Индуцированное ИВЛ повреждение почек: являются ли новые биомаркеры ключом к профилактике?

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com

Марк Л. Хепокоски и др.

Абстрактный

Механическая вентиляция связана со значительным увеличением риска острогопочка рана(АКИ). СкоростьАКИвследствие ИВЛ и связанная с этим смертность остается недопустимо высокой. Превентивных и терапевтических стратегий явно не хватает. ИВЛпочкаСчитается, что повреждение происходит из-за изменений гемодинамики, которые ухудшаютпочечныйперфузия, нейрогуморально-опосредованные изменения внутрипочечного кровотока и медиаторы системного воспаления, вызванные повреждением легких, вызванным вентиляцией. Риск повреждения почек этими механизмами может быть уменьшен за счет открытой вентиляции легких с низким дыхательным объемом и высоким положительным давлением в конце выдоха. Однако эти стратегии могут также увеличить риск травм в некоторых условиях, и клиницисты имеют ограниченные возможности для определения оптимальной стратегии ИВЛ для каждого конкретного пациента. Новые мочевые биомаркеры продемонстрировали способность прогнозировать ОПП до появления классических клинических признаков, таких как снижение диуреза и повышение уровня креатинина. Эти биомаркеры могут служить для реаниматологов ранним признаком опасной стратегии ИВЛ и неэффективности традиционного лечения.

Ключевые словаИВЛпочкарана· Биомаркеры мочи

Cistanche tubulosa предотвращает заболевание почек, нажмите здесь, чтобы получить образец

Введение

Механическая вентиляция легких часто требуется для спасения жизни пациентов в критическом состоянии. Однако механическая вентиляция также увеличивает риск острогопочкатравма (ОПП) трехкратная [1]. Последствия ОПП у больных на ИВЛ имеют важное значение, так как независимая смертность от ОПП в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОИТ) составляет 30–50% [2], а у пациентов с сочетанной дыхательной недостаточностью и ОПП летальность составляет 60–80% [3]. Обширные исследования системных эффектов механической вентиляции позволили получить важные сведения о потенциальных механизмах вентилятор-индуцированного повреждения почек (VIKI). К сожалению, частота ОПП у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, остается неприемлемо высокой, а профилактические и терапевтические стратегии весьма ограничены. В этом обзоре мы описываем наши текущие знания о механизмах VIKI и обсуждаем потенциальную роль новых мочевых биомаркеров в качестве руководства для реаниматологов при выборе стратегии ИВЛ с защитой почек.

Механизмы и современный подход к повреждению почек, вызванному ИВЛ

Неблагоприятные почечные эффекты искусственной вентиляции легких известны более 70 лет. В 1947 г. Друри и соавт. [4] были первыми, кто, насколько нам известно, исследовал это понятие, измерив клиренс мочевины у людей, подвергшихся воздействию различных уровней постоянного положительного давления в дыхательных путях. Они наблюдали четкую обратную зависимость между уровнем постоянного положительного давления в дыхательных путях и функцией почек, и авторы пришли к выводу, что механическая вентиляция вызывает «циркуляторный стресс», который можно определить по снижению функции почек. Последующие исследования на собаках помогли прояснить задействованные механизмы, показав, что вентиляция с положительным давлением вызывает снижение сердечного выброса, препятствуя венозному возврату [5]. Позже было обнаружено, что нейрогуморальные медиаторы, высвобождаемые при ИВЛ, также неблагоприятно изменяют почечный кровоток из коры в мозг, что приводит к реабсорбции натрия и снижению скорости клубочковой фильтрации. Реабсорбция натрия в почках требует высокой утилизации кислорода [6]; следовательно, искусственная вентиляция легких может снижать доставку кислорода из-за системных гемодинамических эффектов, в то же время увеличивая потребление кислорода через нейрогуморальные медиаторы.

