Терапевтический механизм и клиническое применение китайской травяной медицины против диабетической болезни почекⅡ

Ингибирование окислительного стресса и воспаления

Окислительный стресс и воспаление приводят к развитию ДБП, и в этот процесс вовлечено несколько новых медиаторов, в том числе белок, связывающий энхансер, реагирующий на тонус, киназу 1, регулирующую сигнал апоптоза, серин/треониновую протеинкиназу 25 и активатор рецептора NF-κB. (Chen et al., 2017a; Chen et al., 2017b; Liles et al., 2018; Chen et al., 2019b; Cansby et al., 2020; Choi et al., 2020; Ke et al., 2021; Лю и др., 2022b). Кроме того, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза и малоновый диальдегид считаются биомаркерами окислительного стресса для оценки влияния китайской фитотерапии на лечение ДБП (Zhou et al., 2022). Даже механистические исследования, касающиеся прогрессирования ДБП, значительно развиваются, механистические исследования, касающиеся китайской фитотерапии против ДБП, относительно истерезисны, поскольку большинство китайских фитотерапии облегчают окислительный стресс и воспаление при ДБП путем модулирования путей NF-κB и Nrf2 (рис. 3; таблица 2). ). Куркумин значительно улучшает альбумин/протеин-мочевину и увеличивает клиренс креатинина у крыс с DKD, индуцированных STZ, что включает активацию Nrf2 и ингибирование NF-κB, NADPH-оксидазы и значительную активацию протеинкиназы C II (PKC II)/ ось p66Shc (AlTamimi et al., 2021). Ингибирование воспалительной активности NLRP3 и подавление молекулы повреждения почек 1 и липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов, также являются терапевтическими мишенями куркумина для подавления окислительного стресса против прогрессирования ДБП (Lu et al., 2017; Ghasemi et al., 2019). Комбинация куркумина с антигипергликемическими средствами оказывает более сильное воздействие на диабетические осложнения, поддерживая гомеостаз пути Nrf2 (Xie et al., 2021). Fructus Arctii ослабляет протеинурию у пациентов с диабетом, а апигенин, лигнан, извлеченный из F. Arctii, уменьшает протеинурию и повреждение подоцитов у мышей с диабетом. Арктигенин повышает активность протеинфосфатазы 2 A (PP2A) для облегчения p{34}}опосредованного воспаления in vivo и блокирует путь передачи сигнала стресса эндоплазматического ретикулума (ER) для подавления апоптоза в клетках HK2, индуцированных высоким содержанием глюкозы (Zhang et al., 2019a; Чжун и др., 2019). Специфическая делеция PP2A в подоцитах ослабляет эффективность арктигенина, указывая на то, что PP2A является терапевтической мишенью арктигенина (Zhong et al., 2019).

Помимо путей NF-κB и Nrf2, терапевтической целью байкалина является подавление опосредованного митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) сигнального пути воспаления. Байкалин ослабляет диабетические состояния, протеинурию и гистопатологические изменения в почках, а также облегчает окислительный стресс и воспаление в моделях животных с DKD через пути Nrf2 и MAPK (Ma et al., 2021). Эллаговая кислота облегчает индуцированное глюкозой повреждение и воспаление мезангиальных клеток в зависимости от концентрации, а основные механизмы включают активацию сигнального пути PI3K/Akt и подавление транскрипционного фактора 3a forkhead box (FoxO) 3a во время DKD (Lin et al. др., 2021). Астрагалозид IV облегчает повреждение подоцитов и задерживает прогрессирование DKD у мышей db/db путем подавления воспаления, опосредованного NLRP3 (Feng et al., 2021). Формула Yi Shen Pai Du ингибирует окислительный стресс, воспаление и ЭМП, замедляя прогрессирование DKD в db/db посредством активации пути Nrf2 (Zhang et al., 2021a). Tangshan Formula, китайская формула, оказывает благотворное влияние на DKD путем модулирования пироптоза, опосредованного осью тиоредоксин-взаимодействующего белка (TXNIP)-NLRP3-gasdermin D (GSDMD) в модели крыс, индуцированной STZ, и индуцированной AGE HK{{ 23}} клеток (Li et al., 2020).

