Использование непрерывного мониторинга уровня глюкозы при обследовании и ведении пациентов с диабетом и хронической болезнью почек Ⅱ

В развитых странах диабет являетсяосновная причина хронической болезни почек(CKD) и составляет 50%заболеваемость терминальной стадией заболевания почек. Несмотря на снижениераспространенность микро- и макрососудистых осложнений, наблюдается рост тенденций в заместительной почечной терапии при диабете. Оптимальный гликемический контроль может снизить риск прогрессирования ХБП и связанной с ним смертности. Однако оценка гликемического контроля у пациентов с поздней стадией ХБП и находящихся на диализе (G4-5) может быть сложной задачей. Лабораторные биомаркеры, такие как гликированный гемоглобин (HbA1c), могут быть искажены отклонениями в гемоглобине крови, применением терапии препаратами железа и препаратами, стимулирующими эритропоэз, ихронический вэтвозгораниеиз-за уремии. Аналогично, гликированный альбумин и фруктозамин могут быть подвержены аномальному обмену белка. Пациенты спродвинутая ХБПпродемонстрировали гетерогенность в гликемическом контроле, варьирующуюся от тяжелой инсулинорезистентности до'сгорел' функция бета-клеток. У них также был высокий риск гипогликемии из-за снижения почечного глюконеогенеза, частого применения инсулина инарушение регуляции контррегуляторных гормонов. Системы непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) измеряют уровень глюкозы в интерстициальных тканях.этсдавайте анализы каждые несколько минут и обеспечьте альтернативный и более надежный метод оценки гликемии, включая бессимптомную гипогликемию и гипергликемические отклонения. Недавние международные руководства рекомендовали использовать индекс контроля уровня глюкозы (GMI), полученный на основе CGM, у пациентов с прогрессирующей ХБП, хотя данных в этой группе недостаточно. Используя CGM,пациенты с ХБПбыли обнаружены выраженные гликемическиеэтколебания с гипогликемией вследствие потери глюкозы и инсулина во время гемодиализа (ГД) с последующей гипергликемией в период после ГД. С другой стороны, во время перитонеального диализа у пациентов могут наблюдаться колебания гликемии.этЭкстрагия глюкозы из растворов диализата. Это нежелательное воздействие глюкозы и ее изменчивость могут ускорить снижение уровня глюкозы.остаточная функция почек. Хотя CGM может улучшить качество мониторинга и контроля гликемии в популяциях с ХБП, необходимы дальнейшие исследования, чтобы противодействовать этому.фиподтвердить точность, оптимальный режим и частоту проведения КГМ, а также их экономическую эффективность и приемлемость для пациентов спрогрессирующая ХБП и диализ.

Ключевые слова:постоянный мониторинг уровня глюкозы,терминальная стадия заболевания почек(ЕСКД),диализ, диабет, Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), диабетическая болезнь почек,диабетическая нефропатия

ВВЕДЕНИЕ

Диабетическая болезнь почек(DKD) теперь являетсяосновная причина хронической болезни почек(ХБП) и терминальной стадии болезни почек (ТПН) во многих странах. В 2014 г. ДБП составляла 50% пациентов с ТХБП в развитых странах (1). Данные из США (США) свидетельствуют о более медленном снижении заболеваемости ТХБП по сравнению с другими диабетическими осложнениями, включая сердечно-сосудистые заболевания. Почечный регистр США сообщил о стабильном росте заболеваемости ТХБП вследствие диабета до 47% в 2017 г. по сравнению с 15% в 1985 г. (2). По данным Гонконгского почечного регистра, диабет был причиной ТХБП у 50% пациентов, заменивших гломерулонефрит в качестве ведущей причины заместительной почечной терапии с 1998 г. (3).

Пациенты с диабетом и ХБП имеют повышенный риск заболеваемости и преждевременной смертности, чем пациенты без почечных осложнений. В Гонконгском регистре диабета у пациентов с ХБП риск смертности от всех причин был на 63% выше, чем у пациентов, не страдающих ХБП, после поправки на такие факторы, как возраст, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление и употребление пероральной глюкозы. понижающие препараты (OGLD) (4). Пациенты с ХБП имели высокий риск сердечно-сосудистых событий, которые составляли 40-50% смертности у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2. Этот повышенный риск не может быть объяснен сопутствующими факторами, такими как гипертония и дислипидемия (5), и может быть объяснен дополнительными факторами, такими как кальцификация сосудов, хроническое воспаление и фиброз миокарда (6). Пациенты с ХБП подвергаются повышенному риску и более уязвимы к эпизодам гипогликемии (4). В когорте из более чем 30000 ветеранов США с диабетом, перешедших на диализ, частота госпитализаций, связанных с гипогликемией, была связана с более высокой смертностью после ТХБП дозозависимым образом (7).

Было показано, что оптимальный гликемический контроль замедляет прогрессирование ХБП и снижает уровень смертности при диабете. В исследовании по контролю диабета и осложнений 1441 пациент с диабетом 1 типа (СД1) был рандомизирован для получения интенсивного или обычного лечения инсулином. Риск микроальбуминурии снизился на 34% в группе интенсивного лечения после как минимум четырех лет наблюдения (8). Действие при диабете и сосудистых заболеваниях: зарегистрировано исследование Preterax и Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)пациенты из группы высокого риска с длительным течением диабета 2 типа(СД2), у многих из которых в анамнезе были осложнения. Снижение риска ТХБП в ходе исследования сохранялось в течение всего периода наблюдения 9,9 лет с отношением рисков 0.54 (29 событий в группе интенсивного лечения и 53 события в группе обычного лечения). ) (9). В рандомизированном контролируемом исследовании 110 японских пациентов с СД2, продолжавшемся в течение 8 лет, интенсивная инсулинотерапия снижала скорость прогрессирования нефропатии по сравнению с традиционным лечением (10). В исследовании результатов и практики диализа (DOPPS), включавшем 9201 пациента на диализе с СД1 или СД2, наблюдалась U-образная связь между HbA1c и смертностью от всех причин. Используя HbA1c 7–8% в качестве эталона, риск смертности увеличился на 38% у пациентов с HbA1c, превышающим или равным 9%, и на 21% для пациентов с HbA1c.<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and учитывать риск гипогликемии(12).

Оптимальное управление гликемией у пациентов с диабетом и ХБП может быть сложной задачей, особенно у пациентов с поздними стадиями ХБП. Причины включают прогрессирующее снижение функции бета-клеток и увеличение резистентности к инсулину, а также повышенный риск тяжелой гипогликемии и ограниченный выбор OGLD. Действительно, неоднородность контроля гликемии среди пациентов с ХБП представляет собой меж- и внутрииндивидуальные различия среди множества взаимодействующих факторов, включая секрецию инсулина, резистентность к инсулину, почечный клиренс инсулина, почечный глюконеогенез и функцию почек. Повышенная резистентность к инсулину на ранних стадиях ХБП может быть вызвана метаболическим ацидозом, уремическими токсинами и хроническим воспалением, связанным со снижением функции почек (13–16). По мере прогрессирования ХБП длительное сахароснижающее действие пероральных глюкозных препаратов (ОГЛД), включая инсулин, вместе со снижением почечного глюконеогенеза смещает баланс в сторону повышенного риска гипогликемии (17, 18). У пациентов с ТХБП около 30% страдали «диабетом выгорания», и им требовалось сокращение или прекращение лечения инсулином и OGLD (18). У этих пациентов начало диализа может удалить уремические токсины с восстановлением чувствительности к инсулину. Пациентам с «перегоревшим диабетом» часто требуется только лечение низкими дозами инсулина (19). С другой стороны, режим диализа и содержание глюкозы в диализате могут существенно влиять на ежедневные профили глюкозы.