Совсем недавно в качестве еще одного механизма ОПП было предложено индуцированное вентилятором повреждение легких (VILI) за счет воспалительного перекрестного влияния от легких к почкам [7]. Хотя механическая вентиляция играет важную роль в поддержании жизни, данные свидетельствуют о том, что определенные настройки вентилятора могут вызывать повреждение легких в некоторых случаях или могут усугубить повреждение легких после установления [8]. Вентиляция с положительным давлением с использованием высоких дыхательных объемов с сопутствующим высоким транспульмональным давлением может привести к растяжению легких и повреждению альвеолярно-капиллярной мембраны (т.е. к волюмотравме и баротравме). Кроме того, некоторые легочные единицы, особенно с высоким поверхностным натяжением, могут быть подвержены риску повреждения легких из-за повторяющихся альвеолярных коллапсов и повторных открытий (например, ателектравмы) [8]. VILI приводит к повреждению легочных эпителиальных и эндотелиальных клеток, которые активируют врожденные иммунные каскады, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF- [8]. Затем эти цитокины могут попадать в системный кровоток и распространять воспалительные каскады в почках в процессе, называемом биотравмой [8]. Имаи и др. [9] продемонстрировали, что биотравма является вероятным механизмом VIKI, показав, что сыворотка кроликов, подвергшихся вредной вентиляции с высоким дыхательным объемом, приводила к почечному апоптозу in vitro.

Открытая защитная вентиляция легких относится к стратегии вентиляции, направленной на предотвращение ВИЛИ и системной биотравмы с низкими дыхательными объемами для предотвращения альвеолярного перерастяжения и высоким положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ) для предотвращения ателектравмы. В 2000 г. исследователи Сети по изучению острого респираторного дистресс-синдрома опубликовали знаменательное исследование ARMA, которое показало, что эта открытая стратегия вентиляции с защитой легких улучшает почечные исходы, измеряемые количеством дней без почечной недостаточности, и снижает смертность у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом [10]. . Примечательно, что недавний систематический обзор и метаанализ показали, что искусственная вентиляция легких остается независимым фактором риска ОПП, несмотря на протокол вентиляции ARMA [1], и в настоящее время не существует других методов лечения. Одним из препятствий на пути разработки новых методов лечения является тот факт, что из эпидемиологических исследований остается неясным, действительно ли современная искусственная вентиляция легких является «причиной» ОПП, а не ассоциацией. Например, возможно, что более высокие показатели ОПП у пациентов на искусственной вентиляции легких просто связаны с общими сопутствующими заболеваниями или методами лечения, такими как седация и антибиотики, или просто маркером тяжести заболевания. Причинно-следственная связь убедительно подтверждается тем фактом, что даже умеренное положительное давление, оказываемое на ранее здоровых собак или людей, вызывает снижение диуреза [4, 5], но точные механизмы, вовлеченные в это, до конца не выяснены. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования в этой области, чтобы доказать причинно-следственную связь и определить потенциально модифицируемые терапевтические мишени.

Биомаркеры мочи в раннем выявлении VIKI и «индивидуальной» механической вентиляции В настоящее время протокол ARMA применяется почти ко всем пациентам в отделении интенсивной терапии как универсальный подход к механической вентиляции. Тем не менее, последние данные свидетельствуют о том, что дыхательные объемы, используемые в этом протоколе (6–8 мл/кг идеальной массы тела), могут по-прежнему приводить к ВИЛИ у некоторых пациентов, в то время как другим может быть лучше при несколько более высоких дыхательных объемах из-за более высоких уровней. седации, необходимой для поддержания низкого дыхательного объема [11]. «Лучшее ПДКВ» для предотвращения электротравмы при сохранении адекватной почечной перфузии также неясно. Таким образом, многие интенсивисты считают, что более индивидуальный подход может быть лучше, и существует обширная работа, посвященная новым измерениям, которые могли бы помочь клиницистам в выборе наиболее подходящих настроек ИВЛ для каждого конкретного пациента [11]. Например, если бы клиницисты знали, что текущие настройки ИВЛ, которые они использовали у конкретного пациента, отрицательно сказываются на почках, они почти наверняка рассмотрят возможность их изменения. Недавно несколько новых мочевых биомаркеров продемонстрировали способность прогнозировать ОПП до клинического выявления. Полезность этих биомаркеров в предотвращении VIKI еще предстоит установить, но предоставленная информация может быть чрезвычайно ценной для реаниматологов в виде выходных данных в реальном времени после начала искусственной вентиляции легких.

