Терапевтическая роль кетогенной диеты при неврологических расстройствах. Часть 2.

2.3. Влияние кетогенной диеты на передачу сигналов инсулина

Инсулин — это гормон, вырабатываемый клетками поджелудочной железы, который увеличивает поглощение глюкозы клетками, тем самым снижая уровень глюкозы в крови [60].

Гормоны – это важные химические вещества в организме человека, которые выделяются эндокринными железами. Гормоны обладают широким спектром действия и могут контролировать многие физиологические функции человеческого организма, в том числе память. Влияние гормонов на память варьируется от человека к человеку, но большинство исследований показывают, что определенные гормоны могут улучшить память и когнитивные способности.

Тироксин – это гормон, который способствует росту клеток головного мозга. Исследования показывают, что люди с дефицитом гормонов щитовидной железы склонны к таким проблемам, как ухудшение памяти и снижение когнитивных функций. Если люди с заболеваниями щитовидной железы не получают своевременного лечения, их память и мыслительные способности могут пострадать.

Тестостерон — еще один важный гормон, который оказывает значительное положительное влияние на мозг как мужчин, так и женщин. Исследования показывают, что уровень тестостерона тесно связан с памятью. Люди с низким уровнем тестостерона чаще страдают потерей памяти. Повышение уровня тестостерона может значительно улучшить когнитивные способности и память.

Было обнаружено, что помимо тироксина и тестостерона, другие гормоны, такие как эстроген и кортикостероиды, также связаны с памятью человека. Эстроген оказывает защитное действие на мозг, может предотвратить старение мозга, а также улучшить память. Кортикостероиды оказывают влияние на память в условиях стресса и тревоги, что может привести к потере памяти.

Вооружившись этими выводами, люди могут предпринять некоторые шаги для улучшения своей памяти. Например, вы можете вести здоровый образ жизни, поддерживать достаточное время сна, больше заниматься спортом, поддерживать хорошее мышление и т. д. Конечно, если есть дисбаланс уровня гормонов, его можно скорректировать и лечить по рекомендации врача.

В целом гормоны оказывают сильное влияние на память, но не все гормоны оказывают на память положительное влияние. Если вы хотите сохранить хорошую память, вам необходимо выполнить некоторую практическую работу, например, вести здоровый образ жизни, принимать дополнительные питательные вещества и т. д. Благодаря этим мерам мы можем лучше защитить свой мозг и улучшить память и когнитивные способности. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Отсутствие чувствительности тканей к инсулину, то есть инсулинорезистентность, а также дефектная секреция этого гормона связаны с сахарным диабетом 2 типа (СД2), определяемым сейчас как пандемия XXI века [60-63] . Тем не менее его действие не ограничивается периферическими тканями.

Инсулин проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с рецепторами инсулина (lR) в головном мозге, что приводит к активации сигнальных путей [64]. Однако некоторые структуры головного мозга, такие как гипоталамус, более восприимчивы к его действию из-за отсутствия ГЭБ, что позволяет инсулину проходить более свободно [65]. Каскад Pl3K/Akt является одним из основных сигнальных путей, активируемых инсулином [64.

Впоследствии он может активировать другие пути, такие как транскрипционные факторы asmTORC1, GSKЗ и FoxÃ, которые участвуют во многих функциях нейронов [66]. Эти пути также могут привести к гибели нейронов за счет удаления поврежденных белков или повышенного фосфорилирования тау-белков, что является одной из патологий, наблюдаемых при болезни Альцгеймера [67].

Существует ограниченная информация о влиянии КД на передачу сигналов инсулина в головном мозге. Исследования показывают, что инсулин может регулировать секрецию нейротрофических факторов и нейротрансмиттеров, а также взаимодействовать с желудочно-кишечным микробиомом [15]. Гупта и др. [68] сосредоточились на возможном антидепрессивном действии инсулина на нарушенную нейромедиаторную систему при диабете.

Введение инсулина мышам с диабетом, вызванным стрептозоцином, привело к более высоким показателям мышей в тесте принудительного плавания, тесте подвешивания за хвост и спонтанной двигательной активности по сравнению со здоровыми мышами.

Кроме того, у мышей с диабетом наблюдались более высокие уровни серотонина и снижение активности моноаминоксидазы (MAÃ) A и B в мозге. Принимая во внимание, что нарушение передачи сигналов инсулина в головном мозге тесно связано с болезнью Альцгеймера [69-74], воздействие на уровень этого гормона может улучшить состояние пациента.

