению задействованных механизмов. Полное понимание закономерностей экспрессии как на местном, так и на системном уровнях, а также механизмов, с помощью которых Esm-1 оказывает свое влияние на патофизиологию клубочкового микроокружения при ДБП, необходимо для разработки потенциальных терапевтических мишеней. Данное исследование является важным шагом в этом направлении.

Раскрытие информации Л. Юнкос сообщает о наличии консультационных соглашений с AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical и Vifor Pharmaceuticals; отчеты о получении гонораров от Fresenius Critical Care; и отчеты, имеющие консультативную или руководящую роль в редакционных коллегиях журналов Frontiers in Pharmacology, JASN иПочки360. Всем остальным авторам нечего раскрывать.

Рекомендации

1. Аличич Р.З., Руни М.Т., Таттл К.Р.: Диабетическая болезнь почек:Проблемы, прогресс и возможности.Клин Дж Ам Сок Нефрол12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Грегг Э.В., Ли Й., Ван Дж., Берроуз Н.Р., Али МК., Ролка Д.,Уильямс Д.Э., Гейсс Л.: Изменения в осложнениях, связанных с диабетомв США: 1990-2010.N Английский J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Литвин Ю., Бьорнстад П., ван Раалте Д.Х., Херспинк Х.Л., Черный.ДЗИ: Новая биология механизмов диабетической болезни почеки терапевтические последствия.Эндокр Ред.41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Чжэн Х, Хигдон Л, Годе А, Шах М, Балистриери А, Ли С,де Надай П., Паланиаппан Л., Ян Х, Санто Б., Джинли Б., Ван.XX, Мьякала К, Наллагатла П, Леви М, Сардер П, Розенберг А,Мальцман Дж.С., де Фрейтас Кайрес Н., Бхалла В.: Специфичность эндотелиальных клетокМолекула -1 ингибирует альбуминурию у мышей с диабетом.Почки3603:2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Чжэн Икс, Соруш Ф., Лонг Дж., Холл Э.Т., Адишеша П.К.,Бхаттачарья С., Киани М.Ф., Бхалла В. Мышиный клубочковый транскриптом связывает эндотелиальные клетки специфичныйдефицит молекулы-1 при предрасположенности к диабетической нефропатии.ПЛОС Один12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Скуручи М, Д'Аскола А, Авеносо А, Мандраффифинет G, Кампо С,Кампо ГМ: Эндокан, роман вfflвоспалительный маркер, активируетсяв хондроцитах человека, стимулированных IL-1 бета.МолКлеточная Биохимия476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Йылмаз М.И., Сириополь Д., Саглам М., Курт Ю.Г., Унал ХУ, ЭйлетенТ, Гок М, Четинкая Х, Огуз Й, Сари С, Вурал А, Мититюк И,Чович А., Канбай М. Уровни эндокана в плазме связаны свfflвоспаления, сосудистые аномалии, сердечно-сосудистые события,и выживаемость при хронической болезни почек.Почки Инт.86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Су Ю., Шу К.Х., Ху КП, Ченг Ч., Ву М.Дж., Ю Т.М., Чуанг.YW, Huang ST, Chen CH: Сывороточный эндокан коррелирует сстадия хронической болезни почек и ухудшение почечнойреципиенты трансплантата.Процедура трансплантации46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Экиз-Билир Б, Билир Б, Айдın M, Сойсал-Атиле Н: ОценкаУровни эндокана и эндоглина при хронической болезни почекиз-за сахарного диабета.Арх Мед Научный15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Чэнь Дж, Цзян Л, Ю СХ, Ху М, Чжан ЮК, Лю С, Хэ П,Оуян Х: Эндокан: ключевой игрок в области сердечно-сосудистой системыболезнь.Фронт Кардиоваск Мед8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Служба поддержки:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop