Роль иммунитета в патогенезе инфекции SARS-CoV-2 и в защите, обеспечиваемой вакцинами против COVID-19 в различных возрастных группах Часть 1

Абстрактный:

Это исследование направлено на обзор имеющихся данных о центральной роли иммунитета в борьбе с инфекцией SARS-CoV-2 и в обеспечении защиты путем вакцинации против COVID-19 в различных возрастных группах. Физиологически иммунный ответ и компоненты, участвующие в нем, вариабельны как функционально, так и количественно у новорожденных, младенцев, детей, подростков и взрослых.

Эти иммунологические различия отражаются во время инфекции COVID-19 и в поствакцинальный период. Исход инфекции SARS-CoV-2 в значительной степени зависит от реакции, организованной иммунной системой. Это очевидно по клиническому статусу инфекции COVID-19, которая может быть бессимптомной, легкой, средней или тяжелой. Даже осложнения болезни демонстрируют пропорциональную картину иммунного ответа. Напротив, широко используемые вакцины против COVID-19 создают защитный гуморальный и клеточный иммунитет. Величина этого иммунитета и компоненты, участвующие в нем, обсуждаются подробно. Более того, многие побочные эффекты этих вакцин можно объяснить иммунными реакциями на различные компоненты вакцин. Что касается правильного выбора вакцины для различных возрастных групп, необходимо учитывать множество факторов.

Защитный гуморальный иммунитет тесно связан с иммунитетом. Защитный гуморальный иммунитет относится к некоторым антителам и клеткам, присутствующим в крови, лимфе и других жидкостях организма человека, которые могут непосредственно уничтожать патогены и обеспечивать организму основную защитную функцию. Иммунитет относится к устойчивости иммунной системы человека к внешнему биологическому вторжению. Если иммунитет человека низкий, это повлияет на защитный гуморальный иммунитет и повысит риск заражения. Организм человека имеет естественный механизм устойчивости к инфекционным возбудителям, таким как бактерии и вирусы, то есть врожденный иммунитет, который включает местную защиту кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей, печени, почек и других органов, а также макрофагов, нейтрофилов, естественных клетки-киллеры и другие клеточные иммунные реакции. Клеточный иммунитет и гуморальный иммунитет являются двумя столпами приобретенной иммунной системы организма, которые защищают от вторжения патогенов с помощью антител и клеточно-опосредованных иммунных ответов.

Следовательно, чем сильнее иммунитет, тем сильнее способность организма противостоять возбудителям и тем эффективнее будет защитный гуморальный иммунитет. Развивайте хорошие жизненные привычки и привычки в еде, поддерживайте достаточный сон и надлежащие физические упражнения, повышайте иммунитет и помогайте предотвращать инфекционные заболевания. Поэтому мы должны повышать свой иммунитет. Цистанхе может повысить иммунитет. Цистанхе содержит различные биологически активные ингредиенты, такие как полисахариды, грибы, хуанли и др., эти ингредиенты могут стимулировать различные клетки иммунной системы и повышать их иммунную активность.

Щелкните цельные продукты цистанхе

Это краеугольный камень, особенно в следующих возрастных группах: от 1 дня до 5 лет, от 6 до 11 лет и от 12 до 17 лет. Многие факторы влияют на выбор пути, доз и схемы вакцинации детей. Еще одним важным моментом в этой дилемме является нерешительность семей в принятии решения о вакцинации своих детей. К этим трудностям добавляется выбор органов здравоохранения и правительств относительно обязательности вакцинации детей. В этом отношении были обнаружены, хотя и редкие и ограниченные, побочные эффекты вакцин у детей, некоторые из которых, к сожалению, были серьезными или даже смертельными.

Однако для достижения всестороннего контроля над COVID-19 в сообществах необходимо вакцинировать как детей, так и взрослых, поскольку первая группа представляет собой резервуар для передачи вируса. Понимание различных иммунологических механизмов, связанных с инфекцией SARS-CoV-2, а также приготовление и применение вакцин от него дало науке прекрасную возможность для дальнейшего углубления и расширения иммунологических знаний. Мы надеемся, что это положительно отразится на других заболеваниях благодаря получению иммунологического фона, который может помочь в диагностике и терапии. Человечество все еще находится в постоянном конфликте с инфекцией SARS-CoV-2 и будет продолжаться некоторое время, но ожидается, что будущее будет в пользу профилактики и контроля этого заболевания.

Ключевые слова:

SARS-CoV-2; COVID-19; вакцина; иммунная реакция; вакцинация детей; мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C).

