Роль витаминов в нейродегенеративных заболеваниях: обновленная информация, часть 2

Клинические исследования показывают, что аскорбиновая кислота (200 мг) очень эффективна у пожилых пациентов с БП. В этом клиническом исследовании авторы предположили, что аскорбиновая кислота значительно улучшает абсорбцию леводопы (100 мг леводопы и 10 мг карбидопы) у пациентов с БП.

В последние годы растет интерес к взаимосвязи аскорбиновой кислоты и памяти. Аскорбиновая кислота, также известная как витамин С, является незаменимым витамином для организма человека. Он выполняет множество важных физиологических функций в организме, таких как окислительно-восстановительная, антиоксидантная, поддержание кожи и защита зрения. Согласно исследованиям, аскорбиновая кислота также тесно связана с улучшением памяти.

Прежде всего, аскорбиновая кислота является сильным антиоксидантом, который способен удалять свободные радикалы в организме и уменьшать окислительное повреждение клеток, тем самым защищая здоровье организма. Свободные радикалы являются побочными продуктами клеточного метаболизма. Когда клетки накапливают слишком много свободных радикалов, они нарушают их основные биологические функции и приводят к старению и болезням. Таким образом, поддержание адекватного потребления аскорбиновой кислоты может снизить воздействие свободных радикалов на организм, помочь поддерживать здоровое состояние организма и тем самым улучшить память.

Во-вторых, аскорбиновая кислота может стимулировать активность рецепторов головного мозга, делая память мозга и способности к обучению более быстрыми. Исследования показывают, что употребление достаточного количества аскорбиновой кислоты в продуктах питания или лекарствах может усилить функцию запоминания мозга, тем самым помогая улучшить память людей. Аскорбиновая кислота также может стимулировать секрецию гормонов и повышать стабильность нервной системы, тем самым способствуя росту, развитию и восстановлению нейронов, а также улучшая мышление и способности к обучению.

Таким образом, аскорбиновая кислота действительно тесно связана с человеческой памятью. Поэтому мы должны обратить внимание на поддержание адекватного потребления аскорбиновой кислоты. Например, употребление большего количества фруктов и овощей, богатых аскорбиновой кислотой, может помочь повысить иммунитет организма, защитить здоровье мозга и улучшить память. Видно, что нам необходимо улучшать память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье. нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память

Таким образом, комбинаторная терапия аскорбиновой кислотой с леводопой может дать лучший результат, чем лечение одним препаратом [80]. Тем не менее, до сих пор существуют разногласия относительно потенциального использования VitC для лечения БП, и необходимы дальнейшие исследования [21]. Исследователи также предположили связь между витамином D (VitD) и БП, и, несмотря на все усилия, она еще не ясна. если дефицит VitD является причиной БП или следствием БП [81].

Кожные уровни VitD напрямую коррелируют с воздействием солнечного света [82,83], а воздействие ультрафиолета повышает уровень VitD в нашем организме [84,85]. Плотность костей напрямую связана с концентрацией VitD и, следовательно, с постуральной стабильностью [86]; однако роль VitD в мозге менее понятна. Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3) является активным метаболитом и наиболее изученной формой VitD [87].

По сравнению со здоровыми людьми соответствующего возраста, пациенты с БП имеют гораздо более низкую концентрацию кальцитриола в плазме крови, что может быть связано со здоровьем костей и риском переломов [88,89]. Интересно, что рецептор кальцитриола также экспрессируется в ЦНС [90]. Таким образом, VitD опосредует свои эффекты при БП через свою активную форму, кальцитриол, и связанные с ним рецепторы, присутствующие в ЦНС [86,91].

OНовое исследование показывает обратную связь и токсическую активность витамина D при БП [92]. Другое исследование также указывает на токсичность VitD как ответственную за обратимые симптомы паркинсонизма [93]. К сожалению, недавний метаанализ обнаружил несколько исследований, посвященных добавкам витамина D при лечении БП. Это исследование показывает обратную зависимость между уровнем VitD, риском и тяжестью БП у 2866 пациентов с БП [94]. Существует ограниченный ответ на прием добавок VitD (более или равный 400 МЕ/день) у пациентов с ранней стадией БП, и это требует дальнейшего изучения для обоснования его терапевтического потенциала [95].

