Витамин D и почки: два игрока, одна консоль Ⅱ

6. Витамин D и трансплантация почки

У реципиентов почечного трансплантата основные причины изменения метаболизма витамина D, называемого как дефицитом 25(OH)D, так и снижением уровня 1,25(OH)2D, до сих пор неясны. Хотя многие уремические изменения восстанавливаются за счет восстановления функции почек, метаболизм витамина D обычно остается несбалансированным и субоптимальным [48].

Как наблюдалось у пациентов с ХБП/ТПН, дефицит витамина D представляет собой триггер ХБП-МКБ и связан с худшими клиническими исходами из-за нарушения его плейотропных эффектов, особенно тех, которые затрагивают почечную и сердечно-сосудистую системы [16,37, 43]. Дефицит витамина D связан с ухудшением функции почек и ухудшением отдаленных клинических результатов [49], что может быть связано с более высокой частотой эпизодов отторжения и возникновения протеинурии [50]. Филипов и др. продемонстрировали, что плохой статус витамина D приводит к более высокой протеинурии после трансплантации почки [51]. Возможными антипротеинурическими механизмами витамина D являются ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), инактивация ядерного фактора κB (NFKB1), подавление пути Wnt/катенин (WNT1/CTNNB1) и активация белков щелевой диафрагмы. Однако до сих пор нет убедительных доказательств благоприятного эффекта терапии витамином D как фактора, модифицирующего заболевание, в отношении протеинурии, интерстициального фиброза/атрофии канальцев (IF/TA) или функции трансплантата [48,52].

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ЦИСТАНШЕ ДЛЯПАЦИЕНТЫ С ПЕРЕСАДКОЙ ПОЧКИ

Пожизненная иммуносупрессивная терапия обязательна при трансплантации почек для предотвращения отторжения аллотрансплантата, и она может быть одной из причин ХБП-МКБ: многие исследования продемонстрировали, как ингибиторы кальциневрина и стероиды оказывают негативное влияние на систему витамина D и метаболизм костной ткани [53] , в то время как сиролимус был описан как препарат, сберегающий кости, без побочных эффектов со стороны скелета [54].

В таблице 1 суммированы основные исследования по влиянию добавок 25(OH)D на пациентов с почечной недостаточностью.

7. Иммуномодулирующее действие витамина D.

Классическими функциями витамина D являются регуляция кальция в костном и минеральном гомеостазе [55]. Кроме того, VDR экспрессируется в иммунных клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки, В- и Т-лимфоциты и нейтрофилы. Это говорит о том, что витамин D может играть важную роль в регуляции иммунной системы [56,57]. Недавно некоторые исследования показали, что 1,25(OH)2D регулирует как адаптивный, так и врожденный иммунитет, но в противоположных направлениях. Фактически, 1,25(OH)2D ингибирует адаптивный иммунный ответ и усиливает врожденный иммунный ответ [58]. Ранее некоторые исследования продемонстрировали витамин D-зависимую антимикробную активность [59]. В частности, кальцитриол может снижать экспрессию молекул MHC класса II, а также костимулирующих молекул (CD80, CD86), что также приводит к снижению секреции IL-12 [60]. Чен и др. изучали влияние введения 25(OH)D на клетки врожденного иммунитета. Они обнаружили повышенное производство IL-1бета и IL-8 как нейтрофилами, так и макрофагами, в то время как фагоцитарная способность этих клеток была подавлена ​​[61]. Более того, иммуномодулирующее действие витамина D и его аналогов хорошо изучено на дендритных клетках: эти клетки представляют собой антигенпрезентирующие клетки, которые стимулируют лимфоциты посредством презентации антигена. Гриффин и др. продемонстрировали сильное зависимое от витамина D ингибирование созревания, дифференцировки и выживания дендритных клеток [62]. Более того, в ходе воспалительного процесса витамин D сильно ингибирует миграцию и созревание дендритных клеток, вызывая снижение презентации антигена и активацию Т-клеток. Более того, продукция IL-2 снижается, в то время как экспрессия IL-10 увеличивается, что приводит к подавлению фенотипа Т-хелпера 1 (Th1). Следовательно, поддерживая дендритные клетки в незрелом фенотипе, витамин D и его аналоги способствуют индукции толерогенного состояния [63,64]. Кроме того, витамин D подавляет пролиферацию В-клеток и выработку иммуноглобулинов. Он также подавляет дифференцировку В-клеток в плазматические клетки [65,66]. Наивные В-клетки экспрессируют очень низкие уровни VDR. Однако активация В-клеток индуцирует экспрессию VDR. Более того, передача сигналов витамина D усиливает апоптоз активированных В-клеток и ингибирует образование В-клеток памяти и секрецию иммуноглобулинов IgG и IgM в активированных В-клетках [67].