Модуляция митохондриальной дисфункции

PGC-1 – видный модулятор митохондриального биогенеза и привлекательная терапевтическая мишень при лечении ДБП (Li and Susztak, 2016; Long et al., 2016; Trembinski et al., 2020), а также несколько китайских растительных лекарственных средств и их активные соединения оказывают нефрозащитное действие против DKD, модулируя PGC-1 (рис. 4; таблица 2). Метаболические исследования доказывают, что нарушение использования митохондриального топлива и митохондриальная дисфункция возникают у пациентов с ДБП, а берберин, основные активные соединения копий Rhizoma и Cortex phelloderm, модулирует PGC-1 для облегчения митохондриального повреждения прямым и непрямым путями. Берберин способствует гомеостазу митохондриальной энергии и окислению жирных кислот путем прямой активации сигнального пути PGC{8}} и защищает гломерулярные подоциты посредством ингибирования опосредованного динаминовым белком 1-расщепления митохондрий и дисфункции в модели мышей db/db и в культивируемых подоцитах. (Цинь и др., 2019; Цинь и др., 2020). Берберин активирует путь AMPK, активируя PGC-1, что снижает окисление жирных кислот и отложение липидов, а также защищает митохондрии, смягчая тубулоинтерстициальное повреждение почек при диабете (Rong et al., 2021). Кроме того, берберин модулирует выработку митохондриальных активных форм кислорода (АФК), стимулируя петлю положительной обратной связи энхансера CCAAT, связывающего бета-белок (C/EBP)/специфический для остановки роста 5 (Gas5)/miR-18a{{19} }p (Xu et al., 2021a). Этаноловый экстракт родиолы розовой оказывает эффективную защиту в модели, индуцированной STZ, при ранней нефропатии у крыс с диабетом 2 типа (Wang et al., 2013).

Нажмите, чтобы цистанхе полезна при заболеваниях почек

Дальнейшее исследование идентифицирует салидрозид как основное активное соединение R. rosea для лечения ДБП. Салидрозид заметно улучшает структуру почек и обращает вспять снижение активности нефрина и подоцина у пациентов с ДБП. Механически обработка салидрозидом способствует копированию митохондриальной ДНК и белкам цепи переноса электронов за счет усиления экспрессии Sirt1 и PGC-1 у мышей, индуцированных STZ (Xue et al., 2019). Салидрозид также подавляет окислительный стресс и накопление внеклеточного матрикса путем модулирования пути воспаления TXNIP-NLRP3 (Wang et al., 2017) и снижает протеинурию за счет ослабления фосфорилирования кавеолина-1 и трансцитоза альбумина в эндотелиальных клетках клубочков (Wu et al., 2016). Ресвератрол, мощный агонист Sirt1, ослабляет повреждение подоцитов у мышей с диабетом, подавляя митохондриальный окислительный стресс (Zhang et al., 2019c), в то время как 4-O-метилхонокиол, выделенный из коры ствола магнолии, защищает от DKD, вызванной STZ. активируя опосредованное AMPK/PGC1/карнитинпальмитоилтрансферазой 1B (CPT1B) окисление жирных кислот и Nrf2/SOD2-опосредованный антиоксидантный стресс (Ma et al., 2019). Примечательно, что Tangshan Formula и ее активные соединения Morningside усиливают отток холестерина из почек, чтобы улучшить повреждение канальцевого эпителия у мышей db/db путем активации PGC-1 -печеночного X-рецептора (LXR)-ATP-связывающего кассетного транспортера A1 (ABCA1) (Liu et al., 2018; Gao et al., 2021a), что указывает на многообещающего кандидата для лечения ДБП.