Исследования последних нескольких лет подтверждают, что КД повышает чувствительность к инсулину и снижает колебания уровня глюкозы 75-77].

Этот эффект проявляется в более высоких баллах по когнитивным тестам, а именно Монреальскому когнитивному тесту, что позволяет предположить, что КД может оказывать значительное влияние на снижение резистентности к инсулину в мозге. al. [75 и Morrill et al. 76] продемонстрировали, что лечение КД в течение 10 месяцев снижало (1) уровень глюкозы натощак на 24-25%, (2) уровень инсулина натощак на 67-85,3%%, (3) оценка гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR) на 75-88,8% соответственно.

Более того, рандомизированное контролируемое исследование, проведенное Fortier et al. [77показали, что прием кетогенных напитков пациентам с легкими когнитивными нарушениями в течение нескольких месяцев приводил к улучшению памяти эпизодов, языковых навыков и исполнительных функций.

2.4. Влияние кетогенной диеты на окислительный стресс

Продукты клеточного дыхания, активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (РНС), обладают высокой реакционной способностью и при снижении их детоксикации могут вызывать перекисное окисление липидов, повреждение клеточных мембран, ДНК и белков [78].

Дисбаланс между выработкой АФК и РНС и недостаточной их нейтрализацией определяют как окислительный стресс. По-видимому, он играет ключевую роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [79,80].

Многие исследования in vitro и на животных подтверждают благотворное влияние кетогенной диеты и кетоновых тел за счет усиления улавливания свободных радикалов и улучшения активности антиоксидантных систем [11–14]. In vitro введение ACA и -HB в клеточные линии HT22 и нейроны гиппокампа. при индуцированном глутаматом окислительном стрессе увеличивалась их жизнеспособность [11].

В исследовании Маалуфа и др. [12] введение ACA и -HB в нейроны неокортекса и изолированные митохондрии, полученные из этих клеток, снижало выработку АФК и связанное с этим усиление окисления НАДН. Также наблюдалось снижение гибели клеток. Салливан и др. [13] обнаружили, что олигомицин (ингибитор АТФ-синтазы), индуцированный выработкой АФК, был ниже у мышей, получавших KD, по сравнению с мышами, получавшими стандартную диету.

В то же время уровни разобщающих белков 2, 4 и 5 (UCP 2, UCP4 и UCP5) были выше у мышей, получавших KD, что приводило к увеличению максимальной скорости митохондриального дыхания. Хасан-Олив и др. [14] также обнаружили, что мыши с мутацией фермента урацил-ДНК-гликозилаза1, вызывающей митохондриальную токсичность, демонстрировали более высокие уровни UCP2 в нейронах CA1 гиппокампа при кормлении KD, вероятно, из-за повышения регуляции оси PGC1 -SIRT3-UCP2, вызванный -HB.

Это исследование также показало повышенное потребление кислорода и усиление соотношения НАД+/НАДН в нейронах гиппокампа крыс и клеточных линиях фибробластов человека, а H2O2-индуцировал окислительный стресс.

2.5. Влияние кетогенной диеты на нейровоспаление

Исследования последних лет показывают, что нейровоспаление может быть не только сопутствующим симптомом таких заболеваний нервной системы, как эпилепсия, рассеянный склероз, мигрень, болезнь Альцгеймера (БА) или болезнь Паркинсона (БП), но и важным фактором их развития [69,81].

Нейровоспаление связано с активацией микроглии и повышенным высвобождением воспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкины (IL-1, IL-6) и свободные радикалы, что может привести к прогрессирующей дисфункции или гибели клеток. в мозге [39,82].

Исследования на животных моделях болезни Паркинсона показали, что КД может уменьшать воспаление в ЦНС за счет уменьшения активации микроглии и снижения экспрессии провоспалительных цитокинов [6,83].

