Терапевтический механизм и клиническое применение китайской травяной медицины против диабетической болезни почекⅠ

Диабетическая болезнь почек (ДБП) является основным осложнением диабета 1 и 2 типа и основной причиной хронической болезни почек и терминальной стадии почечной недостаточности. Лечение ДБП обычно заключается в контроле уровня глюкозы в крови и улучшении функции почек. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) стали терапией первой линии при ДБП, но такое лечение было трудно эффективно блокировать постоянное снижение функции почек, что в конечном итоге приводило к почечной недостаточности. недостаточность и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Сложный механизм ДБП подчеркивает важность множественных терапевтических целей в лечении. Китайская фитотерапия (активное соединение, экстракт и формула) синергетически улучшает регуляцию метаболизма, подавляет окислительный стресс и воспаление, ингибирует митохондриальную дисфункцию и регулирует микробиоту кишечника и связанный с ней метаболизм посредством модулирования GLP-рецептора, SGLT2, Sirt1/AMPK, AGE/RAGE, Пути NF-κB, Nrf2, NLRP3, PGC-1 и PINK1/Parkin. Клинические испытания доказывают надежные доказательства эффективности китайской фитотерапии против ДБП, но все еще необходимы дополнительные усилия для обеспечения эффективности и безопасности китайской фитотерапии. Кроме того, идеальная комбинированная терапия китайской фитотерапии и традиционной медицины обычно дает более благоприятные результаты при лечении ДБП, закладывая основу для новых стратегий лечения ДБП.

Нажмите на настойку цистанхе для лечения заболеваний почек

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабетическая нефропатия, китайская фитотерапия, терапевтический механизм, клиническое применение, регуляция метаболизма.

Введение

Diabetic kidney disease (DKD), also called diabetic nephropathy (DN), is a microvascular complication of diabetes mellitus (DM) and is characterized by microalbuminuria, declined glomerular filtration rate (GFR), and a high risk of cardiovascular disease and stroke. DKD results in high morbidity and mortality worldwide (Koye et al., 2018). Clinically, DKD is defined as the presence of persistently increased urinary albumin (>300 mg/day) or urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR>30 мг/г), сопровождающееся снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к терминальной стадии почечной недостаточности (ХПН). Согласно патологическим изменениям, ДБП включает утолщение базальной мембраны клубочков, мезангиальное расширение, узловой склероз и диабетический гломерулосклероз (Thomas et al., 2015; Anders et al., 2018). ДБП является основным осложнением диабета 1 и 2 типа и основной причиной ХБП, на долю которой приходится почти 50 процентов случаев тХПН (Barrera-Chimal and Jaisser, 2020). Как только ДБП переходит на стадию диализа, экономическая нагрузка на пациента и общество значительно возрастает (Koye et al., 2018).

Лечение ДБП на ранней стадии в основном направлено на профилактику СД за счет соблюдения режима питания и образа жизни, а также контроля уровня глюкозы. После возникновения микроальбуминурии при лечении необходимо уделять дополнительное внимание облегчению и замедлению развития альбуминурии. Лечение нацелено на гипертонию, жир в крови и мочевую кислоту, которые также оказывают благотворное влияние. Наиболее часто используемые препараты перечислены в таблице 1. Хотя метформин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и дипептидил Ингибиторы пептидазы-4 (ДПП-4) задерживают снижение функции почек, применение этих препаратов ограничено.

В последнее время ингибитору натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) как новому типу гипогликемических препаратов уделяется большое внимание в связи с его очевидными преимуществами. SGLT2 выделяет сахар непосредственно через почки и работает только тогда, когда уровень сахара в крови превышает почечный порог глюкозы (Alicic et al., 2018). Функционально ингибиторы SGLT2 ингибируют реабсорбцию глюкозы почками в ранних проксимальных канальцах, тем самым снижая экскрецию глюкозы с мочой и снижая нагрузку глюкозой. В диабетическом нефроне компенсаторная активация и гиперэкспрессия активности SGLT2-глюкозы и реабсорбции натрия в проксимальных извитых канальцах приводит к снижению поступления растворенных веществ в плотное пятно. В диабетическом нефроне с ингибированием SGLT снижение транспорта глюкозы, связанного с SGLT2-, связанного с натрием, в проксимальных извитых канальцах нормализует доставку растворенных веществ в плотное пятно, что приводит к увеличению реабсорбции растворенных веществ и воды. Однако побочные эффекты неизбежны из-за его механизмов, таких как инфекции мочевыводящих путей и диабетический кетоацидоз. Поэтому срочно необходима разработка новых лекарств и альтернативных стратегий.

