Терапевтическое влияние цистанозида А на костный метаболизм овариэктомированных мышей

Контакт: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Абстрактный

Цистанозид А (Цис А), является активным фенилетаноидным гликозидом, выделенным изCistanche deserticola Y. C. Maпривлек наше внимание из-за его возможной роли в леченииостеопороз. В настоящем исследовании мы оценили влияние Cis A на модель овариэктомированных (OVX) мышей и исследовали лежащие в ее основе молекулярные механизмы действия. После 12 недель перорального вмешательства Цис А (20, 40 и 80 мг/кг массы тела/сут) продемонстрировал значительное антиостеопоротическое воздействие на мышей с OVX, о чем свидетельствует повышение прочности костей, минеральной плотности костной ткани и улучшение микроархитектуры трабекулярной кости. Между тем, активность маркеров резорбции кости, включая тартраторезистентную кислую фосфатазу (TRAP), дезоксипиридинолин (DPD) и катепсин К, была снижена, а биоактивность маркера формирования кости щелочной фосфатазой (ALP) была увеличена. Механически Cis A ингибировал экспрессию TNF-рецептор-ассоциированного фактора 6 (TRAF6), восходящей молекулы, которая разделяется как энхансером легкой цепи ядерного фактора каппа активированных В-клеток (NF-κB), так и фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K)/Akt путями и впоследствии подавлял уровни активаторов рецепторов активаторов ядерного фактора kappaB лиганда (RANKL), понижал экспрессию NF-κB и повышал регуляцию остеопротегерина (OPG), PI3K и Akt, что означает, что Cis A обладает антиостеопоротической активностью у овариэктомированных мышей посредством TRAF6-опосредованной инактивации NF-kappaB и активации PI3K/Akt. Вместе мы представляем новые результаты того, что Cis A, снижая регуляцию TRAF6, координирует ингибирование NF-κB и стимуляцию путей PI3K / Akt для содействия формированию кости и предотвращения резорбции кости. Эти данные продемонстрировали потенциал Cis A как перспективного агента для леченияостеопорозболезнь.

Ключевые слова: цистанозид А; овариэктомированные мыши; антиостеопоротическое; ТРАФ6; РАНКЛ

Знакомство

Остеопороз, системный скелетный «тихий убийца», в последние годы стал серьезной опасностью для здоровья, поразившей более 2000 миллионов человек во всем мире [1]. Он характеризуется низкой плотностью костной массы (МПК) и микроархитектическим ухудшением, которые возникают из-за превышения резорбции кости над костеобразованием и, наконец, приводят к остеопоротическому перелому [2,3]. В настоящее время идентификация агентов, блокирующих остеокластическую дифференцировку и резорбцию, являются распространенными и успешными стратегиями разработки терапевтических препаратов дляостеопороз[4], и действительно существует много синтетических агентов, включая эстрадиола валерат и алендронат натрия, которые могут предотвратить и лечитьостеопороз. Однако препараты от болезней далеки от идеальных; некоторые из этих препаратов могут увеличить риск развития рака эндометрия и молочной железы, а также имеют определенную степень побочных эффектов, таких как гиперкальциемия, гиперкальциурия и т. д. [5], которые ограничивают их клиническое применение. Поэтому на протяжении более тысячелетия традиционные китайские лекарства (ТКМ), особенно съедобные ТКМ с выделенными биологически активными соединениями и фракциями, широко используются безопасно и эффективно в азиатских странах для профилактики и лечения различных заболеваний, в том числеостеопороз[6,7].

Остеопорозхарактеризуется как усиленная резорбция кости из-за повышенного остеокластогенеза, и этот процесс включает в себя вовлечение гемопоэтических моноцитов в предшественники остеокластов, которые сливаются с образованием многоядерных остеокластов, которые нацелены на костные участки, подвергающиеся ремоделированию [4]. Активатор рецепторов для ядерного фактора-κB лиганда (RANKL), ключевого фактора, который секретируется из остеобластов, стимулирует дифференцировку моноцитов в остеокласты [8,9]. Взаимодействие RANKL с его рецептором RANK приводит к каскаду внутриклеточных событий, включая NF-κB, PI3K/Akt, кальций/кальмодулин-зависимую киназу путем рекрутирования адапторного сигнального белка TNF-рецептор-ассоциированного фактора (TRAF6). В результате несколько генов-маркеров, связанных с остеокластами, включая TRAP, катепсин K и DPD, регулируются, и процесс резорбции кости ускоряется.

