Витамин D и здоровье почек: как эти два ключевых игрока взаимодействуют для оптимального функционирования

1. Введение

Название «витамин D» относится к группе жирорастворимых стероидных соединений, имеющих решающее значение для кишечной абсорбции и регуляции метаболизма кальция и фосфатов [1]. Наиболее важными изоформами в физиологии человека являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3), также известный как конкремент; в то время как первый синтезируется только в растениях и грибах (поступление с пищей), второй является как экзогенным, так и эндогенным в результате фотолиза 7-дегидрохолестерина под действием УФВ-излучения в коже [2]. Кальциолы подвергаются двухэтапному гидроксилированию и превращаются в биологически активную форму кальцитриол. Во-первых, 25-гидроксилаза витамина D в печени опосредует превращение D2/D3 в 25(OH)D (кальцидиол), поддающуюся количественному определению форму, которая обычно используется для определения уровней витамина D в сыворотке, и ее определяют как нативную форму. . Следующим этапом является гидроксилирование углерода 1 впроксимальный отдел почкиканальца с образованием кальцитриола, также называемого 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)2D]. Уровень 1,25(OH)2D в сыворотке дает мало информации о статусе витамина D, и обычно он нормальный или даже повышен, когда гиперпаратиреоз сочетается с гиперпаратиреозом.дефицит витамина D [3]. 

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ЦИСТАНШЕ ДЛЯДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D

1,25(OH)2D достигает органов-мишеней через витамин D-связывающий белок (VDBP) в системном кровообращении, затем связывается с местным рецептором витамина D (VDR). Известно, что VDR принадлежит к широкой группе лиганд-активируемых ядерных факторов транскрипции и может иметь практически повсеместную и тканезависимую экспрессию в ядросодержащих клетках [4]. Помимо запуска абсорбции, вывода и мобилизации как кальция, так и фосфора, витамин D также выполняет несколько неостеогенных и некальциемических функций, представляя, таким образом, ключевой игрок во внескелетном здоровье [3].

Чтобы избежать интоксикации, кальцидиол и кальцитриол строго регулируются 25(OH)D 24- гидроксилазой (CYP24A1), которая является основным ферментом, инактивирующим витамин D для обоих соединений [5]. Более того, паратиреоидный гормон (ПТГ) и фактор роста фибробластов 23 (FGF23) также регулируют метаболизм витамина D. ПТГ вырабатывается паращитовидными железами вторично по отношению к низким уровням кальция в сыворотке; он одновременно стимулирует обмен костной ткани и повышает уровень 1,25(OH)2D благодаря индукции почечной экспрессии участвующего в этом цитохром-тохрома (CYP27B1). Вместо этого FGF23 продуцируется остеобластами и остеокластами в ответ на высокие уровни фосфата и кальцитриола в сыворотке и подавляет выработку кальцитриола путем ингибирования CYP27B1 в почках [6,7]. На рисунке 1 основной системный эффект 1,25(OH)2D ар

Витамин D в гомеостазе костей

Витамин D напрямую и косвенно контролирует формирование костного матрикса, поскольку его основная физиологическая функция заключается в модуляции всасывания или реабсорбции кальция и фосфора на различных уровнях. В этом контексте основную роль играют почки: как только кальций и неорганический фосфор фильтруются до пуринов, 1,25(OH)2D вместе с ПТГ регулирует их реабсорбцию через различные каналы и транспортеры в дистальных канальцевых сегментах [8]. В условиях нормальной функции почек около 98% отфильтрованного кальция переноситсяреабсорбируется в почках; в проксимальных канальцах, где тиазидные диуретики, 1,25(OH)2D и ПТГ не оказывают влияния, Na-зависимые параклеточные механизмы опосредуют поглощение 50–60% всей нагрузки кальция. Нисходящая петля и тонкая восходящая часть петли Генле играют лишь незначительную роль в гомеостазе кальция. С другой стороны, значительная часть обратного захвата отфильтрованного минерала происходит в толстом восходящем отделе (20%), дистальных канальцах (10–15%),

