Терапевтическая роль кетогенной диеты при неврологических расстройствах. Часть 3.

Хотя гипотеза об участии микробиоты в патогенезе многих заболеваний установлена ​​уже давно, исследования влияния кетогенной диеты на состав микробиоты кишечника появились лишь сравнительно недавно.

В последние годы все больше исследований показывают тесную связь между нашей памятью и кишечной микробиотой. В кишечнике человека обитает большое количество микроорганизмов, которые тесно связаны с нашим здоровьем. Недавние исследования показывают, что разнообразие кишечной микробиоты напрямую влияет на наши когнитивные способности.

Во-первых, кишечная флора вырабатывает множество химических веществ, некоторые из которых являются веществами, называемыми нейротрансмиттерами. Эти вещества могут напрямую влиять на работу нашего мозга, снижая тревожность, улучшая настроение, снимая стресс, улучшая сон и т. д. Во-вторых, микробиота кишечника влияет на работу иммунной системы в организме. Если иммунная система находится в состоянии сильного стресса, будет трудно сконцентрироваться или сохранить хорошее мышление. В кишечнике также распределено большое количество нейронов, поэтому между кишечником и мозгом существует прямая нейронная связь, и воздействие микроорганизмов на кишечную среду может привести к изменениям в этих нейронах.

Итак, нам нужен хороший кишечный микробиом, чтобы способствовать здоровью мозга. Адекватное потребление витаминов, минералов и питательных веществ, а также пищевых волокон, таких как ферментированные продукты, йогурт, уксус и т. д., может помочь нам доставить питательные вещества в кишечник и вырастить здоровую кишечную флору.

Микробиом кишечника тесно связан не только с памятью, но и с различными видами физического здоровья, включая функционирование иммунной системы. Поэтому очень важно поддерживать здоровье своего тела и кишечника. Благодаря развитию разумной диеты и образа жизни мы можем получить богатую и здоровую кишечную микробиоту, которая имеет решающее значение для поддержания хорошего физического и психического здоровья. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola может также улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Доступные исследования показывают, что кетогенная диета влияет на микробиоту определенным образом независимо от заболевания [131]. Систематический обзор, проведенный Paoli et al. [131] демонстрирует, что кетогенная диета увеличивает количество бактерий Bacteroides и Prevotella и уменьшает количество штаммов Firmicutes и Actinobacteria у пациентов, страдающих эпилепсией.

Эти изменения в составе микробиоты кишечника привели к снижению частоты приступов более чем на 50% и снижению их тяжести более чем у 50% пациентов. Клинические испытания показали, что очень низкокалорийная кетогенная диета у пациентов с ожирением и резистентностью к инсулину привела к увеличению количества бактероидов и снижению количества фирмикутов [132,133].

В обоих исследованиях сообщалось о значительной потере веса среди пациентов и улучшении тестируемых параметров, т.е. снижении уровня глюкозы натощак, инсулина, HOMA-IR, артериального давления и липопротеинов низкой плотности.

Кроме того, Basciani et al. [132] показали, что изменения в составе микробиоты зависели от источника белка; Сывороточный протеин продемонстрировал самое сильное увеличение количества Bacteroides и снижение количества Firmicutes по сравнению с белком растительного и животного происхождения. Однако влияние КД на бифидобактерии, принадлежащие к типу актинобактерий, остается неубедительным.

Через 1 неделю применения КД у младенцев Xie et al. [126] сообщили об увеличении количества бифидобактерий, тогда как в исследовании Ang et al. [133] у взрослых мужчин с избыточным весом, получавших КД в течение 4 недель, было выявлено снижение количества бифидобактерий, что привело к уменьшению количества провоспалительных клеток Th17.

Это может быть результатом многих переменных, включая возраст исследуемых пациентов, а также продукты, которые они потребляли во время диеты. Пробиотики определяются как полезные бактериальные штаммы, тогда как пребиотики относятся к неперевариваемым веществам, которые стимулируют рост этих бактерий. 134].