Кроме того, было замечено, что КД поддерживает выработку противовоспалительных и антиоксидантных факторов, что, кроме того, способствует ограничению воспаления в ЦНС [84]. Предыдущие исследования показали, что -HB (продуцируемый в повышенных количествах при БК) ингибирует воспалительную реакцию за счет усиления противовоспалительных генов, таких как NF-κBIA, MAP3K8 и TLR5, и подавления провоспалительных генов, таких как TNFSF6, TNF. - и ядерный фактор-kB (NF-κB) [6–10]. Yang et al. [83] показали, что КД значительно снижает уровни воспалительных факторов, таких как IL-1, IL-6 и TNF-, в черной субстанции и снижает активацию микроглии на животной модели болезни Паркинсона, индуцированной введением {{ 21}}метил-4-фенил1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП).

У грызунов наблюдалось уменьшение воспаления, усиление дофаминергической передачи в черной субстанции и улучшение двигательной функции. После инъекций MPTP у мышей, получавших KD, показатели координации движений в тестах с вращающимся стержнем были в два раза выше, чем у мышей, получавших стандартную диету. Как упоминалось ранее, Taggart et al. [40] показали, что -HB является эндогенным лигандом рецептора СА2 и его действие аналогично никотиновой кислоте.

Исследование Занди-Неджада и др. [85] на воспалении, индуцированном липополисахаридами (ЛПС), в макрофагах, происходящих из костного мозга мышей, показали, что стимуляция рецептора HCA2 никотиновой кислотой ингибирует выработку провоспалительных цитокинов через сигнальные пути NF-kB. В свою очередь, ингибирование NF-kB снижает активность двух генов, ключевых для воспалительной реакции: ЦОГ2 и ферментов, участвующих в синтезе оксида азота [86].

Исследование Fu et al. [6] у крыс с модельной болезнью Паркинсона, индуцированной введением ЛПС в черную субстанцию, также выявлено аневропротективное действие -ГБ на дофаминергические нейроны, а также снижение активности микроглии. Исследования in vitro подтвердили, что эти действия были обусловлены активацией рецептора HCA2. Shimazu et al. [7] отметили, что -HB ингибирует деацетилазы гистонов 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

ACA также проявляет ингибирующую активность в отношении HDAC класса I и IIa, но в концентрациях, недостижимых при пищевом кетозе. Повышенное ацетилирование гистонов приводит к усилению регуляции антиоксидантных систем, включая сеть FOXO3A и металлотионеин 2.

Увеличение экспрессии FOXO3 вызывает повышение уровней Mn-СОД и каталазы [87]. Введение кетоновых тел в почки мышей с помощью насоса приводило к снижению перекисного окисления липидов и карбонилирования белков в почках по сравнению с контрольной группой, получавшей стандартную диету.

Ингибирование HDAC также повышает активность антиоксидантных систем за счет повышения активности PPAR [7,88]. Исследование Хуанга и др. [9] показали, что -HB индуцирует адаптацию макрофагов к противовоспалительной морфологии посредством стимулирования разветвления и профагоцитарного действия.

Это связано с усилением оси протеинкиназа B (Akt)-малая RhoGTPase, что может происходить за счет ингибирования HDAC. Исследования воспалительных заболеваний на мышиных моделях, проведенные Youm et al. [8] показали, что -HB ингибирует снижение количества ионов калия в цитоплазме и, следовательно, активность воспалительной сомы, содержащей пириновый домен3 (NLPR3).

Механизм этого действия полностью не выяснен, но предполагается, что он может быть связан с передачей сигналов кальция. Эта гипотеза подтверждается исследованием Lee et al. [89], которые показали, что Ca2+-сенсорный рецептор участвует в активации NLPR3 у мышей.

Инфламмасома NLPR3 считается одной из единиц, связывающих иммунную систему и воспалительные реакции. Это мультибелковый комплекс, секретируемый преимущественно иммунными клетками в ответ на снижение уровня ионов калия в цитоплазме.

Это приводит к активации каспазы-1 (которая превращает IL-1 в его активную форму) и выработке провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18 в макрофагах. [90]. Шао и др. [91] предложили ингибирование воспалительного NLPR3 в качестве потенциальной терапии AD, PD, рассеянного склероза и депрессии.

2.6. Влияние кетогенной диеты на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF)

Как известно, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) благотворно влияет на нейропротекцию и нейрорегенерацию клеток. BDNF принадлежит к группе белков, поддерживающих функцию ЦНС, а именно нейротрофинам (НТ).