Поэтому необходимы дополнительные когортные исследования пациентов с ранней и поздней болезнью Паркинсона, чтобы дополнительно прояснить связь между VitD и болезнью Паркинсона. Витамин Е (VitE) является хорошо известным антиоксидантом, обнаруженным в овощах, и он имеет множество терапевтических применений [96]. С середины-1990 годов роль VitE была продемонстрирована при ряде неврологических заболеваний, включая БП [97]. Как и другие витамины, VitE демонстрирует сильную связь с БП [97].

Результаты недавнего исследования показали, что эффект VitE не зависит от возраста и пола, а также обратную зависимость между потреблением VitE и возникновением болезни Паркинсона [97]. Следовательно, диеты, богатые VitE, могут минимизировать риск, связанный с болезнью Паркинсона [98,99]. Прогрессирование болезни Паркинсона можно контролировать с помощью высоких доз альфа-токоферола и аскорбата, как показано в пилотном исследовании.

Для подтверждения защитной эффективности альфа-токоферола и аскорбата потребуются дальнейшие клинические испытания на более широком уровне [100]. Как показали клинические исследования, лечение высокими дозами витамина Е (2000 МЕ витамина Е перорально в день) повышало его концентрацию в спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов с БП, не получавших лечения на ранних стадиях. Высокий уровень CSF и высокая концентрация альфа-токоферола в мозге оказывают защитное действие на пациентов с БП [101]. Одно исследование также показывает, что не существует никакой связи между VitE в сыворотке и риском БП [102].

Другое исследование рекомендовало ежедневный прием поливитаминов, которые должны содержать не менее 30 МЕ альфа-токоферола вместо 400 МЕ альфа-токоферола у пострадавших людей. Эта комбинация показала улучшенный терапевтический ответ у пациентов с БП [103]. Поливитаминный подход с использованием витамина Е, витамина С и каротиноидов не способствует снижению риска БП. Вместо этого пищевые витаминные добавки, богатые VitE, демонстрируют повышенный терапевтический потенциал в снижении риска болезни Паркинсона. Очень высокая доза может привести к потере терапевтической активности витамина Е [104].

Поэтому следует проявлять осторожность и необходим более широкий уровень клинических исследований, чтобы доказать терапевтический потенциал VitE. Отчет Acase о старом пациенте с болезнью Паркинсона показывает повышенную терапевтическую активность поливитаминно-мультиминеральных добавок с гинкго двулопастным [105]. Чтобы подтвердить это, необходимо большое популяционное исследование.

4.2. Исследования на животных на основе витаминов при болезни Паркинсона

Клеточный ретинол-связывающий белок, обнаруженный на гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), обеспечивает легкий доступ мозга к витамину А и его производным [106]. В ЦНС основной мишенью действия РА является нигростриарная дофаминергическая система [107,108]. Гетеродимеры RA-рецептора связываются с элементом RA-ответа в промоторной области и управляют транскрипцией гена рецептора дофамина 2.

Таким образом, у мышей, нокаутных по рецептору RA, наблюдалась сниженная экспрессия дофаминовых рецепторов D2 [60]. Таким образом, рецептор RA эффективно регулирует гомеостатическую регуляцию нигростриарной дофаминергической системы, что подтверждается многочисленными доказательствами [108–111]. Таким образом, дальнейшее исследование применения VitAin в перспективных методах лечения БП может оказаться плодотворным. Недавнее исследование показало, что пероральный прием ретинола не оказывает никакого эффекта на крысиную модель Wistar, отравленную 6-гидроксидофамином [112].

Терапевтические подходы, основанные на рецепторах RA, могут быть полезны для предотвращения прогрессирования БП и предполагают механизм действия, лежащий в его основе [113]. Ликопин является важным каротиноидом, который также демонстрирует свою эффективность на модели мышей с болезнью Паркинсона, индуцированной MPTP. Лечение ликопином обратило вспять физиологические аномалии, окислительный стресс, нейрохимические нарушения и апоптоз. Ликопин проявляет антиапоптотические и антиоксидантные свойства на этой мышиной модели БП [114]. Ликопин также защищает снижение когнитивных функций в модели БП, индуцированной ротеноном [115].