Обзор патофизиологического механизма и терапевтической цели диабетической нефропатии

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Согласно характеристикам ДБП, ее патофизиологические механизмы включают гемодинамические и негемодинамические механизмы (рис. 1). На ранней стадии ДБП за повреждение почек ответственны внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация одного нефрона (Tonneijck et al., 2017). Таким образом, улучшение прегломерулярного (афферентного) и постгломерулярного (эфферентного) тонуса артериол оказывает благотворное влияние на лечение ДБП. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) контролирует водный и солевой обмены, но во время процесса ДБП чрезмерная активация РААС способствует эфферентной констрикции и внутриклубочковой гипертензии, что способствует прогрессированию заболевания (Warren et al., 2019). Ингибирование РААС, таких как иАПФ и БРА, использовалось в качестве терапии первой линии при лечении ДБП путем поддержания баланса тонуса артериол и снижения альбуминурии (Chen et al., 2018a).

Однако двойная блокада РААС оказывает побочные эффекты при лечении ДБП, указывая на вред эфферентной артериолы (Parving et al., 2012; Fried et al., 2013). Комбинированная терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР) с ИАПФ или БРА значительно снижает альбуминурию и защищает структуру клубочков (Zhou et al., 2016; BarreraChimal et al., 2019; Barrera-Chimal et al., 2022). Примечательно, что финеренон, разновидность MRA, привлек большое внимание для лечения ДБП. По сравнению с плацебо лечение финереноном снижает альбуминурию и снижает риск прогрессирования ДБП и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП и диабетом 2 типа (Bakris et al., 2020; Filippatos et al., 2021; Pitt et al., 2021). Кроме того, ось ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2)/Ang(1-7) проявляет защиту при лечении DKD в исследованиях на животных (Chou et al., 2013; Liu et al., 2020a), что указывает на многообещающую терапевтическую мишень. против ДКД. Кроме того, РААС также участвует в прогрессировании ДБП посредством негемодинамических механизмов. Активация Ang II способствует прогрессированию ДБП путем активации провоспалительных и профибротических эффектов (Yang et al., 2016b; Chen L. et al., 2017), в то время как рекомбинантный ACE2 ослабляет прогрессирование ДБП, подавляя окислительный стресс, фиброз и пролиферацию мезангиальных клеток. (Малек и др., 2021).

Рецептор эндотелина

Эндотелиновая система отвечает за метаболизм натрия и воды. Рецептор эндотелина В отвечает за натрийурез и вазодилатацию в проксимальных канальцах, тогда как активация рецептора эндотелина А участвует в задержке натрия и вазоконстрикции (Stuart et al., 2013). Антагонисты эндотелиновых рецепторов уменьшают альбуминурию и предотвращают снижение функции почек за счет расширения выносящих артериол. Согласно краткосрочным и долгосрочным клиническим исследованиям, лечение атрасентаном, селективным антагонистом рецептора эндотелина А, значительно снижает альбуминурию, не вызывая явной задержки натрия (Kohan et al., 2015), и снижает риск почечных осложнений у пациентов. с диабетом и ХБП (Heerspink et al., 2019).

Sкотранспортер глюкозы натрия 2

Для сахароснижающей терапии ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1 являются обычным выбором для лечения ДБП. Поглощение и потребление циркулирующей глюкозы, высвобождение глюкозы путем глюконеогенеза и реабсорбция глюкозы из клубочкового фильтрата являются основными путями поддержания гомеостаза глюкозы в почках (Alicic et al., 2018). SGLT2 контролирует канальцевую реабсорбцию глюкозы, а ингибирование SGLT2 демонстрирует сильную почечную защиту от DKD. Ингибирование SGLT2 улучшает доставку растворенных веществ в плотное пятно и реактивирует канальцево-гломерулярную обратную связь за счет снижения реабсорбции натрия и хлоридов в проксимальных канальцах, что способствует реверсированию афферентной вазодилатации и нормализации клубочковой гемодинамики. Несколько крупных клинических испытаний доказали эффективную защиту эмпаглифлозина и канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХБП (Yale et al., 2013; Yale et al., 2014; Wanner et al., 2016; Cherney et al., 2017). . Помимо гемодинамического эффекта, снижение поглощения глюкозы клетками проксимальных канальцев за счет ингибирования SGLT2 облегчает ДБП за счет ингибирования связанного с гипергликемией тубулоинтерстициального повреждения (Anders et al., 2018; Kalantar-Zadeh et al., 2021).

