Каковы тенденции в лечении биологическими препаратами волчаночного нефрита? Посмотрите, как китайские ученые подводят итоги последних событий
Jul 31, 2023
Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся потерей иммунной толерантности, а волчаночный нефрит (ВН) — одно из наиболее частых проявлений тяжелого органного поражения и значимая причина инвалидизации и смерти больных. Существующие традиционные иммунодепрессанты недостаточны для удовлетворения потребностей пациентов в лечении. В последние годы, с появлением таргетной терапии, несколько новых биологических агентов постепенно привлекли внимание общественности и достигли специфических лечебных эффектов.
Нажмите, чтобы цистанхе травы для лечения заболеваний почек
В этом контексте Лю Сюю, заместитель директора фармацевтического отделения Второй больницы Медицинского университета Хэбэй, и ее сотрудники опубликовали обзор в журнале Clin Exp Med. (импакт-фактор 4,6), кратко описывающий механизм действия, эффективность и безопасность новых биологических агентов в области ВН, включая различные биологические агенты, нацеленные на В-клетки и Т-клетки.
В-клетка BAFF/APRIL
Белимумаб
Белимумаб — это рекомбинантное моноклональное антитело, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2020 года для лечения ВН у взрослых. Он ингибирует В-лимфоцитостимулирующий фактор (BAFF) и эффективно блокирует продукцию аутоантител В-клетками, тем самым подавляя аутоиммунные реакции.
BLISS-LN — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы у пациентов с активным ВН (NCT01639339), в котором оценивается эффективность и безопасность белимумаба в сочетании со стандартным лечением. Результаты показали, что в группе белимумаба доля пациентов, достигших эффективного почечного ответа, была значительно выше, чем в группе плацебо на 104-й неделе (p=0.03), и значительно снизился уровень антител к двухцепочечной ДНК. , при этом значительно повышая уровни С3 и С4. Что касается безопасности, то у пациентов в группе белимумаба риск осложнений со стороны почек или смерти был значительно ниже, чем у пациентов в группе плацебо (p=0,001).
Атацицепт
Атацицепт блокирует BAFF и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), тем самым элиминируя В-клетки, снижая уровни аутоантител и подавляя аутоиммунные реакции. APRIL-LN — это клиническое исследование фазы II/III (NCT00573157), предназначенное для оценки эффекта атацицепта в сочетании со стандартной терапией при активном ВН. Однако исследование было прекращено досрочно из-за серьезных инфекционных осложнений у первых нескольких пролеченных пациентов. Post-hoc анализ показал, что в качестве базисного лечения пациентка получала высокие дозы глюкокортикоидов, что приводило к достоверному снижению уровня IgG в первые сутки после лечения с последующим развитием серьезных инфекционных осложнений, что свидетельствовало о необходимости обратить внимание на контроль при использовании глюкокортикоидов в качестве основного лечения в исследовании. доза.
В-клетки CD20
Ритуксимаб
Ритуксимаб (RTX) представляет собой моноклональное антитело I типа к CD20, которое специфически связывается с антигеном CD20 на поверхности В-клеток и истощает В-клетки, тем самым предотвращая дифференцировку и активацию патогенных В-клеток, снижая продукцию аутоантител и презентацию антигена. В то же время цитотоксический процесс, опосредованный RTX, зависит от комплемента и антител, обладает высокой селективностью в отношении В-клеток и, таким образом, не повреждает нормальные иммунные клетки.
LUNAR — это клиническое исследование фазы III (NCT00282347), в котором оценивают эффективность и безопасность RTX в сочетании со стандартной терапией у 144 пациентов с ВН. Результаты показали, что не было существенной разницы в частоте почечной реакции между группой RTX и группой плацебо, и исследователи предположили, что использование высоких доз кортикостероидов при стандартном лечении могло маскировать терапевтический эффект RTX на заболевание. Нежелательные явления, связанные с исследованием, существенно не отличались между двумя группами, в то время как частота серьезных нежелательных явлений была значительно ниже в группе RTX, чем в группе плацебо.
RTX можно использовать в качестве дополнительного лечения к глюкокортикоидам и другим иммунодепрессантам при различных рефрактерных гломерулярных заболеваниях, включая ВН. Иногда клиницисты также используют RTX в качестве последнего средства для достижения почечной реакции.
