Стратегии дозирования тигециклина у пациентов с критическим поражением печени Ⅲ

Чтобы узнать больше информации, пожалуйста, свяжитесь с намиdavid.wan@wecistanche.com

Резюме: В этом исследовании изучалось воздействие тигециклина накритически боленпациентов с популяционной фармакокинетической точки зрения для поддержки рационального дозирования в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью. Набор клинических данных 39 пациентов послужил основой для разработки популяционной фармакокинетической модели. Типичный клиренс тигециклина был сильно снижен (8,6 л/ч) по сравнению с другими популяциями. Различные модели были разработаны на основе переменных, связанных с функцией печени и почек. Моделирование методом Монте-Карло использовалось для корректировки дозы с наиболее предсказуемыми ковариатами: показателем Чайлд-Пью, общим билирубином и показателем MELD. Наилучшим ковариантом, определяющим снижение дозы до 25 мг каждые 12 часов, была оценка C по шкале Чайлд-Пью, в то время как пациенты с оценкой по шкале Чайлд-Пью A/B получали стандартную дозу 50 мг каждые 12 часов. Следует отметить, что полученная 24-часовая равновесная площадь под диапазоном кривой зависимости концентрации от времени (AUC) с использованием этой стратегии дозирования была предсказана как эквивалентная воздействию высоких доз тигециклина (100 мг каждые 12 ч) у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии. Кроме того, 26 из 39 участников исследования умерли, а неэффективность терапии в наибольшей степени коррелировала с хроническим заболеванием печени и почечной недостаточностью, однако корреляции между воздействием препарата и выживаемостью не наблюдалось. Однако применение тигециклина у особых групп пациентов требует дальнейших исследований для улучшения клинических результатов.

Ключевые слова:популяционная фармакокинетика; оценка Чайлд-Пью; коррекция дозы

Нажмите здесь, чтобы узнать больше о Cistanche

1. Введение

Тигециклин, принадлежащий к классу глицилциклинов, является антибиотиком последней инстанции и в настоящее время одобрен для лечения осложненных инфекций кожи и кожных покровов (ИОХВ, осложненных интраабдоминальных инфекций (глина) и внебольничной пневмонии. Его широкий спектр включает грамположительные инфекции. грамположительные и грамположительные штаммы, а также возбудители с множественной лекарственной устойчивостью[1].Тигециклин is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) описывает фармакокинетические/фармакодинамические (ФК/ФД) мишени тигециклина [3,4]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не рекомендует тигециклин в качестве терапии первой линии для пациентов с тяжелыми инфекциями. В объединенном анализе, сравнивающем тигециклин с другими антибиотиками при серьезных инфекциях, был отмечен повышенный риск смерти (4 процента (150}/3788) по сравнению с 3 процентами (110}/3646). смертность от всех причин 0,6% (95% ДИ, от 0,1% до 1,2%), вероятно, из-за прогрессирования инфекции [5]. Эта повышенная смертность наблюдалась в основном у пациентов, получавших лечение от вентилятор-ассоциированной пневмонии не по прямому назначению [5], и привело к предупреждению FDA США (1 сентября 2010 г.; 27 сентября 2013 г.). Однако с ростом устойчивости к антибиотикам первой линии и/или отсутствием других вариантов лечения тигециклин часто является одной из немногих последних возможностей для лечения тяжелых инфекций. В дополнение к рациональной оценке показаний, оптимальная доза имеет решающее значение для баланса эрадикации микробов и переносимых побочных эффектов. В нескольких исследованиях сообщалось об увеличении микробиологической эрадикации при более высоких дозах тигециклина [6-10]. Кроме того, в ранее опубликованных исследованиях сообщалось об изменении фармакокинетики тигециклина у пациентов в ОИТ [6,11]. Таким образом, стандартная дозировка может не подходить для пациентов в отделении интенсивной терапии по сравнению с пациентами, не находящимися в критическом состоянии. Коррекция дозы препаратов, которые метаболизируются или выводятся черезпечень, в основном выполняется с применением классификации по шкале Чайлд-Пью (CPS), поскольку ни один лабораторный параметр не может определить функцию печени и ее способность к выведению. Первоначально CPS оценивает прогноз при хронических заболеваниях печени и обычно классифицируется как легкая, умеренная и тяжелая печеночная недостаточность, соответствующие баллам A (CPSA), B (CPSB) и C (CPSC). В досье препарата на тигециклин указана дозировка при печеночной недостаточности, при этом не рекомендуется коррекция дозы (начальные дозы 100 мг, 50 мг каждые 12 ч, в/в) у пациентов с легкими или умеренными нарушениями (CPSA, CPSB), но необходимо снижение поддерживающей дозы до 25 мг каждые 12 ч при тяжелой ослабленные пациенты с CPSC. Кроме того, у пациентов с циррозом повышен риск инфицирования грамположительными бактериями, которые также могут вызывать прогрессирование печеночной недостаточности. Кроме того, тяжесть инфекций у этих пациентов часто повышена и коррелирует с более высокой смертностью [12]. Тем не менее, решения о дозировании часто связаны с неопределенностью. С другой стороны, билирубин ранее был связан с воздействием тигециклина, но еще не использовался для корректировки дозы [13,14].