Глюкагоноподобный пептид-1 и дипептидилпептидаза-4

GLP-1 секретируется после приема пищи и снижает постпрандиальный уровень глюкозы, способствуя секреции инсулина, ингибируя высвобождение глюкагона, задерживая опорожнение желудка и снижая выработку глюкозы в печени (Müller et al., 2019). Удаление GLP-1 в моделях на животных приводит к уменьшению альбуминурии и мезангиальной экспансии (Fujita et al., 2014). GLP-1 расщепляется ферментом DPP-4 за короткое время, что указывает на то, что ингибирование DPP-4 подходит для клинического применения, а не GLP-1 (Müller et al., 2019). ). Таким образом, для лечения ДБП используются два типа соединений: агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4. Крупные клинические испытания подтвердили положительное влияние агонистов рецепторов GLP-1 на сердечно-сосудистые исходы, смертность и почечные исходы у пациентов с диабетом 2 типа, включая ликсисенатид, лираглутид, семаглутид, эксенатид, албиглутид, дулаглутид и пероральный семаглутид (Кристенсен и др., 2019; Ямада и др., 2021).

Агонист рецепторов GLP-1, лираглутид, также координирует липогенные и липолитические сигналы и защищает функцию почечных митохондрий от повреждения почек, регулируя сиртуин 1 (Sirt1)/AMP-активируемый белок киназы (AMPK)/рецептор-коактиватор, активируемый пролифератором пероксисом{ {6}} (PGC-1) пути (Wang et al., 2018). Возможным механизмом применения ингибиторов ДПП-4 для лечения ДБП является проксимально действующий натрийурез, который увеличивает экскрецию натрия и запускает тубулогломерулярную обратную связь (Crajoinas et al., 2011). Крупные клинические испытания показывают, что ингибиторы ДПП-4, дулаглутид и албиглутид значительно снижают частоту серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХБП (Hernandez et al., 2018; Gerstein et al., 2019). Помимо гемодинамического механизма, ингибиторы ДПП-4 снижают альбуминурию, облегчают гломерулярный склероз и подавляют окислительный стресс и воспаление (Cappetta et al., 2019; Marques et al., 2019).

Обзор китайской фитотерапии в лечении диабетической нефропатии

Большое количество исследований показало, что китайская фитотерапия показала положительную эффективность при лечении ДБП в клиниках на протяжении десятилетий и была основной и дополнительной схемой лечения. Китайская фитотерапия не только действует на вышеупомянутые гемодинамические механизмы, но также нацелена на окислительный стресс, снижение уровня глюкозы, воспаление, фиброз и повреждение подоцитов, оказывая благотворное влияние на лечение ДБП (Chen et al., 2018b; Chen et al., 2019a). , которому уделяется много внимания. Примечательно, что китайская фитотерапия широко используется для клинического лечения ДБП и дает удовлетворительные результаты, что признано многообещающей альтернативной терапией. Китайские растительные лекарственные средства являются важными источниками для лечения ДБП, которое предотвращает ДБП и задерживает прогрессирование ДБП, воздействуя на несколько целей, а не на отдельные цели, включая соединения, экстракты и китайские травяные формулы. Настоящее исследование направлено на обзор применения китайских растительных лекарственных средств для лечения ДБП за последние 3 года. Мы начнем с представления механизмов и терапевтических целей DKD, затем подведем итоги достижений в области терапевтических механизмов и клинического применения китайских растительных лекарственных средств для лечения DKD и в заключение прокомментируем многообещающие терапевтические кандидаты китайских растительных лекарственных средств, чтобы подчеркнуть важность и возможности китайских растительных лекарственных средств. препараты для лечения ДКД.

Терапевтический механизм китайской фитотерапии в лечении диабетической нефропатии

Регуляция метаболизма

Многочисленные китайские растительные лекарственные средства продемонстрировали положительную эффективность при лечении ДБП в клиниках. Здесь мы опишем только некоторые из важных результатов для краткости и представляем эти важные результаты в соответствии с их потенциальными терапевтическими целями (рис. 2; таблица 2). Воздействуя на рецепторы DPP-4 и GLP-1, Abelmoschus esculentus значительно ингибирует окислительный стресс и почечный фиброз, улучшая функцию почек и облегчая диабетическое повреждение почек в модели, индуцированной стрептозоцином (STZ) (Peng et al. , 2019). Икариин, флавоноид, экстрагированный из Herba epimedium, активирует рецептор GLP-1 для облегчения тубулоинтерстициального фиброза у крыс с DKD (Jia et al., 2021). Помимо рецептора GLP-1, икариин облегчает воспаление, индуцируя NOD-подобный рецептор, инактивирующий белок 3, связанный с доменом теплового белка (NLRP3), и активацию рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), посредством Kelch1ike ECH-ассоциированного белка l (Keap1). -ядерный фактор-эритроидный 2-связанный фактор 2 (Nrf2)/гемоксигеназа-1 (HO-1) и ингибирующий толл-подобный рецептор 4 (TLR4)/ядерный фактор-каппа B ( NF-κB) сигнальный путь (Qiao et al., 2018; Wang et al., 2020; Qi et al., 2021; Ding et al., 2022) и предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) эпителиальных клеток канальцев через модулируя ось p2 miR-122-5p/forkhead box против DKD (Zang et al., 2022).

