Вакцины вызывают высококонсервативный клеточный иммунитет к SARS-CoV-2 Omicron

Было показано, что сильно мутированный вариант SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) уклоняется от значительной части реакций нейтрализующих антител, вызываемых современными вакцинами, которые кодируют шиповый белок WA1/20201. Клеточные иммунные реакции, особенно реакции CD8+ Т-клеток, вероятно, способствуют защите от тяжелой инфекции SARS-CoV-22–6. Здесь мы показываем, что клеточный иммунитет, индуцированный современными вакцинами против SARS-CoV-2, высококонсервативен по отношению к белку-шипу Omicron SARS-CoV-2. Лица, получившие вакцины Ad26.COV2.S или BNT162b2, продемонстрировали стойкие шип-специфичные реакции CD8+ и CD4+ Т-клеток, которые показали обширную перекрестную реактивность как против вариантов Delta, так и против вариантов Omicron, включая в субпопуляциях центральных и эффекторных клеток памяти. Медиана специфичных для шипов CD8+ Т-клеточных ответов Omicron составляла 82–84 % от специфичных для шипов CD8+ Т-клеточных ответов WA1/2020. Эти данные обеспечивают иммунологический контекст для наблюдения о том, что существующие вакцины по-прежнему обеспечивают надежную защиту от тяжелого заболевания, вызванного вариантом SARS-CoV-2 Омикрон, несмотря на существенно сниженную реакцию нейтрализующих антител7,8.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Недавние исследования показали, что нейтрализующие антитела, вызванные вакциной (NAbs), существенно сокращаются до сильно мутировавшего варианта SARS-CoV-2 Omicron1. Чтобы оценить перекрестную реактивность вызванных вакциной клеточных иммунных ответов против варианта SARS-CoV-2 Omicron, мы оценили CD8+ и CD4+ Т-клеточные ответы у 47 вакцинированных лиц. с вакциной Ad26.COV2.S на основе аденовирусного вектора9 (Johnson & Johnson; n=20) или вакциной на основе мРНК BNT162b210 (Pfizer; n=27) в Бостоне, Массачусетс, США (расширенные данные) Таблица 1).

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Гуморальные иммунные реакции

Все люди в анамнезе не были заражены SARS-CoV-2, а также имели отрицательные реакции антител на нуклеокапсид (расширенные данные, рис. 1). После вакцинации BNT162b2 мы наблюдали высокие ответы NAb, специфичные для WA1/2020-псевдовируса, в 1-й месяц, за которыми последовало резкое снижение к 8-му месяцу (P < 0.0001, двусторонний тест Манна-Уитни), как и ожидалось11,12 (рис. 1а). После вакцинации Ad26.COV2.S наблюдались начальные значительно более низкие ответы NAb, специфичные для WA1/2020-псевдовируса, в первый месяц, но эти ответы были более стойкими и сохранялись в течение 8 месяцев (ссылки 11,13) (рис. 1а). Однако для обеих вакцин наблюдалось минимальное количество перекрестно-реактивных NAb, специфичных для Омикрона (P <0,0001 для обоих двусторонних тестов Манна-Уитни) (рис. 1а), что согласуется с недавними данными в отсутствие дополнительной ревакцинации1. Реакции антител, специфичных для связывания рецептор-связывающего домена, оценивали с помощью ELISA и показали схожие тенденции с минимальной перекрестной реактивностью антител, специфичных для связывания рецептор-связывающего домена Omicron (рис. 1b, расширенные данные, рис. 2).