1. Введение

В США, как и во всем мире, у детей зарегистрировано меньше случаев COVID-19, чем у взрослых. На них приходится примерно 17–18 процентов всех случаев COVID-19 среди населения [1]. Доля госпитализированных детей составляет от 1,7 до 4,4% от общего числа госпитализаций [2]; однако до 50 процентов инфицированных детей и подростков имеют COVID-19 без симптомов [3]. Это может пролить свет на способность иммунной системы бороться с вирусом SARS-CoV-2 у детей по сравнению со взрослыми. По этим причинам возникает вопрос: «Зачем мы вакцинируем детей?» Ответ на этот вопрос заключается в предотвращении тяжелых заболеваний и распространения инфекции среди семей и сообществ. Кроме того, в редких случаях новорожденные могут подвергаться более высокому риску тяжелого течения COVID-19, чем дети старшего возраста [3]. Это связано с тем, что иммунная система у младенцев еще незрелая по сравнению с детьми старшего возраста [3].

При рождении человека как врожденный, так и пассивный иммунитет передаются новорожденному ребенку от матери через плаценту и при грудном вскармливании, что может защитить ребенка на некоторое время, пока не созреет его адаптивный иммунитет [4]. К четырем годам иммунная система имеет тенденцию быть более восприимчивой с хорошим образованием клеток памяти. К 55 годам иммунная система частично теряет способность реагировать и память для борьбы с инфекциями. Бустерные дозы вакцин могут помочь усилить иммунный ответ [4].

SARS-CoV-2 может инфицировать все возрастные группы, и существуют поразительные различия в иммунном ответе и исходе инфекции COVID-19 между этими группами. Новорожденные, младенцы, дети и подростки обычно заболевают бессимптомным или легким течением COVID-19 [5–7]. В этих возрастных группах иммунная система работает иначе, чем у взрослых. Иммунный ответ у новорожденных организован на основе иммунологической толерантности, а не устойчивости к микробам [8,9]. Иммунный ответ регулируется для предотвращения чрезмерного повреждения нормальных тканей [10].

У новорожденных/младенцев количество иммуносупрессивных клеток увеличивается, чтобы уменьшить нежелательные иммунные реакции, и роль этих клеток может определять характер исходов инфекции COVID-19 у детей [11]. Во время инфекции COVID-19 продукция провоспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17 и TNF-) также снижается. более жестко регулируется у новорожденных, младенцев и детей по сравнению со взрослыми [12].

Влияние вируса SARS-CoV-2 на экспрессию и функцию ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) у детей отличается от такового у взрослых и может определять исход инфекции COVID-19 [5]. ,13,14]. Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки организма через рецептор ACE2, и вирус также может снижать экспрессию рецепторов ACE2 во многих органах (альвеолярных клетках, слизистой оболочке носа, верхних дыхательных путях, эндотелии, сердце, клетки почек и кишечника), которые обычно показывают их [5,13,14]. Это может привести к накоплению ACE2 в дыхательных путях, что приводит к повреждению легких [5]. Младенцы и дети с высоким уровнем ACE2 в плазме могут быть избавлены от этого эффекта, поскольку экспрессия ACE2 в их тканях отличается от таковой у взрослых [15]. Более того, экспрессия ACE2 также напрямую связана с уровнями андрогенов и эстрогенов у людей, которые снижаются с возрастом [16].

Через несколько недель после появления симптомов COVID-19 у детей может развиться серьезное осложнение: мультисистемный воспалительный синдром (MIS; см. ниже, раздел 4.3.5). Дети, по-видимому, играют меньшую роль в распространении SARS-CoV-2, чем в передаче других микроорганизмов. Этот сопутствующий фактор следует учитывать при определении преимуществ иммунизации детей против COVID-19, поскольку менее 2% диагностированных случаев приходится на детей младшего возраста [17–19]. Дети в возрасте до пяти лет гораздо менее уязвимы к коронавирусу, чем взрослые, но и они не застрахованы от серьезных последствий. Поэтому, если необходимо предотвратить инфекцию COVID-19, вакцинация детей является прагматичным подходом для этой цели [20].

Основными целями этого обзора были, во-первых, показать различия в иммунном ответе против SARS-CoV-2 в разных возрастных группах, от младенчества до подросткового возраста, по сравнению со взрослыми; во-вторых, мы рассмотрели исходы и осложнения COVID-19 среди этих разных возрастных групп в отношении иммунологического статуса. Для этих целей данный обзор разделен на четыре основные категории (разделы 2–5), которые обсуждаются ниже.

2. Обзор литературы и обсуждение

2.1. Развитие и созревание нормальной иммунной системы

Иммунная система (ИМС) развивается из состояния незрелости при рождении в состояние зрелости во взрослом возрасте, а затем снижается в пожилом возрасте (иммуностарение). Этот процесс созревания проходит в разные фазы, которые можно разделить на три возрастных этапа, которые являются основой для понимания иммунного ответа во время инфекции COVID-19 и после вакцинации.