зависит и опосредуется эпителиальными кальциевыми каналами, кальбиндином и Ca2+-АТФазой плазматической мембраны (ATP2B1) [9–11]. Другой важной функцией витамина D является усиление реабсорбции кальция и фосфора в кишечнике. Об этом действительно свидетельствует большое влияние витамина D на количество поглощения кальция в кишечнике: при недостаточности 25(OH)D только 10–20% поступающего с пищей кальция в конечном итоге попадает в кровоток, в то время как адекватные уровни прогормона улучшают всасывание. до 30–40% [12,13]. Многие из прямых эффектов витамина D на скелетную ткань до конца не известны. Однако существует большое количество доказательств того, что витамин D участвует в отложениях в костной ткани.

Другой важной функцией витамина D является усиление реабсорбции кальция и фосфора в кишечнике. Об этом действительно свидетельствует большое влияние витамина D на количество поглощения кальция в кишечнике: при недостаточности 25(OH)D только 10-20% поступающего с пищей кальция в конечном итоге попадает в кровоток, в то время как адекватные уровни прогормона улучшаются. поглощение до 30-40%(12,13). Многие из прямых эффектов витамина D на скелетную ткань до конца не известны. Однако имеется большое количество данных, позволяющих предположить, что участие витамина D в отложении и ремоделировании костной ткани осуществляется не только через регуляцию уровней Ca/P в сыворотке крови при тесной координации ПТГ, но и через прямое воздействие на костные клетки. экспрессирующие VDR, остеобласты и остеокласты (14). Несмотря на то, что 1a-гидроксилирование (OH)D до 125(OH)D в костных клетках было описано много лет назад, открытие его аутокринной/паракринной активности в отношении созревания и пролиферации остеобластов и остеокластов произошло сравнительно недавно [15]. Доказано, что 1,25(OH)2D способствует экспрессии RANKL, остеокальцина и остеопонтина, связанных с созреванием и минерализацией остеобластов. Более того, 1,25(OH)2D также контролирует гиперактивную резорбтивную активность остеокластов и усиливает экспрессию FGF23 и склеростина через VDR [16].

3. Витамин D при хронической болезни почек и терминальной стадии почечной недостаточности.

Пациенты схроническая болезнь почек(ХБП) и терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН)тяжелый дефицит витамина Dи недостаточность по сравнению сздоровое население. Различные определениядефицит витамина Dи недостаточность была предоставлена ​​в течение последних нескольких лет, что привело к появлению неоднородных рекомендаций, диапазонов и пороговых значений. Однако большинство клиницистов ссылаются на рекомендации Эндокринного общества, согласно которым концентрации 25(OH)D < 20 нг/мл определяются как дефицит, концентрации от 21 до 29 нг/мл как недостаточность, а уровни в сыворотке > 30 нг/мл как норма. достаточность [16]. Учитывая серьезные диетические ограничения у пациентов с нарушенной функцией почек и наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на госпитализацию и мобильность (приводящие к меньшему пребыванию на солнце), пациентам с ХБП обычно требуются добавки витамина D, в основном холекальциферол и добавки на основе кальцифедиола [17]. Более того, 1 -гидроксилирование 25(OH)D нарушается из-за повреждения ткани почек. Возникающие в результате гипокальциемия и гиперфосфатемия, вторичные по отношению к почечной недостаточности, приводят к вторичному гиперпаратиреозу и повышению сывороточных уровней гиперфосфатурического фактора роста фибробластов 23, полученного из остеоцитов (FGF23) [18]. ПТГ и FGF23 оказывают противоположные эффекты на регуляцию 1 -гидроксилазы: в то время как ПТГ усиливает ее экспрессию, чтобы обратить вспять тенденцию к потере кальция, FGF23, который вызывается задержкой фосфатов, ингибирует экспрессию почечной 1 -гидроксилазы. [7]. Длительная недостаточность 25(OH)D и 1,25(OH)2D и вторичный гиперпаратиреоз приводят к широкому спектру повреждений костей, обычно встречающихся в популяции с ХБП/ТПН, известных как хроническое заболевание почек – минеральное и костное расстройство (ХБП-1,25(ОН)2D). МБД) [19].