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Клеточные иммунные реакции

В отличие от реакций антител, спайк-специфические клеточные иммунные реакции, оцененные с помощью объединенных пептидных анализов IFN ELISPOT, показали значительную перекрестную реактивность с Омикроном (расширенные данные, рис. 3, дополнительная таблица 1). Затем мы оценили специфичные для шипов реакции CD8+ и CD4+ Т-клеток с помощью анализов окрашивания внутриклеточных цитокинов (расширенные данные, рисунки 4, 5, дополнительная таблица 1). Ad26.COV2.S индуцировал средние специфические для шипов IFN CD8+ Т-клеточные ответы 0.061%, 0.062% и { {30}}.051% против WA1/2020, Дельта и Омикрон соответственно, на 8-м месяце после вакцинации (рис. 2а). BNT162b2 индуцировал медианный спайк-специфичный IFN CD8+ Т-клеточный ответ 0,028% и 0,023% против WA1/2020 и Omicron, соответственно, через 8 месяцев после вакцинации (рис. 2а). Эти данные свидетельствуют о том, что медиана специфичных для Omicron ответов CD8+ Т-клеток на 82–84% имела перекрестную реакцию с WA1/2020-специфическими CD8+ ответами Т-клеток (значение P не было значимым). ; двусторонний критерий Манна-Уитни). Спайк-специфические реакции IFN CD4+ Т-клеток, вызванные Ad26.COV2.S, составляли в среднем 0,026%, 0,030% и 0,029% против WA1/2020, Delta и Omicron соответственно, а BNT162b2 был медианным значением. 0,033% и 0,027% против WA1/2020 и Omicron, соответственно, на 8-м месяце, что указывает на то, что медиана специфичных для Omicron ответов CD4+ Т-клеток составляла 82–100% перекрестной реакции с WA1/2020-. специфические ответы CD4+ Т-клеток (значение P не было значимым; двусторонний критерий Манна-Уитни) (рис. 2б). Эти данные демонстрируют значительную перекрестную реактивность CD8+ и CD4+ Т-клеток к Омикрону, хотя у некоторых людей на реакцию может влиять больше (рис. 3а). Существенная перекрестная реактивность Омикрона также наблюдалась в отношении специфических для спайков IFN-секретирующих, TNF-секретирующих и IL-2-секретирующих CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов (расширенные данные, рис. 6). .

Рис. 1|Гуморальный иммунный ответ на Омикрон. Реакция антител через 1 и 8 месяцев после последней вакцинации Ad26.COV2.S (n=20) или BNT162b2 (n=27). Титры нейтрализующих антител (NAb) с помощью анализа нейтрализации псевдовируса на основе люциферазы. б — титры антител, специфичных для связывания рецептор-связывающего домена (RBD), по данным ELISA. Ответы измерялись по вариантам SARS-CoV-2 WA1/2020 (WA), B.1.617.2 (Delta), B.1.351 (Beta) и B.1.1.529 (Omicron). Медианы (красные столбцы) изображены и показаны в числовом виде.

Напротив, у невакцинированных и неинфицированных людей наблюдались незначительные спайк-специфичные реакции CD8+ и CD4+ Т-клеток (рис. 2a, b). Омикрон-специфичные CD8+ Т-клеточные ответы коррелировали с WA1/2020- CD8+ Т-клеточными ответами на вакцину Ad26.COV2.S для обеих точек времени (R=0 .78, P < 0.0001, наклон=0.75) и вакцина BNT162b2 (R=0.56 , P < 0.0001, наклон=0.81), хотя у двух человек была необнаружимая специфичная для Омикрона CD8+ Ответы Т-клеток после вакцинации BNT162b2 (рис. 3b). Аналогичным образом, специфичные для Omicron ответы CD4+ Т-клеток коррелировали с WA1/2020-специфичными CD4+ ответами Т-клеток как для вакцины Ad26.COV2.S (R=0. 79, P < 0.00{{80}}1, наклон=0.83) и вакцина BNT162b2 (R {{45 }}.90, P < 0.0001, наклон=0.88) (рис. 3в). Спайк-специфические субпопуляции IFN CD8+ и CD4+ Т-клеточной центральной (CD45RA- CD27+) и эффекторной (CD45RA- CD27- ) субпопуляций памяти, вызванные Ad26.COV2.S, также показали обширную перекрестная реактивность с вариантами Дельта и Омикрон. На 8-м месяце реакции центральной памяти CD8+ Т-клеток составляли 0,076%, 0,054% и 0,075%, реакции эффекторной памяти CD8+ Т-клеток составляли 0,168%, 0,143% и 0,146%, CD{{ 77}} Реакции центральной памяти Т-клеток составляли 0,030%, 0,035% и 0,038%, а реакции эффекторной памяти Т-клеток CD4+ составляли 0,102%, 0,094% и 0,083% против WA1/202, Delta и Omicron соответственно ( рис. 4).