Синбиотик объединяет два ранее упомянутых термина. Пробиотические бактерии включают такие бактерии, как Lactobacillus, Bifidobacterium или Akkermansia muciniphila. Как упоминалось выше, влияние КД на количество бифидобактерий полностью не определено, тогда как у мышей, получавших КД, сообщалось об увеличении количества как Lactobacillus, так и Akkermansia muciniphila [135,136].

Эти наблюдения привели к снижению частоты приступов [136], а также к снижению риска развития БА за счет улучшения функции кровеносных сосудов головного мозга [135]. Предполагается, что нейропротекторное действие бактериальных штаммов связано с противовоспалительным действием пробиотических бактерий, а также снижением проницаемости кишечника и связанным с этим затруднением транслокации бактерий [135–137].

Добавление пребиотиков, пробиотиков или синбиотиков во время БК тщательно не изучено. Эор и др. [138] исследовали влияние КД, пробиотиков и синбиотицина на мышиные модели эпилепсии. Введение пробиотика (Lactobacillusfermentum), а также синбиотика (L.fermentum с галактоолигосахаридом) мышам, потребляющим КД, значительно снизило количество судорог.

Кетогенная диета сама по себе задерживала начало приступов значительно дольше по сравнению с другими группами, получавшими KD, а также мышами, получавшими обычную диету. Кроме того, результаты эксперимента указывают на благотворное влияние добавок синбиотиков на липидный профиль при БК.

У мышей, получавших тесинбиотик и получавших KD, наблюдалось снижение уровня триглицеридов, а также холестерина. Кроме того, они показали самые высокие уровни ГАМК. Напротив, Mu et al. [139] не наблюдали влияния пробиотиков (Streptococcus thermophilus, Lactococcus Lactis subsp. Lactis) на противосудорожный эффект диеты.

Введение пробиотиков мышам уменьшило нарушения липидного обмена, вызванные диетой с высоким содержанием жиров, за счет воздействия на передачу сигналов AMPK и стимуляцию окисления липидов. Хотя количество проведенных исследований все еще ограничено, их результаты являются многообещающими.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить обоснованность использования пре-, про- и синбиотиков в сочетании с КД. Однако современные знания показывают, что дополнительное обогащение микробиоты может не влиять на течение самого неврологического заболевания, но может оказывать благотворное влияние на побочные эффекты кетогенной диеты.

4. Этиопатогенез неврологических заболеваний и терапевтическая роль кетогенной диеты.

В настоящее время среди исследователей существует консенсус относительно определения ведущих причин неврологических заболеваний. Считается, что серьезные болезненные состояния, а также симптомы транзиторных заболеваний являются результатом избыточной экспрессии активных форм кислорода и провоспалительных факторов.

Длительный и прогрессирующий окислительный стресс способствует разрушению клеток гиппокампа и снижению продукции BDNF, что способствует ослаблению нервных клеток и формированию поражений головного мозга. В последние годы появляется все больше доказательств в пользу фундаментальной роли оксидативного стресса в нарушении метаболических, ишемических и воспалительных процессов в нервной ткани [140].

Эти явления могут существенно влиять на структуру и функции нервной ткани, которая чрезвычайно подвержена этому типу процессов [141]. В последние годы ось микробиом-кишечник-мозг становится все более важной в патогенезе неврологических заболеваний [113,142,143].

Влияя на воспалительные пути, а также синтезируя специфические соединения, состав микробиоты может влиять на развитие, а также на торможение прогрессирования заболевания и может представлять собой еще одну потенциальную терапевтическую стратегию при неврологических расстройствах.

Сложность патогенеза заболеваний ЦНС означает, что доступные методы лечения малоэффективны; следовательно, многоцелевой характер кетогенной диеты делает ее привлекательной дополнительной терапией, которая может повысить эффективность проводимой фармакотерапии или облегчить симптомы у больных с лекарственной устойчивостью. На рисунке 4 показана потенциальная роль кетогенной диеты/пищевого кетоза при неврологических расстройствах.

4.1. Эпилепсия

4.1.1. Этиопатогенез и потенциальная роль кетогенной диеты

Эпилепсия — заболевание головного мозга, характеризующееся постоянной предрасположенностью к генерации электрических импульсов, известных как преходящие симптомы, возникающие в результате гиперреакции нейронов или некоторых областей мозга [21,144].