Одной из самых больших проблем в оптимизации контроля гликемии является точная оценка контроля уровня глюкозы. Обычные маркеры, такие как гликированный гемоглобин (HbA1c), фруктозамин или гликированный альбумин, могут быть менее надежными при поздних стадиях ХБП и ТХБП. С появлением непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НГМ) это может стать полезной альтернативой при оценке и ведении пациентов с диабетом с прогрессирующей ХБП и ТПН. Целью этого описательного обзора является обобщение текущих клинических данных о точности и полезности CGM у пациентов с ХБП. Мы рассмотрели литературу по клиническим отчетам, обсервационным исследованиям и клиническим испытаниям использования CGM при ХБП. Из-за потенциальных проблем с работой датчиков и влияния режимов диализа мы уделили особое внимание использованию CGM у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, — сложной группе, склонной как к гипогликемическим, так и к гипергликемическим изменениям.

ПРОБЛЕМЫ В ОЦЕНКЕ ГЛИКЕМИИ ПРИ ХБП

Мониторинг гликемического статуса у пациентов с диабетом и ХБП, включая ТХБП, является сложной задачей. HbA1c, золотой стандарт лабораторного гликемического маркера, при ХБП может зависеть от множества факторов. Образование HbA1c зависит от интенсивности и продолжительности неферментативного взаимодействия между глюкозой крови и гемоглобином. В любой момент времени у пациентов может быть смесь эритроцитов разного возраста и разной степени воздействия глюкозы. Следовательно, агенты, изменяющие эритропоэз и продолжительность жизни эритроцитов, будут влиять на HbA1c. Например, HbA1c может быть смещен в сторону высоких значений из-за дефицита железа или витамина B12 из-за снижения синтеза эритроцитов при повышенном относительном количестве HbA1c. С другой стороны, HbA1c может быть смещен в сторону низких значений при терапии препаратами железа и использовании препаратов, стимулирующих эритропоэтин (ESA), с увеличением оборота эритроцитов (20, 21). Уремическая среда у пациентов с прогрессирующей ХБП может стимулировать карбамилирование гемоглобина, что может мешать анализам HbA1c с использованием ионообменного метода, но этого можно избежать, используя другие методы, такие как жидкостная хроматография высокого давления (22).

Альтернативные гликемические индикаторы, такие как гликированный альбумин (ГА) и фруктозамин, имеют свои ограничения при ХБП. Внеклеточный ГК более восприимчив к гликированию, чем внутриклеточный гемоглобин (23). Кроме того, на ГК не влияют такие факторы, как терапия препаратами железа и ЭСА, часто используемые у пациентов с ХБП, которые могут влиять на HbA1c (21). Из-за более короткого периода полувыведения альбумина ГК отражает недавний гликемический контроль, продолжающийся в течение 2-3 недель. Однако на ГК может влиять метаболизм альбумина. У пациентов с низким уровнем альбумина или повышенным обменом белка из-за хронического воспаления уровень ГК может быть ложно низким или высоким (24). У пациентов, получающих перитонеальный диализ (ПД) с повышенной потерей белка, значение GA может занижать истинную гликемию (25). Хотя ГК можно скорректировать по сывороточному альбумину, чтобы отразить истинное распределение (26), на ГК могут влиять окислительная и уремическая среда, а также снижение почечного клиренса конечных продуктов гликирования, что приводит к положительной ошибке (27).

Фруктозамины – это кетоамины, образующиеся в результате гликирования альбумина и других менее распространенных белков сыворотки (28). Хотя этот биомаркер включает в себя более широкий спектр гликированных белков, фруктозамин подвержен такому же смещению, что и ГК, из-за аномального метаболизма альбумина и повышенной потери белка у пациентов с ХБП. У пациентов с диабетом без ХБП и нормальным уровнем сывороточного альбумина повышенная альбуминурия ассоциировалась с низким содержанием фруктозамина. Кроме того, фруктозамин чувствителен к колебаниям сывороточных уровней иммуноглобулинов и низкомолекулярных молекул (29). У пациентов с ХБП уремическая среда с измененными уровнями иммуноглобулинов может влиять на уровень фруктозамина (30).