НТ синтезируются главным образом в ЦНС, а также в Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, гладкомышечных клетках и клетках скелетных мышц, а также в эндотелии кровеносных сосудов [92]. BDNF влияет на развитие нервной системы. Он активизирует процессы дифференцировки клеток и развития нейронов, улучшает рост и выживаемость нейронов, благоприятно влияет на эффективность нейрогенеза, синаптогенеза и синаптической пластичности [93].

Ингибирование деацетилазы гистонов способствует стимуляции секреторных процессов BDNF в кортикальных нейронах. Образующиеся при КД КБ ингибируют деацетилазу гистонов и тем самым повышают секрецию BDNF.

-HB стимулирует экспрессию гена BNDF, что повышает уровень белка BDNF в корковых нейронах.

Это осуществляется посредством активации промотора IV гена BDNF и механизма, включающего фактор транскрипции NF-κB и гистон-ацетилтрансферазу p300. Это чрезвычайно важное свойство для ограничения прогрессирования нейродегенеративных изменений [94,95].

2.7. Влияние кетогенной диеты на активность АТФ-чувствительных калиевых каналов

Учитывая тот факт, что наибольшее количество калиевых каналов расположено в головном мозге, это делает его наиболее восприимчивым к изменениям их активности и связанным с ними нарушениям функций центральной нервной системы [96]. АТФ-чувствительные калиевые каналы (КАТР) представляют собой подтип, тесно связанный с клеточным метаболизмом [96] и связанным с электрической активностью [97].

Снижение соотношения АТФ/АДФ вызывает открытие этих каналов, тогда как повышение уровня АТФ приводит к их закрытию. Известно, что их активация оказывает защитное действие против окислительного стресса за счет снижения продукции АФК и улучшения митохондриального метаболизма [98].

Сетчатая часть черной субстанции (SNr) и субталамическое ядро ​​(SN) богаты KATP-каналами [99].

Они принадлежат базальным ганглиям, участвуют в контроле движений [100] и считаются воротами приступа [101]. Нарушение этих структур связано с эпилепсией и болезнью Паркинсона [102]. Было отмечено, что частая спонтанная активация ГАМК-ергических нейронов в SNr может вызывать судороги [103].

Торможение этих нейронов, напротив, препятствует возникновению судорог. Было показано, что оба -HB и ACA снижают частоту возбуждения нейронов в SNr в мозге мышей [104,105]. Это может быть связано со снижением роли гликолиза в обмене веществ при кетозе и, как следствие, с уменьшением продукции гликолиза АТФ, что, в свою очередь, приводит к активации КАТФ и снижению возбудимости.

Кроме того, -HB увеличивает вероятность открытия KATP-каналов в гиппокампе, что может помочь гранулярным клеткам поддерживать активность судорожных ворот и предотвращать судороги [106].

Джуге и др. [55] продемонстрировали, что введение АСА снижает интенсивность судорог и снижает секрецию глутамата, не влияя при этом на уровень дофамина у крыс с судорогами, вызванными 4-аминопиридином (блокатором калиевых каналов). Однако этот эффект был обратимым: после удаления АКА эффект 4-аминопиридина усиливался.Kim et al. [107] попытались определить тип каналов, участвующих в снижении метаболического стресса.

С этой целью исследователи исследовали влияние -HB и ACA на KATP-каналы, расположенные в гиппокампе крыс и мышей. Результаты подтвердили защитный эффект КБ, вызванный активацией АТФ-зависимых калиевых каналов против окислительного стресса.

Исследователи отметили, что блокирование митохондриальных KATP-каналов с помощью 5-гидроксидеканоата и отсутствие KATP-каналов плазмалеммы устраняют нейропротекторный эффект KB, тем самым указывая на то, что нейропротекторный эффект достигается за счет воздействия на оба типа каналов.

2.8. Влияние кетогенной диеты на синтез бета-амилоида и тау-белка

Процессы, приводящие к развитию БА, неразрывно связаны с аномальными трансформациями бета-амилоида (А) и тау-белка, в результате которых образуются патологические конгломераты этих структур.

В основе этого процесса лежит дисфункциональная деятельность митохондрий. Это влечет за собой снижение уровня энергии метаболизма глюкозы и увеличение накопления тау-белка и А [26]. Учитывая сложный характер этиологии БА и положительные эффекты КД у пожилых пациентов с диагнозом БА, существует обоснование широкого применения КД при нейродегенеративных заболеваниях [108].