Также доказаны другие потенциальные терапевтические мишени, в том числе PTEN-индуцированная предполагаемая киназа 1 (PINK1) и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) (рис. 4; таблица 2). В нескольких исследованиях показано ренопротекторное действие астрагалозида II и астрагалозида IV, активных соединений мембран астрагала, в отношении улучшения митохондриальной дисфункции. Астрагалозид II и астрагалозид IV улучшают альбуминурию в моделях животных с ДБП и предотвращают повреждение подоцитов от высокого уровня глюкозы (Su et al., 2021a; Xing et al., 2021; Zang et al., 2021). Астрагалозид II подавляет митохондриальную дисфункцию повреждения подоцитов за счет усиления активности PINK1 и паркина, а астрагалозид IV ингибирует высвобождение цитохрома с и потенциал митохондриальной мембраны для защиты подоцитов от DKD (Su et al., 2021a; Zang et al., 2021).

Астрагалозид II также смягчает апоптоз подоцитов против DKD посредством подавления транзиторного рецепторного потенциального канала 6-, опосредованного притоком Ca2 плюс приток, а астрагалозид IV активирует путь PPAR Klotho-FoxO1 для облегчения апоптоза подоцитов (Xing et al., 2021; Zang et al. , 2021). Гинзенозид Rb1 сочетается с альдозоредуктазой для облегчения повреждения митохондрий и апоптоза подоцитов, тем самым замедляя прогрессирование ДБП (He et al., 2022). Кверцетин, активное соединение из Panax notoginseng, противодействует повреждению почек, вызванному колебаниями уровня глюкозы, путем ингибирования аэробного гликолиза посредством индуцируемого гипоксией фактора -1 альфа (HIF-1)/miR-210/ISCU/FeS. путь в гломерулярных мезангиальных клетках (Xu et al., 2021b). Андрографолид, выделенный из Andrographis paniculate, подавляет митохондриальную ROS-опосредованную активацию воспаления NLRP3, чтобы улучшить митохондриальную дисфункцию во время DKD (Liu et al., 2021b). Китайская травяная формула отвара Huangqi-Danshen задерживает прогрессирование DKD, подавляя митофагию, опосредованную PINK1/Parkin (Liu et al., 2020b). Кроме того, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 также является потенциальной терапевтической мишенью для модулирования митохондриального гомеостаза через путь SDF1/CXCR4 для улучшения повреждения почечных канальцев при DKD (Zhang et al., 2020b).

Регуляция микробиоты кишечника и связанного с ней метаболизма

Новые данные подтверждают взаимосвязь между дисфункцией кишечной микробиоты и связанным с ней метаболизмом и прогрессированием ДБП, что указывает на важность оси почки-кишка (Winther et al., 2020; Yang et al., 2021). Согласно секвенированию 16S рРНК и метаболомическим результатам, структура микробиоты кишечника, пути метаболизма фенилаланина и триптофана значительно изменены у пациентов с ДБП (Zhang et al., 2021b). Фенилсульфат представляет собой метаболит кишечной микробиоты, и его уровень увеличивается с прогрессированием диабета на моделях крыс. Фенилсульфат способствует альбуминурии и может использоваться в качестве биомаркера ДБП (Kikuchi et al., 2019). N-оксид триметиламина (ТМАО) представляет собой метаболит кишечной микробиоты, а ТМАО в сыворотке тесно связан с нарушением функции почек и опосредует его (Winther et al., 2019). Являясь важным компонентом врожденного иммунитета, митохондриальный противовирусный сигнальный белок (MAVS) поддерживает целостность кишечника. ДБП способствует нарушению передачи сигналов MAVS в почках и кишечнике, что приводит к нарушению гомеостаза, что указывает на то, что поддержание гомеостаза кишечника может служить новым терапевтическим подходом к лечению ДБП (Linh et al., 2022).

Примечательно, что кишечная микробиота и связанный с ней метаболизм являются потенциальной терапевтической целью китайской фитотерапии против ДБП (таблица 2). Пуникалагин, выделенный из Punica granatum, изменяет микробную экологию кишечника, обращает вспять дисфункцию кишечного барьера и снижает уровни липополисахарида и диаминоксидазы в сыворотке, чтобы замедлить прогрессирование ДБП (Hua et al., 2022). Функционируя как пребиотик, полисахарид, извлеченный из M. Cortex, восстанавливает микробиоту кишечника, улучшает барьерную функцию кишечника, улучшает сывороточные провоспалительные медиаторы и повышает уровень короткоцепочечных жирных кислот, контролируя неклассифицированное количество Lactobacillus и Muribaculaceae_в кишечнике. Крысиная модель DKD (Zhang et al., 2022). Формула Qing-Re-XiaoZheng обращает вспять дисбактериоз кишечника и ингибирует выработку ЛПС из кишечника, а также подавляет воспаление, связанное с DKD, путем снижения экспрессии TLR4 и NF-kB в модели DKD на мышах (Gao et al., 2021b).