Следовательно, необходимы дополнительные данные для выяснения фармакокинетики тигециклина у пациентов в критическом состоянии с нарушением функции печени. Таким образом, мы провели популяционный фармакокинетический (Popp K) анализ тигециклина в этой особой популяции пациентов, одновременно оценивая клинико-лабораторные параметры (ковариаты), связанные с печенью, с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов. На основе разработанной модели Popp K модели Монте-Карло использовались для исследования подходящих переменных для корректировки дозы и моделирования достижения цели.

2. Результаты

2.1. Участники исследования

В этом исследовании приняли участие 39 пациентов, которые предоставили 283 синхронизированных измерения тигециклина в плазме для исследования.фармакокинетический(ПК) разработка модели. В таблице 1 обобщены характеристики пациентов, клинико-лабораторные данные, инфекционные возбудители, а также основное заболевание печени. Инфекции в основном вызывались грамположительными бактериями или несколькими патогенами. Два пациента проходили заместительную почечную терапию (ЗПТ), что не считалось сопутствующим заболеванием, поскольку предыдущее исследование не показало значимого влияния ЗПТ на ФК тигециклина [13].

2.2. Фармакометрический анализ данных 2.2.1. Базовая модель

Для анализа фармакокинетики плазмы применяли нелинейное моделирование смешанных эффектов. Двухкомпонентная модель с линейным распределением и элиминацией описывала фармакокинетику тигециклина в плазме и превосходила однокомпонентную модель для описания фармакокинетики в плазме (разница в информационном критерии Акаике (dAIC): -397). Остаточная необъяснимая изменчивость была описана моделью пропорциональной ошибки, и ни аддитивная ошибка (падение значения целевой функции (DV): плюс 206), ни комбинированная модель аддитивной и пропорциональной ошибки не обеспечили лучшей модели. подходит (dOFV: -0.013). Межиндивидуальная вариабельность (IV) была подтверждена по клиренсу (CL) (dOFV: -442), центральному объему распределения (V.) (dOFV: -48) ​​и периферическому объему распределения (Vp). (dOFV:-35). Сокращение ETA было всего 0 процентов для CL и 13 процентов для V., что указывает на то, что большинство людей внесли свой вклад в эти оценки IIV. Сокращение ETA было выше для Vp (43 процента), что указывает на то, что эта оценка lIV не была подтверждена все предметы. Исследовательский графический анализ и клиническая значимость определяли выбор ковариатной процедуры для пошаговой процедуры ковариатного анализа. Для аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), -глутамилтрансферазы (ГГТ), числа тромбоцитов и международного нормализованного отношения (МНО) тенденций отдельных ФК-параметров по сравнению с этими ковариатами не наблюдалось. Более того, мы не включали креатин сыворотки в ковариативный анализ, поскольку расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) несет больше информации о функции почек. рСКФ, общий билирубин (билирубин к), тест максимальной функциональной способности печени (тест Лимакс), модель терминальной стадии заболевания печени (MELDscore) и CPS были протестированы на CL, а масса тела, пол и возраст на V. рассматриваются как потенциальные ковариаты в популяционной ПК-модели. На первом этапе процедуры прямого включения рСКФ, билирубин, CPS, а также оценка MELD на CL и вес на Ve были значимыми ковариантами и значительно снижали IIV (таблица 2). Исходя из этой отправной точки, были построены три ковариатные модели с использованием либо составных ковариатов (модели A и B), либо непрерывных необработанных ковариат (модель C): модель A включала CPS в качестве категориальной ковариации на CL для представления клинической практики. Модель B включала показатель MELD, а модель C была построена в соответствии с обычной процедурой прямого включения и обратного исключения с использованием необработанных ковариат, исключая составные ковариаты, показатель Чайлд-Пью и показатель MELD.