8. Плейотропные эффекты витамина D.

За последние несколько лет появилось все больше данных о влиянии витамина D на здоровье сердечно-сосудистой системы, воспалительный статус, рак и прогрессирование ХБП. Открытие VDR позволило провести многочисленные исследования связи дефицита витамина D с острыми и хроническими заболеваниями. Благодаря более широкому распространению VDR витамин D связан с несколькими плейотропными эффектами: сохранением функции почек, регуляцией артериального давления, гликемическим контролем, регуляцией клеточной пролиферации, регуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и иммуномодулирующие свойства [68,69].

Витамин D играет центральную роль в здоровье сердечно-сосудистой системы, о чем свидетельствует экспрессия специального сигнального аппарата практически на всех уровнях сердечно-сосудистой системы, т.е. в эндотелиальных клетках, кардиомиоцитах и ​​гладкомышечных клетках сосудов [70–73]. Экспериментальные исследования, проведенные на мышах с нокаутом VDR, выявили резкое увеличение сердечно-сосудистой дисфункции у пораженных животных, у которых развилась гипертрофия желудочков, сердечная недостаточность, гипертония и активация РААС. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что такие сопутствующие заболевания улучшаются после приема добавок витамина D [4].

Установлено, что дефицит 25(OH)D связан с ускорением атеросклероза и эндотелиальной дисфункцией у пациентов с ТХПН с последующим увеличением сердечно-сосудистого риска. Более того, высказано предположение о подавлении пролиферации кардиомиоцитов при дефиците витамина D [74].

В нескольких проспективных наблюдательных исследованиях изучались уровни 25(OH)D и риск сердечно-сосудистых заболеваний, а клиническими конечными точками были различные инфаркты миокарда, комбинированные сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и сердечно-сосудистая смертность [75]. Во Framingham Offspring Study было включено 1739 участников, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями на исходном уровне. В течение среднего периода наблюдения 5 лет более низкие уровни 25(OH)D были связаны с риском сердечно-сосудистых событий, который был в 1,62 раза выше [72]. Аналогичным образом, последующее исследование медицинских работников показало, что частота острого инфаркта миокарда была в 2,42 раза выше у мужчин с уровнем 25(OH)D <15 нг/мл по сравнению с мужчинами с уровнями выше 30 нг/мл [76]. С другой стороны, исследование NHANES III, включившее данные более чем 13 300 участников, за которыми наблюдали в течение 8,7 лет, показало лишь тенденцию к увеличению риска у самых низких (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 нг/мл) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 нг/мл) [81]. Наконец, хотя данные наблюдений предоставили доказательства связи между низкими уровнями 25(OH)D и повышенным сердечно-сосудистым риском, доказательства все еще ограничены, чтобы поддержать мнение о том, что более высокие уровни 25(OH)D связаны с аналогичным снижением риска.

Что касается контроля воспалительного статуса, накапливающиеся данные показывают, что витамин D оказывает противовоспалительное действие разными способами, а именно путем ингибирования простагландинового пути, провоспалительных цитокинов и NFKB. Более того, он обеспечивает антиоксидантную защиту от АФК, избегая, таким образом, сохранения провоспалительных реакций и повреждения ДНК [82].

Другая функция, приписываемая витамину D, — это способность способствовать дифференцировке моноцитов в макрофаги, лимфоциты и дендритные клетки, которые являются первой линией защиты врожденной иммунной системы и контроля инфекций [83].

Несколько исследований также выявили связь между достаточным статусом витамина D и профилактикой рака при некоторых злокачественных новообразованиях, а именно раке простаты, молочной железы и толстой кишки. Эту защитную роль можно объяснить опосредованной витамином D активацией ингибиторов циклин-зависимых киназ p21 и p27 и ингибированием пути роста TGF-/EGFR [84].

Кроме того, многие исследования, посвященные нефропатиям, показали, что активный витамин D защищает почки благодаря своему противовоспалительному и антифиброзному действию. Доказано, что кальцитриол оказывает ингибирующее действие на интерстициальные миофибробласты почек, замедляя тем самым прогрессирование интерстициального фиброза почек. Экспериментальные исследования с участием нокаутных мышей, у которых отсутствуют активные рецепторы витамина D, выявили повышенный уровень ренина и ангиотензина II в крови мышей, что вызывало значительное повышение артериального давления и последующую гипертрофию сердца [85–88]. Рисунок 3 представляет собой схематическое изображение основных плейотропных системных эффектов витамина D.