Гранулы QiDiTangShen проявляют хорошую эффективность в облегчении протеинурии на модели мышей с DKD, а лежащие в их основе механизмы включают модуляцию оси кишечной микробиоты и желчных кислот через фарнезоидный X-рецептор (Wei et al., 2021). Таблетки Shenyan Kangfu, предписанные традиционной китайской медициной, снижают уровни стимулированного уровня глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), а также облегчают почечную дисфункцию и воспаление у мышей db/db. Основные механизмы относятся к подавлению почечных воспалительных сигнальных каскадов и улучшению кишечной микробиоты за счет повышения содержания Firmicutes и снижения количества Bacteroidetes (Chen et al., 2021). Капсула San-Huang-Yi-Shen оказывает благотворное влияние на DKD в клиниках. Механизм включает улучшение микробиоты кишечника путем модулирования биосинтеза аргинина, цикла трикарбоновых кислот (TCA), метаболизма тирозина и метаболизма аргинина и пролина (Su et al., 2021b). В дополнение к вышеупомянутым механизмам, Tangshan Formula ослабляет диабетическое повреждение почек и воспаление, регулируя микробиоту кишечника для снижения уровня липополисахарида и индоксилсульфата (Zhao et al., 2020).

Клиническое применение китайской фитотерапии в лечении диабетической болезни почек Несмотря на то, что для выяснения основных механизмов китайской фитотерапии требуется много работы, отсутствие высококачественных доказательств клинических испытаний значительно препятствует применению китайской фитотерапии во всем мире. Здесь мы обобщаем рандомизированные клинические испытания (РКИ) китайской фитотерапии против ДБП, чтобы подчеркнуть ее полезную эффективность и обнаружили, что китайская фитотерапия может использоваться в качестве основного и дополнительного режима лечения ДБП в клиниках. Одноразовое использование китайской фитотерапии показывает положительную эффективность при лечении ДБП. Ретроспективное исследование сообщает о благоприятной эффективности традиционной китайской медицины, формулы Шэньчжо, у пациентов с ДБП. Наблюдаются изменения расчетной СКФ (рСКФ), клиренса креатинина, креатинина сыворотки, азота мочевины крови, альбуминурии, HbA1c, артериального давления и липидного профиля.

По сравнению с исходным уровнем креатинин сыворотки значительно снижается, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) и клиренс креатинина увеличиваются после вмешательства через 1, 3, 6, 9, 12 и 18 месяцев. Формула Shenzhuo также снижает HbA1c, уровни липидов и артериальное давление (Tian et al., 2015). Многоцентровое открытое РКИ с параллельным контролем изучает влияние отвара зикуиина на лечение ДБП, и основным результатом является изменение рСКФ. Отвар зикуиина значительно увеличивает рСКФ и снижает уровень креатинина в сыворотке, чтобы облегчить ДБП за счет коррекции дисбиоза кишечной микробиоты (Liu et al., 2022a). Кроме того, в предварительном слепом рандомизированном контролируемом исследовании изучалась эффективность акупрессуры в Саньиньцзяо для лечения ДБП, а первичным показателем результата были изменения UACR или логарифмически преобразованного UACR (log-UACR). Разница в UACR и log-UACR до и после исследования была выше в группе саньиньцзяо, чем в имитационных группах, а акупрессура в саньиньцзяо в течение 8 недель помогает уменьшить альбуминурию у пациентов с ранней ДБП, на которую указывают рСКФ и HbA1c (Chuang et al. др., 2020). Комбинированная терапия китайскими травяными препаратами и БРА/ИАПФ также демонстрирует благоприятную эффективность при лечении ДБП. Капсула Хуангкуй из традиционной китайской медицины изготовлена ​​из этанольного экстракта цветков абельмошхус манихот. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное контролируемое клиническое исследование предназначено для оценки влияния комбинированного лечения капсулой Хуанкуй и ирбесартаном на ДБП, и первичными результатами являются изменения значений отношения альбумина к креатинину по сравнению с исходным уровнем после лечения.