оботузумаб
Оботузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к CD20 типа II, способ связывания с антигеном CD20 которого отличается от способа связывания антител против CD20 типа I. NOBILITY — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы (NCT02550652), в котором оценивается эффективность оботузумаба в сочетании со стандартной терапией у 125 пациентов с пролиферативным ВН. Результаты показали, что группа оботузумаба помогла улучшить клинический ответ ВН без увеличения частоты серьезных нежелательных явлений. Ожидается, что результаты последующего клинического исследования фазы III (NCT04221477) предоставят более существенные доказательства эффективности обинутузумаба при лечении ВН.
Окрелизумаб
Окрелизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против CD20, которое избирательно нацеливается и уничтожает CD20 плюс В-клетки в периферическом кровообращении. Испытания in vitro показали, что окрелизумаб усиливает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность и снижает комплементзависимую цитотоксичность по сравнению с ритексом. Клиническое исследование фазы III BELONG (NCT00626197) оценивало эффективность и безопасность окрелизумаба при лечении активного ВН, но исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска инфицирования пациентов.
Т-клетки CTLA‑4/CD40
Абатацепт
Абатацепт состоит из внеклеточной области антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-клетками человека (CTLA-4), и слитого белка Fc-фрагмента антитела IgG1. CTLA-4 может воздействовать на дендритные клетки или молекулы CD80/CD86 на поверхности В-клеток, блокировать костимулирующее взаимодействие CD80/CD86 и CD28 на Т-клетках, предотвращать Т-лимфоциты. активацию клеток и ограничивают дифференцировку В-клеток и образование аутоантител. В настоящее время клинические испытания фазы II/III и фазы III показали, что эффективность и безопасность абатацепта при лечении ВН существенно не отличаются от таковых для плацебо.
BI655064 представляет собой человеческое моноклональное антитело к CD40, которое избирательно блокирует взаимодействие CD40-CD40L. Клиническое исследование фазы II (NCT02770170) оценивало эффективность трех различных доз BI655064 в сочетании со стандартным лечением ВН, но не достигло первичной конечной точки исследования.
Цитокин I типа IFN–
Анифролумаб
Анифролумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с рецептором IFN и блокирует передачу всех сигналов IFN I типа. TULIP-LN1 — это клиническое исследование фазы II (NCT02547922), в котором оценивается эффективность и безопасность ниволумаба у пациентов с активным ВН III/IV степени, однако первичная конечная точка не была достигнута.
Недавно было начато клиническое исследование III фазы (NCT05138133), в котором, как ожидается, будут набраны 360 субъектов, случайным образом получающих анифролумаб или плацебо в сочетании со стандартным лечением.
Считается, что ингибиторы цитокинов IL-6/IL-17, такие как секукинумаб и сирукумаб, обладают потенциалом в лечении ВН. В настоящее время продолжаются два клинических испытания фазы III (NCT04181762 и NCT05232864) для оценки долгосрочной эффективности, безопасности и переносимости секукинумаба при лечении ВН. Кроме того, для лечения ВН также были опробованы различные препараты, такие как ингибиторы комплемента экулизумаб и пегцетакоплан, ингибитор протеасом бортезомиб и ингибитор янус-киназы барицитиниб.
Целью лечения ВН является лучшая защита органов, снижение частоты рецидивов и частоты нежелательных явлений, а также улучшение качества жизни пациентов. Новые биологические препараты открыли новые терапевтические возможности и предоставили больше возможностей для пациентов с ВН, особенно для тех, кто не отвечает на традиционную иммуносупрессивную терапию. Хотя результаты текущих клинических испытаний показывают, что некоторые биологические агенты не оказывают существенного влияния на ВН, большинство из них проявляют хорошую биологическую активность.
Согласно предыдущему опыту, незначительная эффективность может быть связана с различными факторами, такими как дизайн исследования и размер выборки, включенная популяция, определение конечной точки исследования, фоновые препараты, используемые в комбинации, и время наблюдения. Таким образом, клиническим исследователям по-прежнему необходимо полностью понять патогенез ВН, выбрать соответствующие методы оценки и сформулировать разумный план тестирования. В заключение, эффективность и побочные эффекты биологических препаратов при лечении ВН все еще нуждаются в дальнейшем изучении посредством крупномасштабных клинических испытаний и долгосрочного наблюдения.
Ссылка
Цуй В., Тянь Ю., Хуан Г. и др. Ход клинических исследований новых биологических препаратов для лечения волчаночного нефрита [J]. Клин Эксперт Мед. 22 июля 2023 г. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub перед печатью. PMID: 37481481.