ОБЗОР КГМ

Вступление кнепрерывный мониторинг уровня глюкозы(CGM) предлагает альтернативу более надежной и комплексной оценке гликемии у пациентов с ХБП. Соблюдение режима самоконтроля уровня глюкозы в крови (SMBG) часто бывает плохим из-за неудобства прокалывания пальцев. По данным опроса, проведенного в Китае, только 40% пациентов соблюдали рекомендованную частоту приема SMBG (31). Большинство коммерчески доступных устройств CGM являются минимально инвазивными, поскольку в подкожную ткань вставляют небольшую нить для измерения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости. Существует динамическое равновесие между интерстициальной глюкозой и глюкозой в крови благодаря диффузии, зависящей от градиента концентрации. Интерстициальная глюкоза всасывается в нить устройства CGM под действием капилляров. Концентрация интерстициальной глюкозы определяется электрохимической реакцией в датчике (32). Ежеминутные показатели интерстициальной глюкозы передаются и отображаются на мобильном устройстве: в считывателе или в приложении для смартфона.

В целом системы CGM можно разделить на три категории в зависимости от принципов их работы и клинического использования. Показания профессиональных устройств CGM в основном используются медицинскими работниками для оценки гликемии в условиях клинических испытаний, которые могут быть скрытыми или незакрытыми для пользователя. Устройства CGM в реальном времени (rt-CGM) непрерывно отображают показания пользователю и могут включать оповещения о гипогликемии или гипергликемии и прогнозирование тенденций. Устройства CGM с периодическим сканированием или миганием отображают показания пользователю только тогда, когда пользователь сканирует передатчик (33). CGM в режиме реального времени и флэш-CGM набирают популярность для облегчения самоконтроля при диабете. В некоторых странах устройства CGM возмещаются или финансируются системами общественного здравоохранения для пациентов с СД1, в том числе находящихся на диализе, а также для некоторых пациентов с СД2, получающих интенсивную инсулинотерапию (34).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕНСОРОВ CGM ПРИ РАЗРАБОТАННЫХ ХБП И ДИАЛИЗЕ

Производительность датчика CGM зависит от ферментативных электрохимических реакций, которые могут подвергаться многочисленным помехам (рис. 1). В первых устройствах CGM интерстициальная глюкоза обнаруживалась с помощью глюкозооксидазно-пероксидазного метода (36). Этот метод продолжает использоваться некоторыми системами CGM из-за небольшого размера и быстрого времени отклика датчика. Однако электроды часто требуют предварительной обработки для прикрепления к поверхности фермента. Длительные химические реакции могут загрязнить поверхность датчика и повлиять на электрохимический отклик (37). Как эндогенные, так и экзогенные вещества могут вызывать помехи в электрохимическом восприятии оксидазно-пероксидазной реакции.