4. Витамин D и ХБП-MBD

Длительный дефицит 25(OH)D и 1,25(OH)2D вызывает снижение минеральной плотности костной ткани и прогрессирующую потерю костной массы, тем самым обременяя пациента широким спектром заболеваний костей, более высоким риском патологических переломов, значительной заболеваемостью и смертностью. и, в конечном итоге, увеличение расходов на здравоохранение [20,21].

В клинической практике для обозначения заболеваний костей, связанных с ХБП, используются многочисленные обозначения, которые можно свести к трем фундаментальным патологическим состояниям: остеопороз, МБП-ХБП и почечная остеодистрофия [22].

Остеопороз определяется как системное заболевание скелета, при котором снижается прочность и устойчивость костей, и, таким образом, у пациентов с этим заболеванием повышен риск переломов из-за снижения плотности костной массы (МПКТ, количество минералов на квадратный сантиметр, выраженное в г/см). см2) и качество кости (BQ, комплекс микроархитектуры, минерализации, оборота и накопления микротрещин) [23–28]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «остеопороз определяется как МПК, которая на 2,5 стандартных отклонения или более ниже среднего значения для молодых здоровых женщин (Т-показатель < -2,5 СО)». Второй, более высокий порог, который лежит между -1 и -2,5 стандартного отклонения, описывает «низкую костную массу» или остеопению [23].

ХБП-МКБ представляет собой системное нарушение минерального обмена, инициируемое задержкой фосфора и повышенными уровнями FGF23 и ПТГ, что приводит к пагубному нарушению целостности скелета. Заболевание характеризуется изменениями основных биомаркеров CKD-MBD (кальций, фосфор, витамин D и ПТГ), связанных с аномалиями метаболизма, минерализации и объема костной ткани (TMV); внескелетные кальцификации; и атеросклероз [29]. На рисунке 2 схематизирован патогенез ХБП-МКБ.

Рисунок 2. Патогенез ХБП-МКБ и его основные системные эффекты. FGF23, фактор роста фибробластов 23; Р — фосфор; ПТГ, паратиреоидный гормон; Са, кальций

Наконец, термин «почечная остеодистрофия» описывает различные морфологические картины заболеваний костей, которые можно диагностировать при ХБП с помощью биопсии кости [30] согласно классификации ВТМ. В этом случае преобладающий интерес представляет кортикальная кость [22]. Фиброзно-кистозный остит является основным среди этих заболеваний скелета и характеризуется высоким обменом костной ткани, что приводит к образованию фиброзной кости вместо резистентной пластинчатой ​​кости в результате высоких уровней ПТГ в сыворотке [22]. И наоборот, при адинамическом заболевании костей часто наблюдается низкий обмен костной ткани из-за снижения активности остеобластов и остеокластов. Следовательно, способность кости высвобождать или хранить кальций нарушается, что приводит к широким колебаниям уровня кальция [24,25

Физиологическая концентрация 25(OH)D оказывает ингибирующее действие на транскрипцию ПТГ [28]. При вторичном гиперпаратиреозе 25(OH)D оказывает синергетический эффект с 1,25(OH)2D на продукцию ПТГ [28].

Дефицит витамина D (как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D) широко распространен среди пациентов с ХБП. Ранее поперечный анализ 825 пациентов с ГБ показал, что 78% пациентов имели дефицит витамина D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

В некоторых исследованиях сообщалось о связи между свободным 25(OH)D и снижением уровня ПТГ в сыворотке [31]. Тем не менее, некоторые другие не пришли к таким выводам [32]. Фактически, до сих пор неясно, могут ли уровни 25(OH)D отражать общий биологически активный витамин D. Фактически, добавки как холекальциферола, так и кальцифедиола эффективны для повышения общего и свободного уровня 25(OH)D и связано со снижением уровня ПТГ в сыворотке крови [33]. У пациентов с ХБП прием холекальциферола показал значительное увеличение концентрации 25(OH)D в сыворотке крови и снижение уровня ПТГ по сравнению с плацебо [34]. Совсем недавно Вестерберг сообщил, что высокие дозы холекальциферола (8000 МЕ/сут) у пациентов с ХБП 3–4 стадии предупреждают развитие вторичного гиперпаратиреоза без увеличения риска гиперкальциемии и гиперфосфатемии [35].