Рисунок 3. Плейотропный эффект витамина D. ХБП – хроническая болезнь почек; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; ТПН, терминальная стадия почечной недостаточности; F/TA, интерстициальный фиброз/тубулярная атрофия;: IL-6, интерлейкин6: РААС, ренин-ангиотензин-альдостероновая система; TGF-a, трансформирующий фактор роста-альфа.

9. Выводы

В последнее время функция витамина D была тщательно исследована. Открытие VDR может привести к лучшему пониманию связи острых и хронических заболеваний с дефицитом витамина D. Результаты исследований витамина D различаются для населения в целом и пациентов с почечной недостаточностью. Расхождения могут быть связаны с различиями в исходных уровнях 25(OH) в сыворотке крови, дозах витамина D и сроках лечения, приверженности к приему добавок и генетических полиморфизмах VDR (89). Для достижения этой цели необходимы дальнейшие исследования. Что касается референтных значений витамина D, до сих пор не существует однозначного консенсуса относительно референтных значений статуса витамина D. Считается, что оптимальная концентрация 25(OH)D в сыворотке приводит к к повышению PTlI (90). Такая точка зрения кажется устаревшей и является результатом частичного знания биологической активности витамина D. Кроме того, необходимо учитывать биодоступность витамина D в пищевых продуктах. отсутствие кинетических данных, позволяющих прогнозировать стабильность витамина D в условиях промышленной обработки (91).

Вклад автора: Концептуализация, ФЗ. и переменный ток; методология, ФЗ и МК; программное обеспечение, МК; валидация,КД, МК и ГЛ.М: формальный анализ, ФЗ; расследование, АС и МН; ресурсыМ.ДН; курирование данных, FT; написание оригинальных проектов подготовки, АС и ФЗ; написание рецензии и редактирование, АС, ФЗ. и МС; визуализация, АС и AL.CC; контроль, CD и GC. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данное исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Заявление о доступности данных: Не применимо.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Хини, Р.П. Витамин D в здоровье и болезнях. Клин. Варенье. Соц. Нефрол. 2008, 3, 1535–1541. [Перекрестная ссылка]

2. Холик, М.Ф. Статус витамина D: измерение, интерпретация и клиническое применение. Анна. Эпидемиол. 2009, 19, 73–78. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Холик, М.Ф. Высокая распространенность недостаточности витамина D и последствия для здоровья. Мэйо Клин. Учеб. 2006, 81, 353–373. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Бульон, Р.; Кармелиет, Г.; Верлинден, Л.; ван Эттен, Э.; Верстюф, А.; Людерер, ХФ; Либен, Л.; Матье, К.; ДеМэй, М. Витамин D и здоровье человека: уроки на мышах с нулевым рецептором витамина D. Эндокр. Ред. 2008, 29, 726–776. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Джонс, Г.; Проссер, Делавэр; Кауфманн, М. Цитохром P450-опосредованный метаболизм витамина DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [Перекрестная ссылка]

6. Зирольд, К.; Неринг, Дж. А.; Делука, HF Ядерный рецептор 4A2 и C/EBP регулируют опосредованную паратиреоидным гормоном регуляцию транскрипции 25-гидроксивитамина D3-1 -гидроксилазы. Арх. Биохим. Биофиз. 2007, 460, 233–239. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

7. Первад, Ф.; Азам, Н.; Чжан, МЮ; Ямасита, Т.; Тененхаус, HS; Портале, А.А. Диетический и сывороточный фосфор регулируют экспрессию фактора роста фибробластов 23 и метаболизм 1,25-дигидроксивитамина D у мышей. Эндокринология 2005, 146, 5358–5364. [Перекрестная ссылка]

8. Кумар, Р.; Теббен, П.Дж.; Томпсон, младший Витамин D и почки. Арх. Биохим. Биофиз. 2012, 523, 77–86. [Перекрестная ссылка]

9. Каударелла, Р.; Вескини, Ф.; Буффа, А.; Синикропи, Г.; Риццоли, Э.; Ла Манна, Г.; Стефони, С. Потеря костной массы при кальциево-каменной болезни: фокус на гиперкальциурии и метаболических факторах. Дж. Нефрол. 2003, 16, 260–266. [ПабМед]

10. Фридман, Пенсильвания; Гесек Ф.А. Клеточный транспорт кальция в почечном эпителии: измерение, механизмы и регуляция. Физиол. Ред. 1995, 75, 429–471. [Перекрестная ссылка]