Ford Model A, включение CPS в качестве категориальной ковариации было значимым (dOFV:-11.7) и приводило к убыванию CL тигециклина по отношению к CPS. Пациенты с CPSC показали снижение CL на 50,1% по сравнению с пациентами с оценкой CPSA/B. Кроме того, вес на V. был значительным (линейный, dOFV: -9.9). I был снижен с 48,2% до 41,8% и IIVv. с 85 процентов до 70 процентов. В дополнительной таблице S1 показаны все окончательные оценки параметров этой модели.

Для модели B показатель MELD как комбинированный показатель параметров функции печени и почек был значимой ковариантной величиной клиренса (мощность, dOFV: -5,45). Меня сократили с 48,2% до 37,9%. I был уменьшен с 85 процентов до 69,1 процента с весом на V. Окончательные параметры модели отображаются в дополнительной таблице S2.

Для модели C окончательная модель включала рСКФ (линейная, dOFV:{{0}}.9) и билирубин-(мощность, dOFV:-13.5) на CL и массу тела (линейная, dOFV). :-10.1)на Вк. I был снижен с 48,2% до 38,3% и IIVv. с 85% до 72,4%. Снижение рСКФ и более высокие значения билирубина в разной степени соответствовали более низкому КЖ. От минимальной до максимальной рСКФ и билирубина до значения диапазон CL составил 5,62-10,5 л/ч и 4,15-11,0 л/ч соответственно. В дополнительной таблице S3 показаны окончательные оценки параметров этой модели. Как графики соответствия, так и визуальные прогностические проверки с поправкой на предсказание (pc-PVC) показали хорошее общее соответствие (дополнительные рисунки S1 и S2). Медианные прогнозы и наблюдения pc-PVC лучше всего накладываются на модель A, а модель B показала небольшое увеличение доверительных интервалов на уровне 95-го процентиля.

Статистически наиболее подходящей моделью была модель C с AIC -952 и остаточной необъяснимой изменчивостью (RUV) 12,4% по сравнению с моделью A:-913 и моделью B:-909. Тем не менее, оценка MELD как одиночная ковариация клиренса (модель B) могла лучше всего снизить IIVcu(-10 процентов) и при этом в той же степени, что и модель A, которая включала две коварианты CL.

2.3. Моделирование Монте-Карло

Моделировались стандартная (нагрузочная доза 100 мг (LD), поддерживающая доза (MD) 50 мг каждые 12 ч) и низкая доза тигециклина (100 мг LD, 25 мг каждые 12 ч MD) (n =1000). Результаты моделирования использовались для исследовать стратегии корректировки дозы и вероятность достижения цели (PTA). В нашей исследуемой популяции смоделированные значения AUCss после стандартного дозирования с использованием наилучшей модели ковариации (модель C) составляли 12,4 мг·ч/л в медиане (от 2,5 до 97,5). й процентиль: 4,10-27,1 мг:ч/л) и, таким образом, находится в диапазоне медианных эталонных значений AUC после приема высоких доз тигециклина (100 мг каждые 12 ч MD) у некритических больных (10,1 мг:ч). /л, 5,28-17,1 мг:ч/л) (AUCss-yw на рисунке 1), но еще более вариабельно, что указывает на необходимость корректировки дозы. Действительно, если пациенты с CPSC получали стандартную дозу 50 мг каждые 12 ч, они демонстрировали повышение AUCss на 44,4% и повышение равновесной Cmin на 117,5% по сравнению с CPSA/B. Таким образом, только 33% пациентов находились бы в референтном диапазоне AUCss из-за передозировки (рис. 1).