Определение эпилепсии обозначает конкретную частоту приступов. Эпилепсия является следствием многих дисфункций, обусловленных экологическими, генетическими, физиологическими и патофизиологическими факторами [21,144].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о четырех основных причинах эпилепсии, а именно травме, инфекциях центральной нервной системы, цереброваскулярных нарушениях и перинатальных факторах риска, однако исследования также предполагают участие таких факторов, как окислительный стресс [145–147] и каналопатии. [148,149]. Эпилепсия является одним из наиболее известных неврологических заболеваний. В трети случаев лечение заканчивается неудачей.

Хотя противоэпилептические препараты имеют тенденцию оказывать симптоматическое облегчение, они не модулируют основной механизм заболевания [144]. Поэтому важно внедрять альтернативные методы лечения.

Доказано, что использование КД может быть эффективным при лечении лекарственно-резистентной эпилепсии [17–19]. Некоторые виды эпилепсии, такие как абсанс-эпилепсия (как с ранним началом, так и в детском возрасте), миоклонически-астатическая эпилепсия, фокальная эпилепсия, могут быть связано с синдромом дефицита GLUT1 [150,151]. Исследования на животных показывают, что кетогенная диета снижает важность глюкозы в метаболизме мозга, предоставляя альтернативный источник энергии в виде кетоновых тел [2].

Кроме того, наблюдаемые повышенные уровни кетоновых тел и переносчиков глюкозы при пищевом кетозе могут оказывать благотворное влияние на гипометаболизм в головном мозге, тем самым обеспечивая потенциально полезную терапию для пациентов, страдающих синдромом дефицита GLUT-1 [36].

Другое нарушение метаболизма глюкозы в головном мозге — гипергликемия, связанная с инсулинорезистентностью или возникающая эпизодически, может повышать риск формирования эпилептических припадков [152].

Как упоминалось ранее, КД предотвращает колебания как гликемии натощак, так и уровня инсулина [75–77]. Описанные ранее исследования на животных in vitro и in vivo показывают, что кетоновые тела способны устранять последствия таких патологических процессов, как нейровоспаление и окислительный стресс. Они также оказывают защитное действие на нервные клетки, стимулируя их регенерацию, а также активируя АТФ-чувствительные калиевые каналы, что приводит к снижению возбудимости нейронов и сетей зубчатых гранул [153].

Исследование влияния КД на детей с рефрактерной эпилепсией, проведенное Xie et al. [126] показали, что микробиота исследуемой группы существенно отличалась от здоровых младенцев. Кетогенная диета снижала количество вредных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, таких как эшерихии и сальмонеллы, а также вибрионов.

Диета также увеличила количество Bacteroidetes и Prevotella, которые, как известно, производят большое количество SCFAs. В общей сложности у 64% участников исследования наблюдалось снижение частоты приступов на 50%.

Более того, Чжан и др. [128] сообщили об увеличении количества Bacteroidetes с сопутствующим снижением количества Firmicutes и Actinobacteria у пациентов с эпилепсией, которые проходили КД в течение 6 месяцев.

Половина участников исследовательской группы продемонстрировала снижение приступов на 50%. В группе, не реагирующей на терапию КД, наблюдалось повышенное количество патогенных бактерий, присутствующих в микробиоте кишечника, таких как Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes и Rikenellaceae, а также Firmicutesphylum-Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. Исследования на крысах показали, что КД повышает уровни тормозного нейромедиатора ГАМК, тем самым уменьшая гиперактивность нейронов и предотвращая судороги [52].

Интересно, что Олсон и др. [136] продемонстрировали, что во время лечения КД значительно увеличивается активность как Akkermansia muciniphila, так и Parabacteroides merdaear, и они необходимы для обеспечения противосудорожной активности.

Кроме того, наблюдаемое более высокое соотношение ГАМК/глутамат в гиппокампе мышей, получавших KD, по сравнению с мышами, получавшими контрольную диету, было отменено введением мышам антибиотика и снова получено после колонизации Akkermansiamuciniphila и Parabacteroides merdae.