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Обсуждение

Наши данные показывают, что Ad26.COV2.S и BNT162b2 вызывают широкий перекрестный реактивный клеточный иммунитет против вариантов SARS-CoV-2, включая Omicron. Согласованность этих наблюдений применительно к двум различным технологиям вакцинной платформы (вирусный вектор и мРНК) предполагает возможность обобщения этих результатов. Обширная перекрестная реактивность специфичных для Omicron ответов CD8+ и CD4+ Т-клеток резко контрастирует с заметным снижением специфичных для Omicron ответов антител. Эти данные согласуются с предыдущими исследованиями, которые показали большую перекрестную реактивность клеточных иммунных ответов, вызванных вакциной, чем гуморальных иммунных ответов против вариантов SARS-CoV-2 Альфа, Бета и Гамма14. Ответы Т-клеток нацелены на несколько областей белка-шипа, что согласуется с в значительной степени сохраненными клеточными иммунными ответами на Омикрон6,14. Перекрестная реактивность CD8+ Т-клеточных ответов на Омикрон в размере 82–84% также согласуется с теоретическими предсказаниями, основанными на мутациях Омикрона. Ограничения нашего исследования включают использование высоких доз пептидов с костимуляцией в анализах окрашивания внутриклеточных цитокинов и отсутствие оценки влияния мутаций на процессинг антигена. Доклинические исследования показали, что CD8+ Т-клетки способствуют защите от SARS-CoV-2 у макак-резус, особенно когда реакция антител неоптимальна5. Также сообщалось о стойких Т-клеточных ответах CD8+ и CD4+ после инфекции и вакцинации2–4,6,11,13,15,16. Учитывая роль CD8+ Т-клеток в уничтожении вирусных инфекций, вполне вероятно, что клеточный иммунитет вносит существенный вклад в защиту вакцины от тяжелого заболевания SARS-CoV-2. Это может быть особенно актуально для препарата Омикрон, который значительно уклоняется от реакции нейтрализующих антител. Недавние исследования показали, что Ad26.COV2.S и BNT162b2 обеспечивают 85% и 70% защиту соответственно от госпитализации из-за варианта Омикрона в Южной Африке7,8. Наши данные обеспечивают иммунологический контекст для наблюдения о том, что существующие вакцины по-прежнему обеспечивают надежную защиту от тяжелого заболевания, вызванного вариантом SARS-CoV-2 Омикрон, несмотря на существенное снижение реакции нейтрализующих антител.

Рис. 2|Клеточные иммунные реакции на Омикрон. Ответы Т-клеток через 1 и 8 месяцев после последней вакцинации Ad26.COV2.S (n = 20) или BNT162b2 (n = 27). a, b: Объединенные пептидные спайк-специфические реакции CD8+ Т-клеток IFN (a) и CD4+ T-клеточные ответы (b) с помощью анализов окрашивания внутриклеточных цитокинов. Ответы измерялись на вариантах SARS-CoV-2 WA1/2020, B.1.617.2 (Delta) и B.1.1.529 (Omicron). Также показаны ответы пяти непривитых и неинфицированных людей. Медийный фон был вычтен из конкретных значений. Медианы (красные столбцы) изображены и показаны в числовом виде.

Рис. 3|Корреляции вариант-специфичных и WA1/2020--специфичных клеточных иммунных ответов. отдельные участники. b, c, Корреляция log Delta-специфичных и Omicron-специфичных с log WA1/2020-специфическими CD8+ Т-клеточными ответами (b) и CD4+ Т-клеточными ответами (c) по анализы окрашивания внутриклеточных цитокинов. Показаны двусторонние нескорректированные значения P и R для корреляций линейной регрессии, а также изображены линии наилучшего соответствия и наклоны.