Было показано, что концентрация в моче тканевого ингибитора металлопротеиназы 2, умноженная на концентрацию белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 7, точно предсказывает развитие ОПП средней и тяжелой степени у пациентов в ОИТ с респираторными или сердечно-сосудистыми нарушениями [12, 13]. ]. Эта комбинация биомаркеров широко используется в отделениях интенсивной терапии по всему миру, и их способность предотвращать ОПП выглядит многообещающе. Другие многообещающие биомаркеры мочи основаны на повреждении митохондрий почек, обнаруженном Whitaker et al. [14, 15]. Эти исследователи использовали модели животных, чтобы показать, что митохондриальные побочные продукты, митохондриальная ДНК [15] и субъединица АТФ-синтазы [14], высвобождаются в мочу уже после 10 минут почечной ишемии и реперфузии. Позже они показали, что уровни этих митохондриальных фрагментов в моче предсказывают развитие ОПП у людей после кардиоторакальной хирургии. Биомаркеры на основе митохондрий могут иметь особую ценность для прогнозирования VIKI, поскольку с точки зрения механизма VIKI может способствовать повреждению митохондрий. Как указывалось ранее, искусственная вентиляция легких вызывает изменения почечного кровотока, которые могут одновременно снижать доставку кислорода и увеличивать его потребление. Ожидается, что этот дисбаланс в использовании доставки кислорода вызовет серьезное повреждение митохондрий почек, которое, вероятно, произойдет до снижения диуреза и повышения уровня креатинина.

Энтузиазм по поводу этих биомаркеров сдерживается отсутствием интервенционных исследований, демонстрирующих улучшение результатов. Профилактика VIKI предлагает уникальную возможность для интервенционных испытаний, поскольку клиницисты не часто точно знают, когда возникнет почечная недостаточность (например, начало вентиляции с положительным давлением). Уровни биомаркеров в моче можно было бы оценить до и после начала искусственной вентиляции легких, и врачи могли бы изменить или сохранить настройки вентилятора или рассмотреть возможность дополнительной гемодинамической поддержки на основе результатов. Эти биомаркеры также можно использовать в сочетании с показателями повреждения легких и оценкой механики легких для выявления тех пациентов, которые не реагируют на традиционную открытую защитную вентиляцию легких и которым может потребоваться ранняя нервно-мышечная блокада, положение лежа на животе или экстракорпоральная мембранная оксигенация.

Вывод

ОПП обычно возникает у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, и связанный с ним уровень смертности исключительно высок. Несмотря на важные достижения в наших знаниях о взаимодействии легких и почек, остается ряд вопросов относительно точных механизмов, участвующих в VIKI. Учитывая большое клиническое значение, множество открытых вопросов для клиницистов и ученых, а также уникальную возможность профилактической терапии, мы выступаем за дальнейшее внимание к этой теме. Новые терапевтические стратегии станут долгожданным дополнением к нашему арсеналу и, скорее всего, потребуют мультидисциплинарного подхода с участием нефрологов, пульмонологов, ученых и реаниматологов.

Благодарности

Доктор Марк Л. Хепокоски поддерживается NIH T32 DK104717. Доктор Атул Малхотра является ведущим специалистом по NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 и T32 HL134632, а также соисследователем по R21 HL121794, RO1 HL119201 и RO1 HL081823. Как сотрудник Американского торакального общества, д-р Атул Малхотра отказался от всех внешних личных доходов с 2012 года. Компания ResMed, Inc. сделала благотворительное пожертвование Калифорнийскому университету в Сан-Диего в поддержку центра сна. Д-р Прабхлин Сингх является PI по делам ветеранов (VA) за заслуги перед BX002175 и NIH R03 DK101841. Д-р Кротти Александер является ведущим спонсором Американской кардиологической ассоциации, получающей стипендию для начинающих 16BGIA27790079, UAB-UCSD Центр О'Брайена, премия стипендиата Дэниела О'Коннора NIH P30-DK079337, премия VA BLR&D за развитие карьеры 1IK2BX001313 и ATS. Премия Фонда. Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения источников финансирования.

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

использованная литература

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Инвазивная механическая вентиляция как фактор риска острого повреждения почек у больных в критическом состоянии: систематический обзор и метаанализ. Критическая забота 2013; 17: R98.