У пациентов с прогрессирующей ХБП гипоксия или гипероксия могут привести к ложным значениям сенсорной глюкозы из-за изменения концентрации кислорода при инициации глюкозооксидазной цепной реакции (38). Были сообщения о влиянии гематокрита на изменение показаний глюкозы глюкометров, в которых используются методы глюкозо-дегидрогеназы или глюкозо-оксидазы (39). Эндогенные вещества, такие как мочевая кислота и уремия, могут влиять на работу сенсора. Огава и др. продемонстрировали значительное влияние мочевой кислоты, восстановителя, на глюкометры с использованием метода глюкозооксидазы по сравнению с лабораторным эталонным глюкозогексокиназой (40). Однако мочевая кислота существенно не влияла на работу сенсора системы CGM на основе микродиализа (41). Специальных исследований по оценке влияния pH на работу датчика CGM при ЕСКД не проводилось. У пациентов в критическом состоянии экстремальный уровень pH<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Среди экзогенных веществ аскорбиновая кислота, парацетамол, ксилоза и этанол могут влиять на сенсоры глюкозооксидазы (45, 46). Другие метаболиты икодекстрина, такие как мальтоза, также мешают детекторам на основе глюкозодегидрогеназы, использующим пирролохинолинхинон (GDH- PQQ) из-за отсутствия селективности в отношении глюкозы (47). Использование глюкометров GDH-PQQ может привести к ложно завышенным показаниям уровня глюкозы у пациентов с БП, использующих диализат икодекстрина. С другой стороны, глюкометры капиллярной крови на основе глюкозооксидазы в основном не подвержены влиянию икодекстрина (35). В большинстве коммерчески доступных систем CGM используются сенсоры глюкозооксидазы, хотя влияние икодекстрина на сенсоры CGM не изучалось.

Эффективность коммерчески доступных систем CGM на основе ферментов была подтверждена на небольшом количестве пациентов, находящихся на диализе. Например, Ядзима и др. оценили точность двух систем CGM, Freestyle Libre Pro и Medtronic iPro2™ с датчиком Enlite™, в сравнении с уровнем глюкозы в капиллярной крови у пациентов, перенесших HD. Для Freestyle Libre 49% показаний попадали в зону A сетки ошибок Паркса и 51% в зону B. Датчик Medtronic Ipro2™ демонстрировал меньшие отклонения: 93% показаний находились в зоне A и 6,3% в зоне B, что расценивается как клинически приемлемый. Средняя абсолютная относительная разница (MARD) составила 19,5% ± 13,2% для Freestyle Libre против 8,1% ± 7,6% для Medtronic iPro2 (48). В трехнедельном исследовании, сравнивающем точность измерения Freestyle Libre с уровнем глюкозы в капиллярной крови у 12 пациентов, находящихся на гемодиализе, было обнаружено, что MARD выше, чем у людей без ТСПН (49). Только одно исследование оценивало точность Medtronic iPro2™ с датчиком Enlite™ у 40 пациентов, находящихся на ПД. По сравнению с уровнем глюкозы в капиллярной крови MARD составлял 14%-19% (50). Точность датчиков Dexcom при гемодиализе исследуется в текущих испытаниях (NCT04217161). Необходимы более масштабные исследования по оценке сенсорной глюкозы в сравнении со значениями, измеренными стандартными лабораторными анализаторами, у пациентов, находящихся на различных режимах диализа.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ CGM ДЛЯ ОЦЕНКИ ГЛИКЕМИИ ПРИ ХБП

В нескольких исследованиях анализировалась корреляция между HbA1c, фруктозамином, ГК и средним уровнем сенсорной глюкозы по всему миру.различные стадии ХБП(Таблица 2). В целом корреляция между HbA1c и средними значениями сенсорной глюкозы имеет тенденцию к снижению на стадии ХБП G4-5, что частично затрудняется различиями в использовании железа, ЭСА и гемоглобина крови. Ло и его коллеги сообщили о хорошей корреляции среднего значения CGM-глюкозы с HbA1c (r= 0.79) у пациентов с рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2, но она снизилась (r=0.34). у участников (n=43) с рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 (51). В другом исследовании с участием 25 пациентов с диабетом авторы сообщили о слабой корреляции (r=0.38) между средним значением CGM-глюкозы и HbA1c у пациентов с рСКФ.<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 мл/мин/1,73м2 (n=80) и 0,76 у лиц с<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

Не менее, если не большее значение имеет использование временных диапазонов, которые описывают долю времени, которое пациент провел в диапазоне гипергликемии или гипогликемии. В 2019 году наПередовые технологии и лечение диабета(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 и<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 ммоль/л),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК