Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Нажмите здесь для получения информации о части I (Введение, материалы и методы) этой статьи.

Дефицит митохондриального фактора транскрипции А, нацеленный на эпителий почек, приводит к прогрессирующему истощению митохондрий, связанному с тяжелой кистозной болезнью--Часть II

Кен Исии^1,2,11и другие.

ОБСУЖДЕНИЕ

Здесь мы устанавливаем критическую функцию фактора транскрипции mt TFAM в гомеостазе почечной ткани. Мы демонстрируем, что инактивация TFAM в клетках-предшественниках SIX2, но не в клетках-предшественниках HOXB7, приводила к развитию тяжелой постнатальной кистозной болезни, которая была связана с истощением mt и метаболическим сдвигом от OXPHOS к гликолизу. Кроме того, снижение клеточных уровней TFAM и дисфункция mt являются характерными чертами мышиной и человеческой поликистозной болезни.(polycystic kidney disease), предполагая, что снижение активности TFAM может способствовать и/или модулировать развитие почечной кистозной болезни.

Пациенты с синдромами мт-болезни склонны к развитиюпочкапатология.Болезнь почекв этих условиях часто проявляется канальцевой дисфункцией и/или тубулоинтерстициальным заболеванием, тогда как образование почечных кист встречается редко.12,19 22 Хотя мутации в генах, регулируемых TFAM, таких как MT-CO1, 23 были идентифицированы у пациентов с тубулоинтерстициальное заболевание, мутации в самом TFAM у пациентов с хроническимБолезнь почек. Тем не менее, прогрессирование хронического заболевания почек недавно было связано со снижением активности TFAM, что привело к активации фиброзных и воспалительных путей из-за стресса mt.14,24 В отличие от Six2-Тфам^-/-мутантов, у мышей с инактивацией Tfam, опосредованной Ksp-Cre, развивался почечный фиброз и воспаление14, но не кистозная болезнь. Фенотипические различия между двумя моделями, вероятно, отражают то, какие типы почечных клеток были мишенями, а также состояние дифференцировки Cre-экспрессирующих клеток. Ksp-Cre опосредует рекомбинацию в дистальном отделе нефрона с заметной активностью Cre в толстом мозговом слое восходящей части сегмента Генле и CD, происходящем из зачатка мочеточника, 25 тогда как Six2-eGFP/Cre экспрессируется в мезенхиме покрышки и не нацелен на мочеточниковый мезенхим. сегменты нефрона, происходящие из зачатков. 16 Эти результаты согласуются с увеличением отложения внеклеточного матрикса и отсутствием кистозной болезни у 15-месячных мутантов Hoxb7-Tfam /; Hoxb7-Cre нацелен на сегменты нефрона, происходящие из зачатка мочеточника (дополнительная фигура S5). }}Cre (подоцин-Cre) не приводил к почечным фенотипам развития или взрослых,27 тогда как Six2-Тфам^-/- у мышей развилась значительная альбуминурия.

Актеозид вЦистанхехорошо дляполикистоз почек

Дефекты дифференцировки нефронов не были полностью неожиданными у Six2-.Тфам^-/- мышей, потому что клеточная дифференцировка была связана с повышенной зависимостью от OXPHOS для образования АТФ, тогда как недифференцированные плюрипотентные клетки предпочитают гликолиз OXPHOS для удовлетворения энергетических потребностей. 28 В какой степени прогрессирующая потеря активности OXPHOS сама по себе способствовала цистогенезу у Six{{1} }Тфам^-/-мутантов требует дальнейшего изучения. Недавние исследования показали, что мутации в PKD(поликистоз почек)1, которые ответственны за 85 % случаев АДПБП,29 связаны с усиленным гликолитическим потоком.30 Однако патофизиологическое и терапевтическое значение этого вывода не совсем ясно, поскольку влияние депривации глюкозы на пролиферацию кисты и прогрессирование поликистозной болезни спорно. 31,32.

Хотя мы не предполагаем, что дисфункция TFAM представляет собой первичное событие в развитии поликистозной болезни.(поликистоз почек), наши исследования повышают вероятность того, что дисфункция TFAM может играть роль в ее патогенезе и/или прогрессировании. Мы демонстрируем, что уровни белка TFAM снижаются в эпителиальных клетках, выстилающих кисты, из тканей мышиной и человеческой поликистозных болезней, и обнаружили, что Six2-Тфам^-/- ткани имеют общие молекулярные особенности с PKD(поликистоз почек)тканей, связанных с кистогенезом. Аномальная функция ресничек вовлечена в патогенез почечных кистозных заболеваний.(поликистоз почек)животные модели,35,36 реснички формируются в Pkd1^-/-эпителиальных клеток37, а также были обнаружены в почечных кистах из Six2-Тфам^-/- мыши (дополнительная фигура S3). Несколько сигнальных путей, связанных с цистогенезом, участвуют в передаче сигналов, ассоциированных с ресничками. К ним относятся митоген-активируемая протеинкиназа/регулируемая внеклеточным сигналом передача сигналов киназы и пути, регулируемые β-катенином.33 Уровни p-ERK и β-катенина были повышены у Six2-Тфам^-/- почки, предполагая, что эти пути были активированы. Эти результаты согласуются с наблюдениями, сделанными в клетках ADPKD человека и в нескольких мышиных PKD.(поликистоз почек)модели.38–43.