2 Чавла Л.С., Амдур Р.Л., Шоу А.Д., Фаселис С., Палант С.Э., Киммел П.Л.: Связь между ОПП и долгосрочными почечными и сердечно-сосудистыми исходами у ветеранов США. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 448–456.

3 Чертоу Г.М., Кристиансен К.Л., Клири П.Д., Манро С., Лазарус Дж.М. Прогностическая стратификация критически больных пациентов с острой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе. Arch Intern Med 1995; 155: 1505–1511.

4 Друри Д.Р., Генри Дж.П., Гудман Дж. Влияние постоянного дыхания под давлением на функцию почек. J Clin Invest 1947; 26: 945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Механизмы почечной дисфункции при вентиляции с положительным давлением в конце выдоха. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Почечная оксигенация и гемодинамика при повреждении почек. Нефрон 2017; 137: 260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Индуцированное вентилятором повреждение легких увеличивает экспрессию медиаторов воспаления в почках. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654–F660.

8 Слуцкий А.С., Раньери В.М. Вентиляционно-индуцированное повреждение легких. N Engl J Med 2014; 370:980.

9 Имаи Ю., Пародо Дж., Кадзикава О., де Перро М., Фишер С., Эдвардс В., Катц Э., Лю М., Кесхаве С., Мартин Т.Р., Маршалл Дж.К., Раньери В.М., Слуцкий А.С. апоптоз эпителиальных клеток и органная дисфункция в экспериментальной модели острого респираторного дистресс-синдрома. JAMA 2003; 289: 2104–2112.

10 Сеть по лечению острого респираторного дистресс-синдрома, Брауэр Р.Г., Маттей М.А., Моррис А., Шонфельд Д., Томпсон Б.Т., Уилер А.: Вентиляция с более низкими дыхательными объемами по сравнению с традиционными дыхательными объемами при остром повреждении легких и остром респираторном дистресс-синдроме. N Engl J Med 2000; 342: 1301–1308.

11 Хепокоски М., Оуэнс Р.Л., Малхотра А., Бейтлер Дж.Р. Механическая вентиляция легких при остром респираторном дистресс-синдроме в ATS 2016: поиск стратегии для конкретного пациента. J Thorac Dis 2016;8 (дополнение 7): S550–S552.

12 Кашани К., Аль-Хафаджи А., Ардилес Т., Артигас А., Бэгшоу С.М., Белл М., Бихорак А., Бирхан Р., Сели К.М., Чавла Л.С., Дэвисон Д.Л., Фельд-Камп Т., Форни Л.Г., Гонг М.Н., Ганнерсон К.Дж., Хаазе М., Хакетт Дж., Оноре П.М., Хосте Э.А., Джоаннес-Бояу О., Джоаннидис М., Ким П., Джойнер Дж.Л., Ласковиц Д.Т., Лиссауэр М.Е., Маркс Г., Маккалоу П.А., Маллани С., Остерманн М., Риммеле Т., Шапиро Н.И., Шоу А.Д., Ши Дж., Спраг А.М., Винсент Дж.Л., Винсонно С., Вагнер Л., Уокер М.Г., Вилкерсон Р.Г., Захаровски К., Келлум Дж.А.: Открытие и проверка биомаркеров остановки клеточного цикла при остром повреждении почек человека. Крит Уход 2013;

17:R25.

13 Бихорак А., Чавла Л.С., Шоу А.Д., Аль-Хафаджи А., Дэвисон Д.Л., Демут Г.Э., Фитцджеральд Р., Гонг М.Н., Грэм Д.Д., Ганнерсон К., Хын М., Джордан С., Клеруп Э., Джойнер Д.Л., Крелл К., Летурно Дж. , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validation of the биомаркеры остановки клеточного цикла для острого повреждения почек с использованием клинического решения. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189: 932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Субъединица мочевой АТФ-синтазы является новым биомаркером почечной митохондриальной дисфункции при остром повреждении почек. Toxicol Sci 2015; 145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Мочевая митохондриальная ДНК является биомаркером митохондриального разрушения и почечной дисфункции при остром повреждении почек. Kidney Int 2015; 88: 1336–1344.