Рисунок 1. Смоделированные значения AUCss у пациентов с диагнозом А/В и С по Чайлд-Пью, получающих стандартную дозу тигециклина (50 мг каждые 12 ч MD), по сравнению с смоделированным эталонным значением AUCss-yw для высоких доз тигециклина (100 мг каждые 12 ч MD) у пациентов, не находящихся в критическом состоянии. пациенты.

Использование CPSC для корректировки дозы до поддерживающей дозы 25 мг каждые 12 ч MD обеспечило наилучшее согласование с «референтным» диапазоном AUCss как с точки зрения согласования медианных AUCss, так и с точки зрения доли смоделированных пациентов, находящихся в пределах 2,5-го диапазона. и 97,5-й интервал AUCss (рис. 2). Для ковариатов оценки MELD, билирубина и рСКФ оптимальные пороговые значения для снижения дозы были найдены при значениях больше или равно 30, больше или равно 10 мг/дл или<30 ml/min,="">

Однако совпадение медиан AUCss и доли пациентов, находящихся в пределах «референтного» диапазона, было значительно ниже по сравнению с использованием CPSC для коррекции дозы, и было обнаружено, что рСКФ работает хуже всего (рис. 2).

Рисунок 2. AUC в группах, принимавших тигециклин в низкой дозе с поправкой на дозу (25 мг каждые 12 часов) по сравнению с группами без коррекции, получавшими стандартную дозу тигециклина (50 мг каждые 12 часов) в нашей когорте, по сравнению с 95-процентным интервалом 100 мг каждые 12 часов. тигециклин от van Wart et al. у пациентов без печеночной недостаточности, не находящихся в отделении интенсивной терапии (AUCss-VW, вертикальные линии). Оптимальными пороговыми значениями для исследования корректировки дозы были CPSC, общий билирубин больше или равен 10 мг/дл, показатель MELD больше или равен 30 и рСКФ меньше или равен 30 мл/мин. Отображается 95-процентный интервал представления AUCss.

2.4. Вероятность достижения цели

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 процентов) вероятность достижения целевого значения для cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC больше или равно 6,96[4) для патогенов с MIC меньше или равно 0.5. Для более высокого целевого показателя SSI (AUCss/MIC больше или равно 17,9[3]) PTA90% был достигнут для патогенов с MIC меньше или равным 0,25 (рис. 3). 2.5.Результаты исследования

В этом исследовании 8/39 пациентов (20%) продемонстрировали клиническое излечение, 5/39 (13%) - промежуточное излечение, а неудача наблюдалась у 26/39 (67%) пациентов. Для оценки клинических исходов в этом анализе использовались отношения шансов. Самая сильная корреляция между неэффективностью терапии наблюдалась для хронического заболевания печени (ОШ: 14,2 ДИ 95 процентов: 8,89-24,3), за которым следовал уровень креатинина в сыворотке (ОШ: 4,55, Cl 95 процентов: 3,34-6). 37), где вероятность неэффективности терапии увеличивалась с повышением уровня креатинина в сыворотке. рСКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, была менее значимой (ОШ: 0,98, Cly59; 0,95-0,99) по сравнению только с креатинином сыворотки. OR 0,36 (CIg5 процентов: 0,25-0,51), билирубин до (OR: 1,30, CI95 процентов; 1,22-1,39) и показатель MELD (OR: 13, ДИ95 процентов: 1,16) были значимыми предикторами смерти. Ни CPSC, AUC24n тигециклина, ни возбудитель, вызвавший инфекцию, ни другие лабораторные данные не были прогностическими факторами неэффективности терапии или смерти.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 по сравнению с минимальной ингибирующей концентрацией (MIC). Коррекция дозы (25 мг каждые 12 ч MD) применялась для лиц с билирубином выше или равным 1 мг/дл, оценкой MELD больше или равной 30 и рСКФ меньше или равной 30 мл/мин, и сравнивались для нескорректированных (50 мг каждые 12 ч MD) групп, а также коррекция дозы на основе шкалы Чайлд-Пью. Горизонтальная пунктирная линия обозначает 90 процентов PTAg0 процентов.

3. Обсуждение

Настоящее исследование было направлено на оценку влияния различных ковариатов на экспозицию тигециклина, чтобы оценить их потенциальное использование в качестве предикторов высоких и потенциально сверхтерапевтических значений AUC и их способность направлять коррекцию дозы при тяжелой печеночной недостаточности. У этой группы пациентов значения AUC сильно различались, но результаты согласовывались с предыдущими выводами о том, что CPSC может способствовать снижению поддерживающей дозы с 50 мг до 25 мг каждые 12 часов.