Согласно исследованиям, КД может способствовать снижению уровня накопления бета-амилоида и обращению его токсичности, влияя на нейропатологические и биохимические процессы, наблюдаемые при БА [20,26]. Доказано, что КД способен уменьшать объем патологических бета-агрегатов амилоида и тау-белка в гомогенатах мозга лабораторных животных [78].

У мышей, получавших кетогенную диету в течение 40 дней, наблюдалось снижение отложений бета-амилоида на 25% без влияния на способность распознавать простые объекты [20,26]. Аналогичные эксперименты, проведенные в течение 43 дней, показали аналогичные эффекты, но ученые не проверили влияние диеты на когнитивные способности животных [109].

Причиной этого, скорее всего, была слишком короткая продолжительность такого лечения. Кетоновые тела, полученные из диеты, могут помочь улучшить память и когнитивные функции. Установлено участие КД в снижении уровня риска развития заболевания за счет улучшения функции мозгового кровообращения и улучшения метаболических действий (в том числе снижения уровня глюкозы и увеличения кишечной микрофлоры) [78].

Подводя итог, можно сказать, что роль кетогенной диеты в лечении и профилактике болезни Альцгеймера в последнее время растет. Диета сама по себе влияет на многие метаболические процессы, важные при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.

В настоящее время считается, что положительное влияние на когнитивные, метаболические и биохимические функции зависит от продолжительности поддержания высокого уровня кетоновых тел в крови [26]. Определить значение КД в лечении нейродегенеративных заболеваний в будущем сложно хотя бы из-за ограничений в использовании этой диеты у пожилых пациентов с отдельными сопутствующими заболеваниями [78].

Несмотря на отсутствие определения точных механизмов, определяющих действие КД при нейродегенеративных заболеваниях, и несогласованность результатов независимых лабораторных исследований, представляется целесообразным продолжить исследования по установлению точных механизмов улучшения состояния пациента [26]. Не менее важно определить долгосрочное влияние КД на общее самочувствие пациентов, использующих его [78].

3. Влияние кетогенной диеты на микробиоту кишечника.

В последнее время влияние микробиоты кишечника все чаще изучается в контексте неврологических заболеваний [110–113]. Однако неизвестно, являются ли изменения в составе микробиоты причиной или следствием неврологических нарушений.

Ось микробиота кишечника-мозг включает двунаправленный поток информации между двумя органами. Мозг влияет на кишечник посредством высвобождения норадреналина, который модулирует состояние кишечника [114]. Микробиота кишечника, с другой стороны, влияет на центральную нервную систему через блуждающий нерв и через биологически активные вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), производные триптофана и вторичные желчные кислоты.

Состав микробиоты постоянен на протяжении большей части жизни взрослого человека и определяется, среди прочего, индивидуальным образом жизни, привычками питания или состоянием здоровья [115]. Определенные виды бактерий, населяющих толстую кишку, имеют решающее значение для правильного функционирования организма человека благодаря синтезу витаминов группы К и В, а также синтезу нейромедиаторов [116, 117].

КЦЖК (ацетат, пропионат и бутират), вырабатываемые из неперевариваемых углеводов штаммами Firmicutes и Bacteroidetes наряду с бифидобактериями, являются не только источником энергии для колоноцитов, но и оказывают ряд полезных действий на организм человека [118, 119].

Высокие концентрации КЦЖК в просвете кишечника ингибируют рост грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae [120]. Эти бактерии за счет продукции ЛПС могут приводить к воспалению [113,121].

Следовательно, подавление их роста может косвенно подавлять воспалительный процесс. Кроме того, бутират оказывает противовоспалительное и окислительное модулирующее стресс действие посредством ингибирования активации NF-κB, деацетилазы гистонов и повышения регуляции рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPAR-) [122]. Многие исследования показывают, что эффект пробиотиков , пребиотики, симбиотики и антибиотики могут влиять на течение таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, депрессия и болезнь Альцгеймера, подтверждая жизненно важное влияние состава микробиоты кишечника на правильное функционирование нервной системы [113, 123–125].

Исследования также показывают, что во время БК возможен благоприятный профиль микробиоты, что приводит к облегчению симптомов эпилепсии [126–130]. Это может быть связано с благотворным влиянием некоторых бактерий, населяющих толстую кишку, на воспаление или восстановление баланса нейромедиаторных систем.

For more information:1950477648nn@gmail.com