Руководство KDIGO по CKD-MBD 2017 года предполагает, что дефицит витамина D следует корректировать, если у пациентов с ХБП стадий 3–5a, еще не находящихся на диализе, наблюдается прогрессирующий или постоянно высокий уровень ПТГ [19]. Введение витамина D можно рассматривать как адъювантную терапию для профилактики вторичного гиперпаратиреоза из-за высокой распространенности дефицита витамина D в общей популяции и у пациентов с ХБП. Более того, витамин D обладает множественными плейотропными и системными эффектами, как описано выше. Хотя все больше данных подтверждают пользу начала приема добавок витамина D для снижения развития вторичного гиперпаратиреоза, эффективность приема витамина D с этой целью все еще нуждается в дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях для подтверждения.

5. Эффект терапии витамином D

Благодаря длительному сроку действия комплекса 25(OH)D и белка, связывающего витамин D (15 дней), ежедневные, еженедельные или ежемесячные схемы введения могут быть эффективными для восстановления уровня 25(OH)D [18,36,37] .

В настоящее время не существует доказательств предпочтения одной формы пищевого витамина D другой при ХБП, а также не было обнаружено доказательств, анализирующих пользу, получаемую от сочетания пищевых добавок (эргокальциферола, холекальциферола и кальцифедиола) и активированного витамина D (VDRA, кальцитриол и парикальцитол) [14]. Последние сообщения показывают, что у пациентов с ХБП пищевые формы витамина D обладают плохой эффективностью снижения уровня ПТГ, а прием добавок витамина D уступает VDRA при лечении гиперпаратиреоза, особенно у пациентов на диализе [14,27]. Однако прием холекальциферола у пациентов на диализе вызывает повышение уровней как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D, что позволяет предположить, что внепочечная активность может быть значительной у этих пациентов [14]. Эти эффекты зависят от дозировки витамина D, типа соединений витамина D, продолжительности исследования и обследуемой популяции.

Кандула и др. сообщили, что пищевой витамин D приводит к повышению уровня 25(OH)D, не влияя на уровень кальция и фосфора, но вызывает снижение уровня ПТГ в сыворотке (снижение на 41%), в основном у пациентов на диализе [38–40]. Жан и др. описали положительный эффект систематического приема 25(OH)D в преддиализный период для предотвращения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) [41].

Что касается минерального метаболизма, витамин D продемонстрировал множественные эффекты, которые приводят к прогрессированию почечной недостаточности и сердечно-сосудистым заболеваниям. Высокие дозы холекальциферола, по-видимому, улучшают сердечно-сосудистые и эндотелиальные параметры у детей с ХБП, что измеряется посредством дилатации, опосредованной потоком, артериальной ригидности и плазменной дозы гомоцистеина и фон Виллебранда [42]. Тем не менее, Каракас и др. подтвердили, что введение холекальциферола улучшает процент опосредованной потоком дилатации у пациентов, находящихся на хроническом диализе [43].

У больных диабетом с ХБП, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, описано снижение протеинурии при добавлении нативного витамина D [44]. РКИ Meireless et al. выявили, что холекальциферол способствует повышению экспрессии CYP27B1 и VDR в моноцитах и ​​снижению уровней IL-6 и C-реактивного белка в сыворотке [45]. В недавнем метаанализе Mann et al. не удалось обнаружить существенного влияния добавок витамина D на смертность [46].

В 2014 году Кокрейновский анализ показал некоторые доказательства того, что витамин D может снизить смертность от всех причин и смертность от рака у пожилых участников. Добавки витамина D статистически значимо не влияли на повышенную экскрецию кальция с мочой, почечную недостаточность, рак, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, психиатрические или кожные заболевания [47].