Комбинированное лечение капсулой Хуанкуй и ирбесартаном

оказывает благотворное влияние на облегчение альбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа и ДБП (Zhao et al., 2022). Кроме того, терапия одной капсулой Хуангкуй и комбинированная терапия капсулой Хуанкуй и лозартаном оказывают благоприятное терапевтическое действие против первичного гломерулярного заболевания в проспективном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании (Zhang et al., 2014). Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что в сочетании с традиционным лечением БРА или ИАПФ лечение формулой Таншань в течение 24 недель демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с плацебо в отношении снижения протеинурии и улучшения рСКФ у пациентов с ДБП с макроальбуминурией (Li et al., 2015). В этом исследовании первичными результатами являются уровень белка в моче, измеряемый скоростью экскреции альбумина с мочой (UAER) для участников с микроальбуминурией, и 24- часов белка в моче для участников с макроальбуминурией. За исключением UAER, лечение Tangshan Formula оказывает положительное влияние на другие первичные исходы.

Дальнейшие исследования показывают, что белок, связывающий жирные кислоты мочевого типа печени, идентифицируется как биомаркер тяжести ДБП и эффектов формулы Таншень против ДБП (Yang et al., 2016a). Текущее РКИ формулы Tangshen направлено на изучение ее эффективности и безопасности при лечении пациентов с ДБП 2 типа с макроальбуминурией (Yan et al., 2016). Мета-анализ РКИ показывает удовлетворительную эффективность комбинированного лечения Tripterygium wilfordii Hook, гликозидов триптеригия, Ophiocordyceps sinensis или Jinshuibao с обычным лечением иАПФ или БРА при ДБП (Luo et al., 2015; Lu et al., 2018; Zhang et al. ., 2019b; Рен и др., 2019; Ву и др., 2020; Ян и др., 2020). Примечательно, что несколько протоколов РКИ были разработаны, чтобы предоставить убедительные доказательства комбинированной китайской фитотерапии и традиционной терапии БРА или ИАПФ против ДБП.

Слепое, параллельное, практическое рандомизированное контролируемое клиническое исследование, зарегистрированное в Гонконге, было проведено для оценки эффективности добавления астрагала в клиниках. В это исследование планируется включить 181 пациента с диабетом 2 типа, стадией 2-3 ХБП и макроальбуминурией, которые в течение 48 недель получают дополнительный астрагал или стандартную медицинскую помощь (Chan et al., 2021). Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование предназначено для изучения эффективности и безопасности комбинированных таблеток Liuwei Dihuang с традиционной терапией метформином и БРА против ДБП в течение 4 недель лечения и 12 недель последующего наблюдения, а также уровня белка в моче через 24 часа. от исходного уровня до конца фазы лечения является основным результатом (Liao et al., 2020). Проспективное одноцентровое РКИ направлено на изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии гликозидами Tripterygium и БРА для лечения ДБП. Первичной конечной точкой является снижение уровня протеинурии через 24 часа после лечения в течение 48 недель (Lengnan et al., 2020).