В это исследование была включена очень уязвимая когорта пациентов, получавших лечение тигециклином, которое до сих пор не было хорошо представлено в литературе. У пациентов были разные стадии острой и хронической печеночной недостаточности, о чем свидетельствует сильно сниженный типичный CL 7,52 л/ч в нашей когорте по сравнению со здоровыми добровольцами, другими пациентами ОИТ (например, 18,3 л/ч [13], 22,1 л/ч [13]. 15], 13,5 л/ч [16]) и пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии (например, CL 16,8 л/ч [17] и 18,6 л/ч [18]). . Несомненно, безопасное и эффективное лечение для этих пациентов является обязательным. Однако коррекция доз препаратов, выводимых печенью, является сложной задачей, поскольку печеночный клиренс не может определяться исключительно одним эндогенным маркером, таким как клиренс креатинина в качестве суррогата почечного клиренса [19]. В нашем наборе данных снижение клиренса у пациентов с тяжелая печеночная недостаточность при КПСК составила 50,1% и, следовательно, соответствовала выводам Korth-Bradley et al. которые обнаружили снижение CL на 50,6% [20]. Следовательно, наши результаты подтверждают предложение Корт-Брэдли и др. использовать CPSC для корректировки дозы. Кроме того, наш ковариативный анализ определил показатели билирубина, рСКФ и MELD как ковариаты CL. Тигециклин не только не метаболизируется, но в значительной степени выводится с желчью, что объясняет корреляцию билирубина и показателя MELD с клиренсом тигециклина [21]. Кроме того, шкала MELD недавно была предложена для коррекции дозы у пациентов в критическом состоянии с декомпенсацией печени, но не сравнивалась напрямую с CPS [22]. Кроме того, рСКФ была очень значимой ковариантой в нашей исследуемой популяции. На функцию почек также влияет прогрессирование заболевания печени [23], что может объяснить такую ​​сильную корреляцию с клиренсом тигециклина. Korth-Bradley и соавт. наблюдали 20-процентное снижение клиренса тигециклина у пациентов с действительно выраженными нарушениями, но не рекомендовали никаких изменений дозы, поскольку почечный клиренс составляет лишь 20 % от общего клиренса организма [24]. Результаты нашего исследования согласуются с этими выводами о том, что сильное снижение рСКФ не является сигналом для корректировки дозы. Таким образом, CPS показал лучшие результаты для выравнивания экспозиции тигециклина у пациентов с откорректированной дозой (25 мг каждые 12 ч MD) по сравнению с пациентами без коррекции (50 мг каждые 12 ч MD), сохраняя при этом экспозицию, эквивалентную 100 мг тигециклина каждые 12 ч, наблюдаемую у пациентов, не находящихся в критическом состоянии. 18]. Однако CPS имеет некоторые ограничения для использования в клинической практике, поскольку представляет собой совокупность клинических переменных и субъективно определяемых статусов заболевания [16,25]. В случае, если CPS недоступен, показатели билирубина или MELD могут служить альтернативой для коррекции дозы.

Алгоритмы коррекции дозы, оцененные в этом исследовании, были направлены на достижение профиля воздействия, эквивалентного высоким дозам тигециклина (100 мг каждые 12 ч MD) у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, поскольку в нескольких исследованиях сообщалось, что стандартный режим дозирования 50 мг каждые 12 ч MD недостаточен. для достижения надежного успеха лечения 6,10,26-28]. Текущие пограничные значения МИК EUCAST для чувствительных энтеробактерий и стафилококков:<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Клинические данные показали, что оценка MELD и ее компоненты (билирубин и SCR) позволяют прогнозировать выживаемость в нашем коллективе. Напротив, более высокие значения AUC24 или AUCmh не были связаны с более высокой частотой излечения, что указывает на то, что другие факторы, такие как основное заболевание (печени), органная дисфункция и инфекция, в основном влияли на результаты лечения пациентов. Согласно этому, предыдущие исследования применения тигециклина у пациентов в критическом состоянии ассоциировали шкалу оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) с клинической неудачей [6,30]. Наконец, необходимы дальнейшие испытания для повышения безопасности и эффективности лечения тигециклином.