Конечные продукты усиленного гликирования (AGE) представляют собой продукты неферментативного гликирования между альдегидной группой сахарида и аминогруппой белка, липида или нуклеиновой кислоты. КПГ приводят к необратимой трансформации белка путем гликирования и способствуют прогрессированию ДБП. Накопление КПГ и рецепторов КПГ (RAGE) ускоряет повреждение клубочков и канальцев и прогрессирующую протеинурию (Tang et al., 2021). Путь AGE/AGE является основной терапевтической целью китайской фитотерапии. Каталпол, иридоидный гликозид, выделенный из корня Rehmannia glutinosa, значительно облегчает вызванную AGE/RAGE эндотелиальную дисфункцию и воспаление у мышей с DKD и задерживает прогрессирование DKD через RAGE/RhoA/Rho-ассоциированную спиральную киназу, содержащую киназу (ROCK) (Shu et al. ., 2021). Комбинированная терапия каталполом с логином, выделенным из Cornus officinalis, совместно предотвращает апоптоз подоцитов, нацеливаясь на путь AGE/RAGE, и оказывает более сильное действие, чем при монотерапии ДКЗ (Chen et al., 2020b).

Каталпол также стабилизирует цитоскелет подоцитов и усиливает аутофагию поврежденных подоцитов для предотвращения DKD путем подавления мишени активности рапамицина у млекопитающих и стимулирования ядерной транслокации фактора транскрипции EB, а также ингибирует окислительный стресс и воспаление посредством пути AMPK/Sirt1/NF-κB (Chen Y. et al. , 2019; Чен и др., 2020а). Новый полисахарид, выделенный из Moutan Cortex, значительно снижает уровни AGE и RAGE в сыворотке, чтобы предотвратить прогрессирование DKD в модели крыс (Lian et al., 2021). В дополнение к активным соединениям из китайской фитотерапии экстракт Cassiae Semen контролирует метаболизм глюкозы и липидов, а также подавляет окислительный стресс и воспалительные реакции, регулируя AGE и RAGE против DKD в модели крыс, индуцированной STZ (Wang et al., 2019). Белый чай и белый чай из старого дерева уменьшают накопление КПГ в почках у мышиной модели, индуцированной STZ, и облегчают окислительный стресс и воспаление посредством активации пути Sirt1/AMPK (Xia et al., 2021). Кроме того, китайские травяные формулы, включая формулу Xiaokeyinshui, отвар Huang-Lian-Jie-Du и отвар Jiangtang, проявляют защитное действие на почки в моделях животных с DKD посредством регулирования пути AGE/RAGE (Hong et al., 2017; Zhou et al., 2020; Тан и др., 2022).

SGLT2 является важной терапевтической мишенью китайской фитотерапии. Coreopsis tinctoria Nutt широко используется для лечения высокого кровяного давления и диареи, а SGLT2 является его потенциальной терапевтической мишенью. Его спиртовой экстракт защищает от диабетического поражения почек у мышей db/db, подавляя опосредованную миР-192- и миР-200b фосфатазу и гомолог тензина, удаленный на десятой хромосоме (PTEN)/фосфоинозитид 3-киназу (PI3K). / AKT (Yu et al., 2019), в то время как его этилацетатный экстракт контролирует сигнальные пути трансформирующего фактора роста - 1/Smads, AMPK и NFκB, замедляя прогрессирование ДБП (Yao et al., 2019). Дальнейшие исследования показывают, что морская вода и флаваномареин являются активными соединениями C. tinctoria для предотвращения прогрессирования ДБП. Мартин напрямую ингибирует экспрессию SGLT2, а затем активирует путь AMPK/ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC)/PGC-1 для коррекции гипергликемии, дислипидемии и диабетического повреждения почек у мышей db/db (Guo et al., 2020). Тирозинкиназа селезенки является потенциальной терапевтической мишенью флаваномареина для улучшения индуцированного высоким содержанием глюкозы внеклеточного матрикса (ECM) против DKD (Zhang et al., 2020a). Кроме того, отвар Yiqi Jiedu Huayu и рецепт Huayu Tongluo подавляют диабетическое повреждение почек в модели крыс, вызванной STZ, путем модулирования пути AMPK (Li et al., 2021; Xuan et al., 2021).

для получения дополнительной информации:ali.ma@wecistanche.com