Витамин С (VitC), который люди не могут синтезировать из-за отсутствия фермента L-гулонолактоноксидазы, имеет множество преимуществ для здоровья, включая важную антиоксидантную активность [116]. Например, лечение VitC смягчало PD-подобный фенотип дегенерации дофаминергических нейронов и локомоторный дефицит в модели PD Drosophila с нокдауном гена UCH-L1 (рис. 2) [117].

Недавно исследование изучало дозозависимые эффекты VitC с использованием этой модели нокдаун-мух. Авторы предположили, что при лечении БП не следует игнорировать дозозависимую активность VitC, поскольку высокие концентрации VitC оказывают неблагоприятное воздействие на поведение и локомоцию [118]. Введение аскорбиновой кислоты (100 мг/кг) непосредственно перед 20-минутной интоксикацией МФТП показало защитный эффект благодаря ее антиоксидантной активности на модели БП BALB/c (рис. 2) [119]. На модели БП на животных VitD ингибирует нейровоспаление, регулируя микроглиальной активности и защищает от гибели дофаминергических нейронов (рис. 2) [120].

В гемипаркинсонической крысиной модели VitD защищает от гибели дофаминергических нейронов путем ингибирования окислительного стресса и нейровоспаления [121]. Симптомы, подобные БП, и связанная с ними патология, связанная с митохондриальными аномалиями и синаптическими нарушениями в модели нокдауна БП, были значительно улучшены при добавлении VitE [97] ]. Хронический прием VitE (500 мг/кг рациона) снижает гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции у мутантных крыс с моделью БП [122]. 

Однако многие исследователи показали противоположные результаты относительно потребления VitE с пищей для лечения БП [123]. Токотриенолы (Т3) являются хорошо известными членами семейства VitE, которые также обладают нейропротекторным потенциалом благодаря своей антиоксидантной активности [124]. Биохимические и поведенческие данные позволяют предположить, что прогрессирование БП, вызванное внутриполостной инъекцией 6-OHDA, улучшалось при лечении VitE у модель крыс с БП [125]. Аналогичным образом, поведенческие, нейрохимические и биохимические исследования доказали, что VitE приносит пользу крысиной модели, индуцированной теротеноном [126].

Гистохимические и биохимические данные также свидетельствуют о том, что повторное внутримышечное введение витамина Е (24 МЕ/кг, внутримышечно) обладает значительным нейропротекторным действием на ранней модели БП у крыс, вызванной односторонним внутриполостным 6-гидроксидофамином (12,5 мкг/5 мкл) [127 ]. Альфа-токоферол также проявлял аналогичную нейропротекторную активность в односторонней модели 6-OHDA и может использоваться в качестве эффективного препарата при БП [128].

Результаты исследования показали, что комбинация более высокой дозы коэнзима Q10 (CoQ10) (600 мг/кг/день) с леводопой (10 мг/кг/день) значительно защищала субъектов от нейродегенерации в крысиной модели паркинсонизма, вызванной ротеноном. по сравнению с комбинацией низких доз CoQ10 (200 мг/кг/день) и леводопы (10 мг/кг/день). Более высокая доза CoQ10 с леводопой улучшила нарушения в цепи переноса электронов и продемонстрировала антиапоптотическое действие. Благодаря этой схеме лечения уровни дофамина в полосатом теле были значительно восстановлены [129].

4.3. Витамины при клеточной болезни Паркинсона

Исследование плюрипотентных стволовых клеток показывает, что RA- является наиболее эффективным среди рецепторов RA в формировании стриатопаллидоподобных нейронов при БП путем воздействия на ген рецептора дофамина-2 [130]. Ниацин (VitB3) проявляет мощную противовоспалительную активность через свой рецептор GPR109A, ингибируя ядерную транслокацию NF-κB в индуцированной липополисахаридом (ЛПС) клеточной модели БП RAW264.7. Это ядерное ингибирование NF-κB предотвращало активацию провоспалительных цитокинов и связанную с ней нейродегенерацию в этой модели БП [131].

НАДН – активный кофермент витамина В3. НАДН вызывает усиленное высвобождение дофамина из срезов полосатого тела при концентрации 350 мкМ in vitro. Эффект НАДН (10 или 100 мг/кг) in vivo отсутствует. Для синтеза и регенерации тетрагидробиоптерина необходим НАДН. Кроме того, тетрагидробиоптерин необходим для синтеза тирозингидроксилазы, фермента, лимитирующего скорость синтеза дофамина.

Для подтверждения результатов in vitro на модели in vivo потребуется исследование [132]. В бесклеточной модели БП выживаемость и энергетическая активность были значительно улучшены за счет никотинамидмононуклеотида (NMN). В клеточной линии нейробластомы человека SK-N-SH аскорбиновая кислота (200 микроМ) приводила к усилению экспрессии (в три раза) тирозингидроксилазы (ТН) после 5 дней лечения.

Следовательно, синтез дофамина увеличивался в результате усиленной экспрессии ТГ. Таким образом, аскорбиновая кислота может быть использована на ранних стадиях болезни Паркинсона в качестве потенциального противопаркинсонического средства [133]. В клеточной модели аскорбиновая кислота также демонстрирует свой терапевтический потенциал против нейротоксичности, вызванной леводопой [134]. МН улучшил процесс апоптоза в этой клеточной модели [135].

Кроме того, исследования показали, что 1,25-дигидроксивитамин D3 оказывает сильное противовоспалительное и нейропротекторное действие, а также снижает индуцированную нейротоксином активацию микроглии и экспрессию провоспалительных цитокинов в экспериментальных моделях нейродегенеративных заболеваний, опосредованных воспалением (рис. 2) [136,137 В клеточной модели БП Т3 проявляли цитопротекторную активность через активируемый эстрогеновым рецептором путь -PI3K/Akt [124].

В заключение, многочисленные исследования на клетках, животных и людях показали, что витамины оказывают благотворное влияние на профилактику и/или лечение болезни Паркинсона благодаря своим антиоксидантным свойствам и другим биологическим функциям, таким как регуляция экспрессии генов. Однако некоторые исследования не согласны с этим. 21]. В частности, некоторые исследования также показывают, что терапевтический потенциал витаминов не оказывает никакого влияния. Кроме того, доза является весьма решающим фактором, определяющим эффективность действия витаминов при БП. Следовательно, необходимы дополнительные клинические исследования для выяснения потенциального использования витаминных добавок в терапии БП.

5. Витамины при болезни Альцгеймера

Во всем мире болезнь Альцгеймера (БА) занимает первое место по распространенности среди всех нейродегенеративных заболеваний [105]. У стареющего населения БА является наиболее распространенной причиной деменции [138]. Клинические симптомы БА начинаются с когнитивных нарушений, которые в дальнейшем переходят в деменцию [139]. Нейропатология БА включает прогрессирующую дегенерацию нейронов, образование амилоидных (А) бляшек и нейрофибриллярных клубков (НФТ) гиперфосфорилированного тау-белка [140,141].

Таким образом, посмертный анализ мозга пациентов с БА выявляет уменьшение размера коры головного мозга и аномальные отложения внутри и вокруг нейронов [138]. Подобно другим нейродегенеративным заболеваниям, одной из ведущих причин прогрессирующей нейродегенерации при БА является окислительный стресс [142]. Накопленные данные показали, что антиоксидантная активность витаминов может быть полезной при лечении АД. Таким образом, витамины использовались в качестве адъювантной терапии АД [6,143].

5.1. Клинические исследования витаминов при болезни Альцгеймера

При лечении БА никотинамид можно использовать в качестве адъювантной терапии, поскольку он является мощным ингибитором поли(АДФ-рибозы)-полимеразы 1 [144]. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что по сравнению со здоровыми людьми с интактной нейрокогнитивной функцией у пациентов с AD наблюдаются сниженные уровни VitA, VitB и VitC в сыворотке крови [145]. Метааналитические исследования выявили снижение уровней VitA, VitB в сыворотке крови [6,9,21], VitC, VitD, VitE и VitK у пациентов с АД [146,147]. Более того, у пациентов с деменцией наблюдалось снижение уровней VitA, VitC и VitE по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [148,149].

Интересно, что перекрестное и проспективное исследование показало, что комбинация добавок VitC и VitE снижает распространенность и заболеваемость БА; однако они не представили сообщений о витамине А и не обнаружили связи потребления витамина В с БА [150]. Когнитивная функция у женщин в США значительно улучшилась при длительном лечении ретиноидами [151]. Клинические испытания РА и связанных с ним производных могут подтвердить его терапевтическую эффективность и роль в качестве биомаркера у пациентов с AD. Микробиота кишечника также может влиять на передачу сигналов ретиноидов при AD.

Динамическая микробиота кишечника может напрямую связываться с ретиноевой кислотой, опосредуя терапевтический ответ при БА [152]. На ранней стадии AD не существует корреляции между ретинол-связывающим белком 4 и AD. Таким образом, RBP4 не используется в качестве клинического биомаркера на ранней стадии болезни Альцгеймера [153]. Нарушение передачи сигналов RA и связанный с ним дефицит RA связаны с возрастным снижением когнитивных функций при AD. Таким образом, терапевтическая активность РА напрямую связана с БА и связанными с ней симптомами [154]. Несколько типов витаминов группы В (VitB9, VitB12, VitB6 и VitB2) участвуют в метаболизме гомоцистеина [155].

Повышенные уровни общего гомоцистеина в плазме приводят к когнитивным нарушениям, которые в конечном итоге могут привести к деменции [66,156,157]. Несколько исследований продемонстрировали, что прием добавок VitB снижает общий уровень гомоцистеина при лечении снижения когнитивных функций [158–160]. В объективном анализе Douaud et al. показали, что патология AD, характеризующаяся атрофией серого вещества головного мозга, уменьшалась при приеме витамина B, снижая общий гомоцистеин в сывороточной плазме [156]. Напротив, мета-анализ рандомизированных контрольных исследований показывает, что никаких улучшений в отношении когнитивных нарушений не наблюдалось при терапии, снижающей общий гомоцистеин с добавлением витамина B [161–163].

Таким образом, результаты 26-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования тайваньских пациентов с АД, получавших поливитаминные добавки, содержащие витамины B6, B12 и B9, в дополнение к лечению ингибиторами ацетилхолинэстеразы, продемонстрировали снижение концентрации сывороточный гомоцистеин, но не оказывает положительного влияния на когнитивные функции или повседневную жизнедеятельность пациентов с БА [164]. Другое клиническое исследование показало, что высокие дозы витаминов группы B (VitB9, VitB12, VitB6), хотя и эффективно снижают уровень гомоцистеина, не влияют на когнитивные функции у людей с АД легкой и средней степени тяжести [165].

Однако у пожилых пациентов с MCI витамин B предотвращал снижение когнитивных функций, как было продемонстрировано рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием [166]. С другой стороны, 2-летний курс лечения витамином B не оказывает влияния на повышенный уровень гомоцистеина и когнитивные функции, как показывают вторичные данные РКИ [167]. Более высокие уровни витамина B12 и фолата продемонстрировали мощную терапевтическую активность и улучшили когнитивные функции в перекрестном исследовании болезни Альцгеймера [168].

Скрининг предсимптомной болезни Альцгеймера не может быть диагностирован путем измерения уровней фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови, как показало турецкое трехцентровое исследование [169]. Таким образом, роль витамина B и фолиевой кислоты в развитии УКН и БА весьма спекулятивна и требует полного исследования. Таким образом, полная оценка терапевтической эффективности витамина B и фолата при MCI и AD на более широкой популяции могла бы решить упомянутую выше загадку.

Значительные когнитивные нарушения с прогрессирующей деменцией связаны с дефицитом тиамина. Эти симптомы были улучшены за счет приема тиамина у больных [170]. У пожилых пациентов обратимая деменция связана с дефицитом кобаламина [171].

Витамин B12 ингибирует фибрилляцию тау и образование нейрофибриллярных клубков. Таким образом, VitB12 предотвращает агрегацию тау и, в конечном итоге, образование нейрофибриллярных клубков, которые могут усугублять тяжесть AD (рис. 3) [172]. Исследование, проведенное в Гаване, Куба, также предполагает наличие связи между уровнем гомоцистеина и витаминов у пожилых пациентов с АД. В это исследование были включены в общей сложности 424 человека в возрасте старше 65 лет или старше, из них 131 человек имели MCI, 43 человека AD, и у 250 человек не было обнаружено никаких признаков когнитивных нарушений.

По сравнению со здоровыми участниками уровень витаминов А, С и В2 был значительно снижен у пациентов с АД. Кроме того, у тех же больных АД и больных МРП уровень гомоцистеина был значительно повышен по сравнению со здоровыми лицами. Уровень витамина B12, фолиевой кислоты и тиамина не был связан во всех группах. Авторы пришли к выводу, что при УКН и БА различные витаминные дефициты напрямую связаны с нарушением метаболизма гомоцистеина [173].

Хотя это очень мелкомасштабное исследование, необходимо более крупное популяционное исследование, чтобы найти какую-либо достоверную корреляцию между различными витаминами группы B и гипергомоцистеинемией среди пациентов с AD и MCI. У пациентов с дефицитом фолатов когнитивные нарушения улучшались при приеме фолатов на короткий период времени [174]. Воспаление является одним из основных факторов, приводящих к прогрессирующей нейродегенерации при БА.

Клинические испытания показали, что фолиевая кислота проявляет противовоспалительную активность и предотвращает нейродегенерацию при БА. ChiCTR-TRC13003246 — регистрационный номер этого клинического исследования, проведенного в Китае [175]. Требуется более глубокое понимание значимости метаболизма VitB и гомоцистеина для когнитивных функций. Риск БА также увеличивается из-за низкого уровня VitD в сыворотке [176,177].

Уровни кальция и паратиреоидного гормона вместе со специфическими цитокинами регулируют концентрацию активной формы витамина D, кальцитриола. Неактивная форма VitD пересекает ГЭБ и внутри глиальных нейрональных клеток превращается в активную форму с помощью фермента CYP27B1 [178, 179]. Микроглиальные клетки также ответственны за преобразование провитамина D в активную форму VitD [180]. Кальцитриол контролирует синтез фактора роста нервов (NGF) и в конечном итоге управляет процессом дифференцировки и созревания нейрональных клеток. Кроме того, кальцитриол регулирует синтез нейротрофического фактора глиального клеточного происхождения (GDNF) [181,182]. И NGF, и GDNF регулируют обучение и память через септогиппокампальный путь. С возрастом уровень NGF снижается [183].

Уровни NGF также снижаются у пациентов с AD [184]. Концентрация белка-предшественника амилоида (APP) эффективно модулируется NGF [184]. Прерывание передачи сигналов NGF приводит к повышению уровня APP и увеличению продукции внутриклеточных агрегатов Abeta [185]. Большой интерес представляет влияние уровня B12 на когнитивную функцию, как показало исследование, проведенное среди пожилых людей в Корее [187]. VitE играет важную роль в улучшении когнитивных функций наряду с дефицитом памяти [188]. VitE можно комбинировать с другими антиоксидантами для эффективного повышения эффективности стратегии лечения [189]. Несмотря на несколько доказательств антиоксидантной активности VitE, роль VitE противоречива [190].

Напротив, клинические исследования активности VitE при БА показали противоречивые результаты [190]. В одном из таких исследований, сообщающем о влиянии VitE в сочетании с добавлением донепезила у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) (ранняя стадия AD), не было обнаружено дополнительной пользы от приема добавок VitE [191]. В этом двойном слепом исследовании пациенты с MCI получали 2000 МЕ VitE ежедневно и 10 мг донепезила ежедневно или плацебо в течение трех лет. Эффекта VitE на MCI не наблюдалось; однако донепезил снижал скорость прогрессирования MCI в сторону AD в течение первых 12 месяцев и дольше у носителей аполипопротеина E4 [192].

Более медленное функциональное снижение наблюдалось в результате приема 2000 МЕ/сут пациентов с альфа-токоферолом при АД по сравнению с контрольной группой в совместном рандомизированном исследовании [193]. Для лечения БА необходимы более широкие популяционные исследования [189].

For more information:1950477648nn@gmail.com