4.1.2. Показания к кетогенной диете

Таким образом, за последние несколько десятилетий кетогенная диетотерапия стала новой популярной и получила признание во всем мире как эффективный нефармакологический метод лечения эпилепсии.

Было опубликовано несколько консенсусных рекомендаций экспертов по уходу за пациентами, в которых делается попытка определить механизмы действия этой формы терапии и разрешить сомнения относительно ее эффективности [154–157]. Исследователи рекомендуют применять кетогенную диетотерапию, когда два противосудорожных препарата оказались неэффективными, и даже раньше при некоторых синдромах, включая синдром дефицита GLUT1, дефицит пируватдегидрогеназы, эпилепсию с миоклонико-атоническими припадками, инфантильные спазмы, туберосклерозный комплекс, детей с гастростомическими трубками и синдром Драве. 155].

Разработанные рекомендации могут позволить подобрать пациенту подходящую диетотерапию (кетогенную или менее ограничительную альтернативную диету) для получения наилучших результатов лечения при минимизации его побочных эффектов.

 Однако остается еще много вопросов, на которые мы не знаем ответа, например, потенциальные риски для плода. Будем надеяться, что будущие направления исследований в области диетической кетогенной терапии неврологических расстройств дадут ответы.

4.1.3. Клинические данные

Кетогенная диета — хорошо зарекомендовавшая себя форма лечения эпилепсии. Клинические и рандомизированные контролируемые исследования, проведенные за последние 7 лет, подтверждают эффективность кетогенной диеты при лекарственно-устойчивой эпилепсии (таблица 1). Исследования показывают, что как у детей, так и у взрослых [158–170] может наблюдаться снижение частоты приступов, иногда даже полное отсутствие приступов.

4.2. Депрессия

4.2.1. Этиопатогенез и потенциальная роль кетогенной диеты

Депрессия становится все более диагностируемым заболеванием во всем мире [171]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), депрессия является четвертым наиболее серьезным заболеванием в мире и, по прогнозам, к 2030 году станет самым распространенным заболеванием ЦНС [172].

Современный рост заболеваемости депрессией приводит к серьезным последствиям, поскольку это заболевание не только является основной причиной самоубийств (четвертая по значимости причина смерти среди 15–29-летних), но и повышает предрасположенность к другим заболеваниям [173]. .

Оно поражает людей всех возрастов, особенно подростков, молодых людей и пожилых людей [171]. Патофизиологической основой депрессии являются нарушения функций нейромедиаторных систем (серотонина, норадреналина, дофамина).

С другой стороны, внешние факторы (стрессоры; некоторые социально-демографические факторы, такие как женский пол; послеродовая депрессия; травматические переживания, такие как похороны, безработица и траур) могут увеличивать риск и быть причиной развития этого заболевания [174]. Предполагается, что одной из основных причин депрессии является нарушение метаболизма триптофана, предшественника синтеза серотонина.

Отличные источники триптофана включают яйца, сыр моцарелла и тыквенные семечки, которые могут составить основу хорошо сбалансированной кетогенной диеты [175]. Кроме того, повышенная чувствительность к инсулину, а также изменение состава микробиома способствуют изменениям нейротрансмиссии.

Как упоминалось ранее, исследование Gupta et al. [68] о влиянии инсулина на нейротрансмиссию указывает на то, что он может действовать путем ингибирования активности МАО А и В, ответственных за деградацию серотонина, норадреналина и дофамина, тем самым повышая их уровни. Некоторые данные подтверждают участие других систем нейромедиаторов в этиология депрессии, такие как глутамат, ГАМК, вещество Р и BDNF [171].

Более того, повышение уровня ГАМК, основного тормозного нейромедиатора, при такой диете, как было продемонстрировано в исследованиях на животных, может оказывать седативный эффект или усиливать действие препаратов, механизм действия которых основан на продлении открытия хлоридных каналов в ГАМКергических рецепторах, таких как бензодиазепины. усиливая их эффект [52].