Рис. 4|Субпопуляции клеточной иммунной памяти к Омикрону. Объединенный пептидный спайк-специфичный IFN CD8+ и CD4+ реакции центральной памяти (CD45RA- CD27+) и эффекторной памяти (CD45RA- CD27- ) Т-клеточных ответов с помощью анализов окрашивания внутриклеточных цитокинов через несколько месяцев 1 и 8 после окончательной вакцинации Ad26.COV2.S (n=20). Ответы измерялись по вариантам SARS-CoV-2 WA1/2020, B.1.617.2 (Delta) и B.1.1.529 (Omicron). Медианы (красные столбцы) изображены и показаны в числовом виде.

Интернет-контент

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Любые методы, дополнительные ссылки, резюме отчетов Nature Research, исходные данные, расширенные данные, дополнительная информация, благодарности, информация рецензирования; подробности вклада авторов и конкурирующих интересов; а сведения о доступности данных и кода доступны по адресу https://doi.org/10.1038/s41586-022-04465-y.

Рекомендации

1. Селе С. и др. Омикрон в значительной степени, но не полностью избегает нейтрализации Pfizer BNT162b2. Природа 602, 654–656 (2022).

2. Дэн Дж.М. и др. Иммунологическая память к SARS-CoV-2 оценивается в течение 8 месяцев после заражения. Наука 371, eabf4063 (2021).

3. Сетте А. и Кротти С. Адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2 и COVID-19.Клетка184, 861–880 (2021). 

4. Гоэл Р.Р. и др. Вакцины на основе мРНК вызывают устойчивую иммунную память к SARS-CoV-2 и вызывающим беспокойство вариантам.Наука374, abm0829 (2021).

5. МакМахан К. и др. Корреляты защиты от SARS-CoV-2 у макак-резус.Природа590, 630–634 (2021). 

6. Грифони А. и др. Мишени Т-клеточного ответа на коронавирус SARS-CoV-2 у людей с заболеванием COVID-19 и у лиц, не подвергавшихся воздействию.Клетка181, 1489–1501.e15 (2020) Подробная информация о вкладе авторов и конкурирующих интересах; а заявления о доступности данных и кода доступны по адресуИсточник://doi.org/10.1038/s41586-022-04465-y.

7. Колли С., Чемпион Дж., Моултри Х., Беккер Л.Г. и Грей Г. Эффективность вакцины BNT162b2 против варианта Омикрон в Южной Африке.Н. англ. Дж. Мед.386, 494–496 (2022). 

8. Грей, GE и др. Эффективность вакцины против госпитализации южноафриканских медицинских работников, получивших гомологичную ревакцинацию Ad26.COV2 во время волны Omicron COVID-19: предварительные результаты исследования Sisonke 2. Препринт наmedRxivhttps://doi.org/10.1101/2021.12.28.21268436 (2021 г.).

9. Садофф Дж. и др. Безопасность и эффективность однократной вакцины Ad26.COV2.S против Covid-19.Н. англ. Дж. Мед.384, 2187–2201 (2021).

10. Полак Ф.П. и др. Безопасность и эффективность вакцины мРНК BNT162b2 Covid-19.Н. англ. Дж. Мед.383, 2603–2615 (2020).

11. Коллиер, AY и др. Дифференциальная кинетика иммунных ответов, вызываемых вакцинами Covid-19.Н. англ. Дж. Мед.385, 2010–2012 (2021). 

12. Фолси, А.Р. и др. Нейтрализация SARS-CoV-2 с помощью дозы 3 вакцины BNT162b2.Н. англ. Дж. Мед.385, 1627–1629 (2021). 

13. Баруш Д.Х. и др. Стойкий гуморальный и клеточный иммунный ответ через 8 месяцев после вакцинации Ad26.COV2.S.Н. англ. Дж. Мед.385, 951–953 (2021). 

14. Альтер Г. и др. Иммуногенность вакцины Ad26.COV2.S против вариантов SARS-CoV-2 у людей.Природа596, 268–272 (2021). 

15. Пун, ММЛ и др. Инфекция SARS-CoV-2 вызывает у людей тканевую иммунологическую память.наук. Иммунол.6, eabl9105 (2021).

16. Видал С.Дж. и др. Корреляты нейтрализации вызывающих беспокойство вариантов SARS-CoV-2 сыворотками ранней пандемии.Дж. Вирол.95, e0040421 (2021).