Фенилетаноидные гликозиды характеризуются коричной кислотой и гидроксилфенилэтиловыми фрагментами, которые присоединены к β-глюкопиранозе (апиозе, галактозе, рамнозе, ксилозе и др.) через гликозидную связь, которые широко распространены в лекарственных растениях [10]. Цистанозид А (Цис А) является активным фенилетаноидным гликозидом вCistanche deserticola Y. C. Ma. Согласно записям Китайской фармакопеи, C. deserticola традиционно использовался для лечения почечно-иньской недостаточности, мышечной слабости, поясничной слабости и т. д., а фенилетаноидные гликозиды являются основными биологически активными компонентами в этой траве [11]. Основываясь на «почечной» теории ТКМ, почка может управлять костной системой, что означает, что развитие и функции костей зависят от почечной эссенции, и эта почечная эссенция может трансформироваться в костный мозг, чтобы питать кости, способствовать росту и восстановлению скелета и укреплять скелет [12]. Поскольку C. deserticola может укрепить почки, мы предположили, что Cis A может предотвращать и лечить.остеопороз. Таким образом, настоящее исследование было призвано подтвердить потенциал Cis A в предотвращенииостеопорозс помощью модели овариэктомированных мышей и маркеров формирования и резорбции кости, а также связанных с ними потенциальных механизмов были определены для оценки антиостеопоротической биоактивности этого агента.

Результаты

Влияние Цис А на трехточечное тестирование изгиба кости

Чтобы проанализировать, делает ли лечение Цис А кость сильнее, мы подвергли бедренные кости трехточечному тесту на изгиб. Как показано на рисунке 1, максимальная нагрузка, примененная при переломах костей, была на 21,5% и 22,0% выше у животных, получавших 20 мг/кг и 80 мг/кг Цис А соответственно, по сравнению с животными в группе овариэктомии (OVX) (p< 0.05).="" meanwhile,="" treatment="" with="" cis="" a="" also="" enhanced="" the="" bone="" stiffness;="" all="" of="" the="" cis="" a-treated="" mice="" showed="" significantly="" increased="" stiffness="" with="" data="" of="" 121.0="" ±="" 12.1="" (p="">< 0.05),="" 124.1="" ±="" 16.2="" (p="">< 0.05),="" and="" 127.7="" ±="" 9.6="" (p="">< 0.01),="" respectively,="" when="" compared="" to="" 102.2="" ±="" 10.7="" of="" the="" ovx="" mice.="" the="" results="" indicate="" that="" the="" increased="" bone="" strength="" in="" the="" ovx="" mice="" treated="" with="" cis="" a="" was="" due="" to="" an="" increased="" amount="" of="" bone="" and="" an="" enhancement="" of="" bone="">

Влияние Цис А на микроархитектуру костей

Трехмерная микроархитектура трабекулярной кости мышей, измеренная с помощью микро-КТ (рисунок 2 и таблица 1), интуитивно показывает, что мыши в группе OVX показали заметное снижение трабекулярной области и трабекулярного числа по сравнению с фиктивной группой, что указывает на то, что овариэктомия может вызвать заметное снижение плотности костной массы (МПК, −46%), содержания минералов в кости (BMC, −66%), содержание минералов в тканях (TMC, −85%), объемная доля кости (BVF, −82%), трабекулярное число (Tb. N, −76%) и увеличение трабекулярной сепарации (Tb. Sp, +80%) без каких-либо изменений общей минеральной плотности тканей (TMD) и толщины трабекула (Tb. Th) после операции 12 недель.

Тем не менее, мыши с OVX, получавшие Cis A, приводили к дозозависимому увеличению МПКТ (+43%~57%), BMC (+65%~73%), TMC (+83%~90%), BVF (+80%~88%), большему снижению Tb. Sp (−79%~88%) и дальнейшему усилению Tb. N (+73%~82%) по сравнению с группой OVX. ВНЧС, по-видимому, не находилась под влиянием овариэктомии, но была значительно увеличена при лечении эстрадиола валератом (EV).