Некоторые пробиотические бактерии, колонизирующие толстую кишку (бифидобактерии, лактобактерии), продемонстрировали способность синтезировать нейротрансмиттеры, такие как ГАМК и серотонин, что может улучшить нарушенный баланс нейромедиаторов [176–178].

Кроме того, некоторые бактерии, такие как Lactobacillus rhamnosus, уменьшают тревожность и депрессивное поведение, изменяя экспрессию рецепторов ГАМК (B1b) и ГАМК (А) у мышей [179]. Кувахара и др. [178] также сообщают, что введение молочнокислых бактерий грызунам оказывало благотворное влияние на уровень BDNF, уменьшая тревожность и депрессивное поведение.

Кетогенная диета может уменьшить количество этих бактерий в кишечнике, поэтому стоит также рассмотреть возможность приема пробиотических добавок. Самое распространенное кетоновое тело, обнаруженное при пищевом кетозе, -HB, за счет ингибирования деацетилаз гистонов увеличивает секрецию BDNF, что оказывает нейропротекторное и нейродегенеративное действие, которое приводит к улучшение настроения [7].

4.2.2. Клинические данные

В настоящее время кетогенная диета не исследовалась на людях в контексте облегчения симптомов депрессии, однако КД продемонстрировала положительный эффект на улучшение физического и психического благополучия [180]. Более того, исследования на животных указывают на положительное влияние кетогенной диеты на снижение тревожности и улучшение двигательных функций [181,182].

Эти эффекты также могут быть обусловлены уменьшением нейровоспаления и нормализацией возбудимости нейронов. Все вышеперечисленные механизмы позволяют предположить, что КД может быть перспективной адъювантной терапией у пациентов, страдающих депрессией.

4.3. Мигрень

4.3.1. Этиопатогенез и потенциальная роль кетогенной диеты

Мигрень — распространенное заболевание, которым страдают от 10 до 20% населения в зависимости от региона мира. Мигрень – хроническое заболевание, существенно влияющее на качество жизни.

Сопровождается мучительными головными болями, вегетативными расстройствами, повышенной чувствительностью различных функциональных областей ЦНС. Причины этого расстройства можно найти в специфической комбинации генетических факторов и факторов окружающей среды. В настоящее время неизвестно, какой из этих двух факторов играет решающую роль в этиологии этого заболевания. Каждый пациент часто борется с индивидуальным набором симптомов [183, 184].

Почти 25% страдающих мигренью испытывают специфические преходящие неврологические симптомы, известные как мигрень [184]. Мигрень без ауры определяется как клинический синдром, характеризующийся головной болью и сопутствующими симптомами.

У некоторых пациентов также наблюдается продромальная фаза, возникающая за несколько часов или дней до головной боли, и/или постдромальная фаза после того, как головная боль утихла. Симптомы, типичные для этих фаз, включают гиперактивность, депрессивные состояния, тягу к определенной пище, частую зевоту, утомляемость и ригидность шеи [185].

С учетом ранее полученных данных был сделан вывод, что мигрень обусловлена ​​полигенетически зависимой каналопатией, при которой имеется предрасположенность к повышенной вазомоторной активности [186].

Интересно, что хотя в исследованиях на животных КД продлевал открытие KATP-каналов, что может вызывать приступы мигрени как с аурой, так и без нее [187], тематические исследования, рассмотренные Gross et al. [143] указывают, что пациенты, использующие КД, отмечают снижение частоты и тяжести приступов мигрени. Недавние исследования показывают, что мигрень является результатом нарушения стимуляции ствола мозга, которая затем затрагивает первичную соматосенсорную область [188].

Ствол мозга играет важную роль в формировании приступов мигрени и мигрени с аурой, которая является выражением распространения кортикальной депрессии с сопутствующей гипоперфузией.

Вероятнее всего, происходит деполяризация нейронов в области ствола мозга, в результате чего активируется тройничный нерв (основная причина менингеальной вазодилатации и нейрогенного воспаления). Стимуляция этого нерва может происходить как через нейрональный путь, так и через нейротрансмиттеры.

For more information:1950477648nn@gail.com