Это исследование вносит значительный вклад в понимание фармакокинетики тигециклина у пациентов с различной степенью нарушения функции печени. Сильная сторона этого исследования заключается в том, что участники нашего исследования продемонстрировали широкий разброс значений ковариат: хорошо распределенные значения ковариат необходимы для получения надежных взаимосвязей ковариат пациентов с ФК-параметрами. Однако известно, что пошаговое ковариатное моделирование имеет проблемы со смещением выбора и множественным тестированием [31], вызывая неопределенность в оценках ковариатных параметров. Даже если это исследование представляет собой самую большую группу пациентов с нарушением функции печени, получающих монотерапию тигециклином, для повышения точности оценок и дальнейшего подтверждения выводов потребуется большее количество пациентов. В качестве еще одного ограничения этого исследования документация исследования не включала оценку энцефалопатии, и, следовательно, эта переменная не учитывалась при расчете CPS. Несколько пациентов находились на искусственной вентиляции легких, поэтому оценка энцефалопатии у пациентов в ОИТ с наличием сопутствующей патологии, не связанной с печенью, затруднена. С другой стороны, было доказано, что исследуемая коррекция дозы с помощью CPS является надежной ковариантой даже с соответствующей неопределенностью.

Другое ограничение заключается в том, что сам тайгециклин может вызывать гепатотоксичность. Тем не менее, у пациентов, включенных в это исследование, до начала лечения тигециклином обнаруживались ранее существовавшие нарушения функции печени. Более того, частота индуцированной тигециклином гепатотоксичности невелика, так как транзиторное повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке происходит только у 2-5 процентов пациентов [32], а фармакокинетика тигециклина остается стабильной на протяжении всего курса лечения. Следовательно, очень маловероятно, что наблюдаемая высокая экспозиция тигециклина в нашем коллективе является следствием, а не причиной поражения печени.

4. Материалы и методы

4.1. Пациенты и дизайн исследования

Пациенты из хирургического отделения интенсивной терапии Университетской больницы Шарите в Берлине, Германия, были набраны после одобрения этических норм (EA4/022/13). Часть необработанных клинических данных уже была ранее опубликована [33], но они не использовались ни для популяционного фармакокинетического моделирования, ни для разработки алгоритмов коррекции дозы. В исследуемую группу вошли взрослые пациенты старше 18 лет с острой дисфункцией печени на фоне сепсиса, а также пациенты с хронической дисфункцией печени. Кроме того, были задокументированы патогены, связанные с инфекцией, и клинические исходы. Излечение определялось как разрешение или значительное улучшение признаков и симптомов основной инфекции, так что не требовалось никаких дополнительных противомикробных препаратов или вмешательств. Клиническая неудача определялась как смерть из-за инфекции до окончания терапии, персистирующая или рецидивирующая инфекция, требующая дополнительного вмешательства, или лечение дополнительными противомикробными препаратами при сохраняющихся симптомах инфекции. Кроме того, промежуточное излечение определялось как данные испытаний, которые включали смерть, не связанную с основной инфекцией, или смягчающие обстоятельства, исключающие классификацию как излечение или неудача.

Вкратце, пациенты получали нагрузочную дозу 100 мг в виде 30-минутной инфузии с последующей поддерживающей дозой 50 мг каждые 12 часов. По оценке лечащего врача восемь пациентов получали высокие дозы тигециклина по 100 мг каждые 12 часов. Медицинский персонал брал пробы через 0,3, 2, 5, 8 и 11,5 ч после инфузии не менее чем через 36 ч после начала терапии. Биоаналитическую количественную оценку концентрации тигециклина в плазме проводили, как описано ранее [34]. В дополнение к характеристикам пациентов клинические лабораторные параметры включали АСТ, АЛТ, ГГТ, СКР и рСКФ в соответствии с формулой CKD-EPI [35], альбумин, билирубин, количество тромбоцитов и МНО. АСТ и АЛТ использовались для расчета коэффициента Де-Ритиса. В этом исследовании также оценивалась оценка MELD, а также тест Limax, который обеспечивает прямое измерение метаболической способности печени посредством фенотипирования метаболизма CYP1A2 [36]. Кроме того, были задокументированы возраст, пол, масса тела и статус асцита. ЦПС рассчитывали с заданными параметрами билирубина, альбумина, МНО и асцита. Асцит оценивали как отсутствие, легкую (1-я степень) и умеренную (2-я степень). Расчеты шкалы Чайлд-Пью предполагали отсутствие энцефалопатии из-за отсутствия данных. Кроме того, не наблюдалось лекарственного взаимодействия тигециклина и не учитывался баланс жидкости. Для оценки клинического исхода в этом анализе были рассчитаны отношения шансов с использованием логистической регрессии для всех лабораторных параметров печени, AUC тигециклина и типа возбудителя по Граму.