Влияние Цис А как на костное образование, так и на маркеры резорбции

Влияние Cis A на маркеры резорбции кости, включая TRAP, DPD, катепсин K и индекс костного образования ALP и костный gla-белок (BGP), показано на рисунке 3. После 12 недель операции овариэктомии активность TRAP, DPD и катепсина K в группе OVX была значительно увеличена, особенно DPD, которая увеличилась почти на 55,6%; TRAP и катепсин К были повышены на 43,5% и 38,1% соответственно по сравнению с фиктивной группой. Цис А, вводимый перорально в течение 12 недель, продемонстрировал значительный потенциал в предотвращении всех вышеупомянутых маркеров резорбции кости, особенно высокой дозировки (80 мг / кг), проявляющей значительное влияние на подавление активности DPD на 45,0%, TRAP на 49,0% и катепсина K на 44,0% соответственно (p< 0.01),="" as="" compared="" to="" the="" ovx="" group="" (figure="" 3).="" although="" an="" increasing="" trend="" of="" alp="" and="" bgp="" activities="" was="" demonstrated="" in="" the="" ovx="" group,="" no="" statistically="" significant="" changes="" were="" observed.="" however,="" a="" significant="" improvement="" of="" alp="" activity="" was="" observed="" in="" low="" and="" high="" cis="" a-treated="" groups="" as="" compared="" to="" the="" sham="" group="" (p=""><>

Влияние Cis A на уровни экспрессии белка TRAF6, NF-κB PI3K, Akt, OPG и RANKL

Анализ вестерн-блоттинга показал, что по сравнению с фиктивной группой уровни белка TRAF6, NF-κB и RANKL в группе OVX были значительно повышены (p< 0.05),="" while="" opg,="" pi3k,="" and="" akt="" were="" significantly="" decreased="" (figure="" 4).="" cis="" a="" (20="" mg/kg="" or="" 80="" mg/kg)="" significantly="" downregulated="" traf6="" expression="" (p="">< 0.05),="" followed="" by="" the="" rankl="" expression="" being="" decreased="" and="" opg="" increased,="" which="" means="" the="" opg/rankl="" ratio="" was="" upregulated.="" consequently,="" the="" signaling="" cascades="" of="" nf-κb="" were="" downregulated="" and="" pi3k/akt="" were="" upregulated="" by="" cis="" a="" treatment="" (p="">< 0.05).="" molecules="" 2017,="" 22,="" 197="" 5="" of="" 11="" 2.1.4.="" effects="" of="" cis="" a="" on="" protein="" expression="" levels="" of="" traf6,="" nf-κb="" pi3k,="" akt,="" opg,="" and="" rankl="" western="" blot="" analysis="" revealed="" that="" compared="" to="" the="" sham="" group,="" the="" protein="" levels="" of="" traf6,="" nf-κb,="" and="" rankl="" in="" the="" ovx="" group="" were="" significantly="" increased="" (p="">< 0.05),="" while="" opg,="" pi3k,="" and="" akt="" were="" significantly="" decreased="" (figure="" 4).="" cis="" a="" (20="" mg/kg="" or="" 80="" mg/kg)="" significantly="" downregulated="" traf6="" expression="" (p="">< 0.05),="" followed="" by="" the="" rankl="" expression="" being="" decreased="" and="" opg="" increased,="" which="" means="" the="" opg/rankl="" ratio="" was="" upregulated.="" consequently,="" the="" signaling="" cascades="" of="" nf-κb="" were="" downregulated="" and="" of="" pi3k/akt="" were="" upregulated="" by="" cis="" a="" treatment="" (p=""><>