2.1.1. Первая стадия в младенчестве Врожденный иммунитет

Функции различных компонентов врожденного иммунитета в младенчестве слабее, чем в более поздних возрастных группах. Младенцы имеют плохую функцию нейтрофилов, что делает их восприимчивыми как к вирусным, так и к бактериальным инфекциям, что может отражать низкую способность нейтрофильных и эндотелиальных адгезивных функций (таблица 1) [21-23].

Ряд моноцитов-макрофагов также демонстрирует сниженные функции и плохую секрецию биоактивных молекул при рождении. Хотя количество легочных макрофагов уменьшается, это исправляется в течение нескольких дней. Кроме того, пуповинная кровь содержит меньше миелоидных дендритных клеток (мДК), чем периферическая кровь детей и взрослых. Эти клетки экспрессируют меньше костимулирующих молекул (HLA-II, CD80 и CD86), чем mDC взрослых [29]. Опять же, эти клетки производят меньше IL-12, что связывает врожденный иммунитет с адаптивным иммунитетом. Следовательно, затрагивается прайминг клеток Th1 и CD8 [31]. Между тем, эти клетки реагируют на стимуляцию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и, таким образом, способствуют функции клеток Th17 посредством секреции провоспалительных цитокинов (таблица 1).

Естественные клетки-киллеры (NK), которые являются компонентом врожденной иммунной системы, менее восприимчивы к активации цитокинов IL-12 и IL-15 и выделяют меньше гамма-интерферона, что приводит к снижению противовирусного ответа. 32]. Кроме того, во врожденном плече новорожденных NK-клетки имеют функциональный дефицит, включая снижение клеточной адгезии из-за снижения уровня селектинов, снижение продукции TNF и увеличение ингибирующих рецепторов. Количество неонатальных PDC и количество IFN I типа, продуцируемого этими клетками, снижается [60]. Основные различия между NK-клетками и mDC основаны на концепции, согласно которой первые клетки взаимодействуют с аутологичными инфекционными или дефектными клетками по схеме, не ограниченной HLA, в то время как вторые клетки взаимодействуют с клетками различных организмов, таких как вирусные патогены. 29,45].

Наконец, компоненты альтернативного пути активации комплемента и пути активации, связывающего лектины, которые также являются элементами врожденного иммунитета, присутствуют в значительно более низких концентрациях, чем у взрослых, что приводит к снижению активности комплемента, такой как опсонизация, лизис клеток-мишеней, и опосредование воспалительных процессов против микробных молекул [33]. Таким образом, врожденный иммунитет к защитной деятельности сильно нарушен после рождения.

Адаптивный иммунитет

Адаптивный иммунитет также отличается в младенчестве по сравнению со взрослыми. Эти различия касаются как Т-, так и В-клеток. После рождения периферические Treg-клетки (Fox 3-положительные) сохраняются в течение длительного периода [36] в концентрации, которая составляет примерно 3 процента от общей популяции CD4 плюс Т-клетки [35], чтобы опосредовать противовоспалительный эффект. ответ [37]. Это может привести к снижению распознавания аллоантигенов, плохому ответу на чужеродные антигены и искаженному ответу Т-клеток на Th2-иммунитет. Однако, чтобы компенсировать незрелость функций клеток Th1, Т-клетки с гамма-дельта Т-клеточными рецепторами (δ-TCR) могут продуцировать значительное количество гамма-интерферона после кратковременной поликлональной стимуляции во время неонатальных инфекций [39,40].

Напротив, в качестве ответчика гуморального иммунитета В-клетки бывают двух типов. Во-первых, это клетки В2, которые секретируют низкоаффинные IgM против ограниченных антигенов, включая бактериальные полисахариды, и продуцируют IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF). Последние два фактора могут способствовать ответу Th2 [42]. В1-клетки (обычные клетки) обладают широким репертуаром иммуноглобулиновых реакций во вторичных лимфоидных органах и костном мозге и составляют примерно 40% В-клеток периферической крови от рождения до нескольких месяцев после рождения [61].

Кроме того, реакции адаптивного иммунитета на Т-клеточно-зависимые антигены у новорожденных значительно нарушены по сравнению с таковыми у детей старшего возраста и взрослых [43]. Эта информация актуальна для программ вакцинации новорожденных и детей грудного возраста. Таким образом, из-за нарушения врожденного иммунитета и слабого ответа Th1 и антител у новорожденных уровень смертности среди новорожденных от воздействия микробов, отличных от SARS-CoV-2, высок [49].