Заключениеи перспективы

DKD является ведущей причиной CKD и ESRD во всем мире. Хотя разработка препаратов ингибиторов РААС и SGLT2 развивалась, большая часть пациентов с ДБП все еще нуждается в диализе и трансплантации почки. Полезная эффективность китайской фитотерапии в клиническом применении привлекает большое внимание в качестве альтернативной терапии. Прогрессирование DKD обычно считается необратимым, в то время как китайская фитотерапия дает нам надежду. Надежные данные РКИ показывают, что формула Tangshen и экстракт крючка T. wilfordii значительно снижают протеинурию и повышают рСКФ по сравнению с БРА или ИАПФ (Ge et al., 2013; Li et al., 2015; Liu et al., 2021a). Китайская фитотерапия обычно нацелена на множественные и синергетические цели для облегчения ДБП благодаря множеству активных соединений, включая улучшение регуляции метаболизма, ингибирование окислительного стресса и воспаления, модуляцию митохондриальной дисфункции, а также регуляцию кишечной микробиоты и связанного с ней метаболизма. Примечательно, что мы отмечаем, что многие китайские растительные лекарственные средства синергетически нацелены на несколько ключевых факторов и путей улучшения ДБП, включая икариин, каталпол, C. tinctoria, салидрозид и 4- O-метилхонокиол (таблица 2).

Эти многообещающие кандидаты подчеркивают то преимущество, что синергетическое воздействие на несколько ключевых факторов и путей является важной стратегией для облегчения разработки лекарств для лечения ДБП. Они также подчеркивают важность и безотлагательность открытия и определения новой терапевтической мишени. Еще одним преимуществом китайской фитотерапии является ее тысячелетний клинический опыт в Восточной Азии. Китайская фитотерапия по-прежнему используется для профилактики и лечения ДБП сегодня, и многие высококачественные клинические данные подтверждают эффективность комбинированной китайской фитотерапии и традиционной западной медицины, такой как формула Таншэнь, формула Сяокейиншуй и T. wilfordii, которые предложить альтернативную стратегию лечения ДБП. Однако некоторые ограничения препятствуют признанию и широкому использованию китайской фитотерапии за пределами Восточной Азии. Одним из них является отсутствие высококачественных доказательств для определения терапевтических механизмов китайской фитотерапии. В большинстве исследований сообщалось о воздействии китайской травяной медицины на общие механизмы, а не на конкретные и целевые механизмы с помощью высокопроизводительного анализа. Необходимо проделать значительную работу, чтобы определить целевой механизм китайской фитотерапии при лечении ДБП.

Многочисленные активные соединения китайской фитотерапии вносят свой вклад в благотворную эффективность для облегчения ДБП, но также затрудняют контроль качества китайской фитотерапии. Идентификация активных соединений и создание соответствующей системы контроля качества необходимы для обеспечения эффективности и безопасности китайской фитотерапии. Кроме того, для обеспечения приемлемых побочных эффектов необходимы строгие и стандартизированные токсикологические исследования. Надлежащая дозировка и продолжительность приема китайской травяной медицины должны быть исследованы в доклинических и клинических испытаниях, чтобы обеспечить благоприятную эффективность. Отсутствие высококачественных доказательств клинической медицины значительно препятствует широкому использованию китайской фитотерапии, и для решения этой проблемы необходимы дополнительные усилия. К счастью, РКИ и исследования механизма действия некоторых китайских лекарственных средств на травах уже завершены, а некоторые еще продолжаются. Например, клиническая эффективность формулы Tangshen была исследована в РКИ, и формула Tangshen демонстрирует лучшую эффективность в снижении альбуминурии и повышении рСКФ (Li et al., 2015).

Между тем, исследования механизма показывают, что формула Tangshen синергетически нацелена на несколько ключевых факторов или путей улучшения ДБП посредством модуляции пироптоза, усиления оттока холестерина через почки, изменения микробиоты кишечника и подавления воспаления (Liu et al., 2018; Li et al., 2020; Zhao и др., 2020). Таншаньская формула представляет собой хороший пример, который обеспечивает надежные доказательства клинических испытаний и терапевтических механизмов. Учитывая, что многие китайские травяные лекарства еще предстоит исследовать с использованием современного фармакологического подхода, мы ожидаем, что многие из них могут быть завершены в будущем. Китайская фитотерапия имеет свои преимущества в лечении ДБП, включая множество терапевтических целей и богатый клинический опыт. Новые руководящие принципы, касающиеся китайской травяной медицины против ДБП, необходимы для обеспечения безопасности и эффективности для расширения его применения при лечении ДБП во всем мире.

для получения дополнительной информации: Ali.ma@wecistanche.com