Обсуждение

Учитывая ограничения существующих терапевтических возможностей дляостеопорозболезни, возникает потребность в альтернативах из пищи или натуральных съедобных лекарственных растений. В рамках наших постоянных усилий по открытию эффективных антиостеопоротических средств из ТКМ мы обнаружили ряд экстрактов, фракций и соединений, которые обладают эффектом антиостеопоротических свойств [13,14].Cistanche deserticolaявляется важной классической ТКМ, которая, как было установлено, обладает благоприятным профилем безопасности [15] и широкими лекарственными функциями для лечения почечной недостаточности и др. [16]. Согласно теории ТКМ, ТКМ, которые обладают эффектом бодрящих почек, обычно использовались для лечения.остеопороз; фенилетаноидные гликозиды являются основными биологически активными компонентами в этой траве, что подразумевает, что фенилетаноидные гликозиды, содержащиеся в C. deserticola, могут обладать антиостеопоротическим свойством. Было доказано, что экстракт C. deserticola может значительно ингибировать снижение МПКТ и предотвращать ухудшение трабекулярной микроархитектуры, вызванное OVX [17]. В эксперименте in vitro он также значительно увеличивал ALP, костный морфогенетический белок-2 и мРНК остеопонтина, а также минерализацию костей культивируемых остеобластов [18]. Эхинакозид, основной биологически активный компонент C. deserticola, официально зарегистрированный в китайской фармакопее [11], проявлял антиостеопоротическую активность с высокой дозировкой 30 ~ 270 мг / кг массы тела в день [19], и дальнейшие результаты in vitro показали, что он может способствовать регенерации костей путем увеличения соотношения OPG / RANKL в клетках MC3T3-E1 Subclone 14 [20]. Cis A был одним из фенилетаноидных гликозидов, выделенных из C. deserticola, и несколько отчетов показали, что это соединение обладало антиоксидантной активностью [21] и противовоспалительными свойствами [22,23]. Недавно опубликованная статья обнаружила, что Cis A проявляет защитную активность как на CCl4, так и на гепатотоксичность, вызванную алкоголем, у мышей, а также демонстрирует защитное свойство на повреждение, вызванное этанолом, в первичных культивируемых гепатоцитах мыши in vitro [24]. В нашем настоящем исследовании результаты показали, что Cis A обладал антиостеопоротической активностью при низкой дозировке (20 ~ 80 мг / кг массы тела / день) с использованием модели овариэктомированных мышей, и эта биологическая активность оказывалась путем снижения уровня TRAF6, подавления экспрессии RANKL и NF-κB и стимуляции OPG, PI3K и Akt, что означает, что терапевтический эффект Cis A у мышей OVX был через механизм TRAF6-опосредованной инактивации NF-kappaB и PI3K/ Активация Akt.

Хорошо известно, что овариэктомия может вызватьостеопорозс явным снижением МПКТ, биомеханической прочности, качества кости и микроархитектуры трабекулярной кости, причем вышеуказанные изменения частично обусловлены дефицитом эстрогенов [25]. Теперь, в настоящем эксперименте in vivo, наше исследование демонстрирует, что овариэктомия-индуцированаостеопорозпривело к значительному снижению биомеханической прочности и трабекулярных структурных параметров, включая BMD, BMC, TMC и Tb. N, и увеличению Tb. Sp; и лечение Cis A значительно улучшило механические свойства кости, включая максимальную нагрузку и жесткость, улучшило BMD и улучшило большинство структурных параметров костной трабекулярной микроархитектуры по сравнению с мышами в группе OVX, что указывает на то, что Cis A был эффективен в улучшении качества кости и трабекулярной микроархитектуры у мышей OVX.

Помимо общей МПК, трехточечный тест на изгиб и измерение микроархитектуры трабекулярной кости могут непосредственно диагностироватьостеопороз, маркеры костного образования, включая ALP и BGP, и индекс резорбции кости, включая TRAP, DPD и катепсин K, также использовались для выяснения связанных антиостеопоротических механизмов Цис А. В нашем исследовании активность ALP у мышей группы OVX продемонстрировала незначительную тенденцию к увеличению, что указывает на повышенную скорость костного оборота [26,27] в постменопаузе.остеопороз; высокая (80 мг/кг массы тела/сут) и низкая (20 мг/кг массы тела/сут) дозировка препаратов Cis A показала значительное повышение активности ALP по сравнению с фиктивной группой, тогда как активность BGP, по-видимому, не зависела от овариэктомии во всех обработанных группах; TRAP, DPD и катепсин K были значительно увеличены в группе OVX, а введение Cis A заметно уменьшало все три маркера резорбции кости. Приведенные выше данные подразумевали, что Цис А обладает потенциальной антиостеопоротической активностью, и этот эффект оказывался регуляцией костного метаболизма, включая как подавление резорбции кости, так и увеличение костного образования.

Координация между остеобластом и остеокластом является критическим фактором в поддержании целостности скелета. Остеокласты, экспрессирующие TRAP, прикрепляются к поверхности кости через образование актин-связанных зон уплотнения, внутри которых высвобождаются протеолитические ферменты, такие как катепсин К, что приводит к образованию резорбционных ямок. Модуляция остеокластогенеза незрелыми клетками остеобластной линии опосредована RANKL и OPG [28]. OPG является рецептором приманки, который ингибирует активацию RANKL остеокластогенеза, тем самым уменьшая резорбцию кости. RANKL, который обеспечивает важный сигнал для предшественников остеокластов, представляет собой мембранно-связанную молекулу семейства лигандов фактора некроза опухоли, которая способствует образованию остеокластов. Соотношение экспрессии OPG/RANKL считается ключевым параметром остеокластогенной активности, а сигнальные каскады, активируемые RANKL, включают пути NF-κB и PI3K [29]. Важность пути NF-κB к остеокластогенезу демонстрируется тем фактом, что делеция NF-κB у мышей приводила к отсутствию зрелых остеокластов [30]. TRAF6 оказался многообещающей мишенью для новых антиостеопоротических препаратов. Таким образом, мыши с дефицитом TRAF6, демонстрирующие дефектный остеокластогенез и тяжелый остеопетроз, продемонстрировали важность TRAF6 в метаболизме костей. Новые фактические данные указывают на критическую регулирующую функцию для TRAF6 в каскадах сигнализации, опосредованных RANKL/RANK [4,31]. Данные текущего исследования показали, что лечение Cis A на мышах OVX приводило к снижению уровня экспрессии белка TRAF6, снижению RANKL и увеличению экспрессии OPG и тем самым предотвращало активацию RANKL нисходящих NF-κB и активацию сигнальных путей PI3K / Akt, предполагая, что Cis A ингибирует дифференцировку остеокластов traF6-опосредованной инактивацией NF-kappaB и активацией PI3K / Akt и увеличением соотношения OPG / RANKL, впоследствии ингибирует остеокластогенез и способствует костному образованию.

Ссылки

1. Лейн, Н.Е. Эпидемиология, этиология и диагностикаостеопороз. Am. J. Obstet. Gynecol 2006, 194 (Suppl. S2), S3–S11. [КроссРеф] [ПабМед]

2. Канис, Ю.А.; Макклоски, Э.В.; Харви, Северная Каролина; Йоханссон, Х.; Лесли, В.Д. Пороги вмешательства и диагностикаОстеопороз. Д. Боун Майнер. 2015, 30, 1747–1753. [КроссРеф] [ПабМед]

3. Цзян, Дж.; Ли, Дж.; Цзя, X. Антиостеопоротическая активность централ-икаридина (ЦИТ) на костный метаболизм овариэктомированных крыс. Молекулы 2014, 19, 18690–18704. [КроссРеф] [ПабМед]

4. Ли, Дж.; Цзэн, Л.; Се, Дж.; Юэ, З.; Дэн, Х.; Ма, Х.; Чжэн, К.; Ву, X.; Ло, Дж.; Лю, М. Ингибирование остеокластогенеза и резорбции костей in vitro и in vivo пренил флавоноидом ксантогумолом из хмеля. Sci. Rep. 2015, 5, 1–14.