4.2. Фармакометрический анализ

4.2.1. Базовая модель

В этом исследовании для популяционного фармакокинетического анализа использовалась программа нелинейного моделирования смешанных эффектов NONMEM [ICON, Gaithersburg, MD, USA, версия 7.5), управляемая PsN 5.0 (Уппсальский университет, Швеция) [37]. Популяционные PK-модели были разработаны с условным оцениванием первого порядка с взаимодействием (FOCE plus I). В ходе разработки модели были протестированы различные отсеки и модели остаточных ошибок (дополнительные, пропорциональные и комбинированные). Предполагалось, что межиндивидуальная вариабельность имеет логарифмически нормальное распределение, и ее тестировали на всех фармакокинетических параметрах, таких как CL тигециклина, внутрикомпартментный клиренс V. (Q) и периферический объем распределения (Vp). 4.2.2.Ковариационный анализ

Исследовательский графический анализ в сочетании с клинической значимостью определял выбор ковариант. Пошаговый метод, основанный на тесте логарифмического отношения правдоподобия (прямое включение: p-значение<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 процентов в качестве дополнительной спецификации ковариации, которую следует учитывать при оценке потенциальной корректировки дозы.

4.2.3. Окончательная оценка модели

Мы оценили модели-кандидаты по графическим и числовым критериям (графики согласия, визуальные прогностические проверки с поправкой на прогноз, падение значения целевой функции и разница в информационном критерии Акаике между двумя конкурирующими моделями (более низкий AIC указывает на лучшую модель)). Неопределенность параметра оценивалась с использованием процедуры повторной выборки на основе профилирования логарифмического правдоподобия (LLP-SIR), метода оценки неопределенности параметра в небольших наборах данных [38].

4.2.4.Моделирование

Моделирование Монте-Карло (n=1000) использовалось для имитации низкой (100 мг LD, 25 мг каждые 12 часов MD) и стандартной дозы (100 мг LD, 50 мг каждые 12 часов MD) тигециклина. Ковариаты были подвергнуты повторной выборке с заменами от участников исследования, чтобы признать потенциальные корреляции ковариат в нашей исследуемой популяции. Кандидатные ковариатные модели использовались для корректировки дозы. Целевой диапазон для коррекции дозы определялся диапазоном AUC24h (10,12,5,3-17,4(50-й, 2,5-й-95-й процентиль). Этот диапазон был достигнут путем моделирования высоких доз тигециклина (100 мг LD;100 мг каждые 12 ч MD) у пациентов, не находящихся в критическом состоянии, с использованием опубликованной фармакокинетической информации из клинического исследования van Wart и др. [18]. более благоприятный клинический исход, чем стандартная доза [6-9].

Кроме того, мы выполнили анализ вероятности достижения цели (PTAoo процентов), используя целевое значение для заявления (PTA90 процентов, устойчивое состояние AUC24h/MIc больше или равно 6,96[4]) и более высокое целевое значение SSI (устойчивое состояние AUC24h/ МИК больше или равно 17,9 [3]).

5. Выводы

Подводя итог, можно сказать, что снижение дозы при тяжелой печеночной недостаточности до поддерживающей дозы 25 мг каждые 12 ч было наилучшим управляемым CPS, приводящим к значениям AUCss, которые эквивалентны значениям, обнаруженным у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, получающих высокие дозы тигециклина (100 мг каждые 12 ч MD). что ранее было связано с улучшением результатов. Показатели билирубина и MELD могли бы служить альтернативой для коррекции дозы, но они уступали CPS. Следовательно, необходима проспективная оценка стратегии дозирования тигециклина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.