Наконец, мощные адаптивные иммунные ответы зависят от способности ДК к созреванию наряду с надежной активацией, дифференцировкой и выживанием Т- и В-клеток. ДК новорожденных имеют сниженную способность реагировать на ассоциированные с паттерном молекулярные паттерны (PAMP) через Toll-подобные рецепторы (TLR) и рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, I-подобные рецепторы (RIGI), что приводит к нарушению экспрессии костимулирующих молекул (CD40). , CD и CD86) и снижение продукции IL-12p70, который необходим для дифференцировки клеток CD4 Th1 и CD8 плюс Т-клеток. Новорожденные DC также демонстрируют повышенную продукцию IL-4. Дифференцировка CD4 плюс Т-клеток смещена в сторону продукции клеток Th2 из-за низкой концентрации IL-12p70 и повышенной продукции IL-4. Пониженная концентрация IL-12p70 влияет на развитие CD8 плюс Т-клеток, что приводит к снижению продукции IFN (рис. 1). Новорожденные и дети грудного возраста также демонстрируют повышенный ответ Treg. Существуют также функциональные аномалии в новорожденных Т-фолликулярных хелперных клетках (Tfh), в том числе ограниченный рост, что приводит к неадекватным ответам зародышевого центра и снижению выработки высокоаффинных и изотип-переключаемых антител [60].

2.1.2. Второй этап: от детства к юности – взрослости

У детей как врожденный, так и адаптивный иммунитет начинают созревать по сравнению с их уровнями у младенцев, но они все еще страдают от значительных микробных инфекций. Кроме того, концентрация материнского иммуноглобулина, передаваемого через плаценту и при грудном вскармливании, начинает снижаться к шестимесячному возрасту [50,51].

В детстве количество Treg-клеток снижается, в то время как количество примированных клеток памяти Th1, Th2 и Th17 увеличивается пропорционально количеству CD45R-позитивных наивных Т-клеток [48]. Это физиологическое созревание в популяции иммунокомпетентных клеток может обеспечить организм различными арсеналами для борьбы с инфекциями посредством перекрестных реакций между эпитопами микробов и репертуаром Т-клеток памяти организма, даже теми, которым организм ранее не подвергался. 53,56,57].

В-клетки демонстрируют сходные паттерны перекрестной реактивности и выработки антител против микробных антигенов, такие как стимуляция естественного гемагглютинина (анти-АВО) класса IgM кишечной флорой [62].

Клинические/симптоматические и субклинические/бессимптомные инфекции могут провоцировать образование антител и примирование Т-клеток [44,63]. Вирусные инфекции и внутриклеточные бактериальные инфекции могут провоцировать сильный ответ Т-клеток CD4 и CD8 [64]. Иногда микробные суперантигены могут вызывать чрезмерную стимуляцию этих клеток, что приводит к делеции определенных клонов [44,63,64].

В-клетки вступают в соматическую гипермутацию, особенно в горячих точках вариабельных областей иммуноглобулина [49,65,66]. Этот механизм не требуется для Т-клеток, так как нет необходимости в высокоаффинных Т-клеточных рецепторах, поскольку активация низкоаффинных Т-клеток усиливается действием костимулирующих корецепторов [66]. В дополнение к этому генетический полиморфизм HLA [67] и гены, контролирующие врожденный иммунитет, могут пролить свет на сложность иммунного ответа у взрослых [44,63].

Во время иммунного ответа плазматические клетки, вырабатывающие антитела, перемещаются в костный мозг, где находятся в течение разного времени. Кроме того, может иметь место постоянная регенерация В-клеток памяти в присутствии персистентного антигена и Т-хелперных клеток. Антигены в виде частиц сохраняются фолликулярными дендритными клетками в течение многих лет в лимфатических узлах [44]. Устойчивость антигена и перекрестно-реактивные антигены, вероятно, способствуют выживанию этих В-клеток, которые делятся и секретируют антитела [44,61–63].

В заключение, иммунная система справляется с изменениями от эмбриональной к младенческой жизни. Затем он созревает и расширяется во взрослом возрасте, а затем уменьшается во время иммуносенесценции. Клетки памяти расширяются в организме в течение жизни. Иммунная система стареющих людей пропорциональна таковой у новорожденных со сниженной антимикробной активностью нейтрофилов и макрофагов, сниженной презентацией антигена антигенпрезентирующими клетками, особенно дендритными клетками, сниженным уничтожением NK и довольно ослабленным адаптивным клеточным иммунным ответом. Другими словами, врожденный иммунитет и активность В-клеток, Th1, Th2 и Treg в различной степени затрагиваются в течение жизни. Следовательно, иммунная система молодого и пожилого возраста не обладает высокой эффективностью в борьбе с инфекциями (например, вирусными) по сравнению с иммунными системами молодых людей.

For more information:1950477648nn@gmail.com