5. Барзель, США Эстрогены в профилактике и лечении постменопаузыостеопороз: Обзор. Am. J. Med. 1988, 85, 847–850. [КроссРеф]

6. Чжу, З.; Сюэ, Л.М.; Хан, Т.; Цзяо, Л.; Цинь, Л.П.; Ли, Ю.С.; Чжэн, Х.К.; Чжан, К.Ю. Антиостеопоротические эффекты и протеомная характеристика мишени и механизма отвара Эр-Сянь на остеобластных UMR-106 и остеокластах, индуцированных из RAW264.7. Молекулы 2010, 15, 4695–4710. [КроссРеф] [ПабМед]

7. Ву, Ю.Б.; Чжэн, Си Джей; Цинь, Л.П.; Сун, Л.Н.; Хан, Т.; Цзяо, Л.; Чжан, К.Ю.; Ву, Дж.З. Антиостеопоротическая активность антрахинонов из Morinda Officinalis на остеобласты и остеокласты. Молекулы 2009, 14, 573–583. [КроссРеф] [ПабМед]

8. Боневальд, Л.Ф. Удивительный остеоцит. Д. Боун Майнер. 2011, 26, 229–238. [КроссРеф] [ПабМед]

9. Банин Хирата, Б.К.; Ода, Дж.М.; Лоси Гуембаровски, Р.; Ариза, К.Б.; де Оливейра, К.Э.; Ватанабэ, M.A. Молекулярные маркеры рака молочной железы: прогнозирование поведения опухоли. Дис. Маркеры 2014, 2014, 1–12. [КроссРеф] [ПабМед]

10. Алипиева, К.; Коркина, Л.; Орхан, т.е.; Георгиев, М.И. Вербаскозид — Обзор его возникновения, (био)синтеза и фармакологического значения. Биотехнол. Адв. 2014, 32, 1065–1076. [КроссРеф] [ПабМед]

11. Фармакопея, Редакционный комитет Китайской фармакопеи. Фармакопея Китайской Народной Республики; China Medical Science and Technology Press: Пекин, Китай, 2015.

12. Чжан, Х.; Син, В.В.; Ли, Ю.С.; Чжу, З.; Ву, Дж.З.; Чжан, К.Ю.; Чжан, В.; Цинь, Л.П. Влияние традиционного китайского травяного препарата на остеобласты и остеокласты. Maturitas 2008, 61, 334–339. [КроссРеф] [ПабМед]

13. Ма, X.-Q.; Чжэн, К.-Дж.; Чжан, Ю.; Ху, К.-Л.; Бинг, Л.; Фу, Х.-Ю.; Хан, Л.-Ю.; Сюй, Л.-С.; Рахман, К.; Цинь, Л.-П. Антиостеопоротические флфлавоноиды из Podocarpium podocarpum. Фитохим. Латыш. 2013, 6, 118–122. [КроссРеф]

14. Йе, К.; Ма, X.Q.; Ху, К.Л.; Линь, Б.; Сюй, Л.С.; Чжэн, Си Джей; Цинь, Л.П. Антиостеопоротическая активность и составляющие Podocarpium podocarpus. Фитомедицина 2015, 22, 94–102. [КроссРеф] [ПабМед]

15. Гао, Ю.; Цинь, Г.; Вэнь, П.; Ван, Ю.; Фу, В.; Он, Л.; Яо, С.; Чжао,. Оценка безопасности порошкообразныхCistanche deserticola Y.C.Maпутем 90-дневного теста на кормление у крыс Sprague-Dawley. Препарат Химия. Токсикол. 2016, 1–7. [КроссРеф] [ПабМед]

16. Хуан, З.Х.; Чен, Г.М.; Чжао, К.Т.; Чен, Р.; Lin, C.F. Исследование токсичностиCistanche Deserticola. Подбородок. J. Health Lab. Technol. 2014, 24, 1098–1100.

17. Чжан, Л.; Юэ, X.; Чжан, Л.; Чжао, Дж.; Чэнь, Ю.; Цао, З.; Лю, Ю. Антиостеопорозный эффектЭкстракт цистанхе пустыниколы Мау овариэктомированных крыс. Trop. J. Pharm. Res. 2016, 15, 1929–1933. [КроссРеф]

18. Ли Т.М.; Хуан, Х.К.; Су, К.М.; Хо, Т.Ю.; Ву, К.М.; Чэнь, У.К.; Фонг, Ю.К.; Тан, К.Х.Экстракт цистанхе пустыниколыувеличивает образование костей в остеобластах. Ж. Фарм. Фармакол. 2012, 64, 897–907. [КроссРеф] [ПабМед]

19. Ли, Ф.; Ян, X.; Ян, Ю.; Го, К.; Чжан, К.; Ян, З.; Li, P. Антиостеопоротическая активность эхинакозида у овариэктомированных крыс. Фитомедицина 2013,

20, 549–557. [КроссРеф] [ПабМед] 20. Ли, Ф.; Ян, Ю.; Чжу, П.; Чэнь, В.; Ци, Д.; Ши, Х.; Чжан, К.; Ян, З.; Li, P. Echinacoside способствует регенерации костей путем увеличения соотношения OPG/RANKL в клетках MC3T3-E1. Фитотерапия 2012, 83, 1443–1450. [КроссРеф] [ПабМед]

21. Сюн, К.; Кадота, С.; Тани, Т.; Намба, Т. Антиоксидантные эффекты фенилетаноидов изCistanche deserticola. Биол. Фарм. Бык. 1996, 19, 1580–1585. [КроссРеф] [ПабМед]

22. Нан, З.Д.; Цзэн, К.В.; Ши, С.П.; Чжао, М.Б.; Цзян, Ю.; Tu, P.F. Фенилетаноидные гликозиды с противовоспалительной активностью из стволовCistanche deserticolaкультивируется в Таримской пустыне. Фитотерапия 2013, 89, 167–174. [КроссРеф] [ПабМед]

23. Сюн, К.; Тэдзука, Ю.; Канеко, Т.; Ли, Х.; Тран, Л.К.; Хасе, К.; Намба, Т.; Кадота, С. Ингибирование оксида азота фенилетаноидами в активированных макрофагах. Эвр. Дж. 2000, 400, 137–144. [КроссРеф]. Ло, Х.; Цао, Р.; Ван, Л.; Чжу, Л. Защитное действие Цистанхиса А на индуцированное этанолом повреждение в первичных культивируемых гепатоцитах мышей. Биомед. Фармакотер. 2016, 83, 1071–1079. [КроссРеф] [ПабМед]

25. Ниан, Х.; Ма, М.Х.; Ниан, С.С.; Сюй, Л.Л. Антиостеопоротическая активность икариина у овариэктомированных крыс. Фитомедицина 2009, 16, 320–326. [КроссРеф] [ПабМед]

26. Сваминатан, Р. Биохимические маркеры костного оборота. Клин. Курант. Acta 2001, 313, 95–105. [КроссРеф]

27. Лим, Д.В.; Ким, Дж.Г.; Ли, Ю.; Ча, С.Х.; Ким, Ю.Т. Профилактические эффекты экстракта коры Eleutherococcus senticosus в OVX-индуцированномостеопорозу крыс. Молекулы 2013, 18, 7998–8008. [КроссРеф] [ПабМед]

28. Борд, С.; Ирландия, округ Колумбия; Биван, С.Р.; Компстон, Дж.Э. Влияние эстрогена на экспрессию остеопротегерина, RANKL и рецепторов эстрогена в остеобластах человека. Кость 2003, 32, 136–141. [КроссРеф]

29. Такаянаги, Х. Остеоиммунология: общие механизмы и перекрестные помехи между иммунной и костной системами. Нац. 2007, 7, 292–304. [КроссРеф] [ПабМед]

30. Францозо, Г.; Карлсон, Л.; Син, Л.; Поляк, Л.; Шорс, Э.В.; Браун, К.Д.; Леонарди, А.; Тран, Т.; Бойс, Б.Ф.; Siebenlist, U. Потребность в NF-kappaB в развитии остеокластов и В-клеток. Джин Дев. 1997, 11, 3482–3496. [КроссРеф] [ПабМед]

31. Тан Э.М.; Ли, Л.; Индран, И.Р.; Чу, Н.; Yong, E.L. TRAF6 опосредует подавление остеокластогенеза и профилактику потери костной массы, вызванной овариэктомией, новым пренилфлавоноидом. Д. Боун Майнер. Резолюция 2016. [КроссРеф] [ПабМед]

32. Цзяо, Л.; Цао, Д.П.; Цинь, Л.П.; Хан, Т.; Чжан, К.Ю.; Чжу, З.; Ян, Ф. Антиостеопоротическая активность фенольных соединений из Curculigo orchioides. Фитомедицина 2009, 16, 874–881. [КроссРеф] [ПабМед]