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-гамма-коактиватор 1a (PGC-1a), вышестоящий регулятор транскрипции TFAM и драйвер биогенеза mt, был снижен в клеточных линиях, выделенных от пациентов с ADPKD, и, помимо самого TFAM, представляют собой потенциальную терапевтическую мишень для PKD(поликистоз почек). Предполагается, что снижение экспрессии PGC-1a способствует пролиферации кист из-за увеличения продукции супероксида mt при поликистозных расстройствах.(поликистоз почек)1-дефектные клетки.44 Хотя мы не измеряли продукцию АФК мт в нашей модели, тканеспецифическая инактивация TFAM в других типах клеток была связана со снижением, а не увеличением продукции АФК мт.9 В дополнение к PGC -1ось a/TFAM, недавние исследования выявили потенциальную роль гипоксии и каскада факторов, индуцируемых гипоксией, в терапии заболеваний mt.45,46 заболеваний, связанных с дисфункцией mt, таких как поликистоз, требует дальнейшего изучения.

Таким образом, наши данные демонстрируют, что фактор транскрипции mt TFAM необходим для нормальной дифференцировки нефронов и что потеря активности TFAM в клетках почечного эпителия воспроизводит молекулярные и метаболические особенности, связанные с поликистозом почек.(поликистоз почек). Наши результаты дают веское обоснование для дальнейших исследований роли здоровья и функции mt в цистогенезе. Мы предполагаем, что терапевтические стратегии, направленные на улучшение здоровья mt, могут быть полезны для лечения пациентов с поликистозом почек.(поликистоз почек).

Рисунок 7|Экспрессия митохондриального транскрипционного фактора А (TFAM) в почечных кистах у пациентов споликистоз почекуменьшен. ( а ) Репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых парафином срезов нормальных почек человека и почек изполикистоз почек(PKD) пациенты, проанализированные с помощью иммуногистохимии на экспрессию TFAM, с помощью иммунофлуоресценции (IF) на экспрессию потенциал-зависимого анионселективного канала 1 (VDAC) и с помощью флуоресцентной гибридизации РНК in situ для митохондриально кодируемой цитохром с-оксидазы 1 (MT-CO1) и экспрессия мРНК субъединицы 6 мембраны АТФ-синтазы (MT-ATP6), кодируемой митохондриями. Стрелки обозначают эпителиальные клетки, выстилающие кисты, числовые знаки обозначают просвет кисты, а звездочки обозначают клубочки. Полоса =100 мм для изображений с малым увеличением и 10 мм для изображений с большим увеличением. (b) Репрезентативные 3-размерные структурированные световые микроскопические изображения поликистозной болезни человека (поликистоз почек)срезы почек анализировали с помощью IF на экспрессию VDAC. 4', 6-диамидино-2-фенилиндол (DAPI) использовали для окрашивания ядер (синяя флуоресценция). Пунктирными линиями обозначены канальцы, а числовыми знаками обозначены просветы канальцев или кист. Объем митохондрий (mt) определяли количественно с использованием программного обеспечения Imaris (n=5). Стержень=4 мм. Данные представлены как среднее плюс -SEM и были проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента. *P < 0.05.="" чтобы="" оптимизировать="" просмотр="" этого="" изображения,="" ознакомьтесь="" с="" онлайн-версией="" этой="" статьи="" на="" сайте="">

Цистанхехорошо дляполикистоз почек

МЕТОДЫ

Генерация условного аллеля Tfam была описана в другом месте.9 Подробное описание линий мышей и экспериментальных методов можно найти в разделе «Дополнительные методы и материалы». Наборы данных RNAseq размещены по адресу geo@ncbi.nlm.hih.gov(регистрационный номер GSE147189).

статистический анализ

Данные представлены как среднее значение SEM. Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения Prism 6 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния) с использованием t-критерия Стьюдента. Выживаемость анализировали с использованием метода Каплана-Мейера, а группы сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия. Значения P менее 0,05 считались статистически значимыми.

Утверждение исследования

Все процедуры с участием мышей проводились в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения по использованию и уходу за живыми животными и были одобрены Институциональным комитетом по уходу и использованию животных Университета Вандербильта.

РАСКРЫТИЕ

Все авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

БЛАГОДАРНОСТИ

VHH поддерживается кафедрой нефрологии Крика-Брукса в Университете Вандербильта, грантами Национального института здравоохранения R01-DK101791 и R01-DK081646, а также премией Департамента по делам ветеранов 1I01BX002348. Дальнейшая поддержка была предоставлена ​​грантами Национального института здравоохранения R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) и R01-DK56942 (ABF); О'Брайен ВандербильтаПочкаЦентр (P30-DK114809); Центр исследований и обучения диабету Вандербильта (P30-DK20593); ядро общих ресурсов цифровой гистологии в Медицинском центре Университета Вандербильта (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); ядро общих ресурсов трансляционной патологии (P30-CA68485); Центр метаболического фенотипирования мышей Вандербильта (U24-DK059637); и грант общего инструментария S10-OD023475. Информацию о работе, выполненной в лаборатории Haase, можно найти на сайте www.haaselab.org.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

VHH задумал проект. KI, HK и VHH разработали исследования, проанализировали и интерпретировали данные, написали рукопись и сделали рисунки. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD и CRB провели эксперименты, получили и проанализировали данные. MS, NSC и PVT предоставили реагенты для мышей и мышиные ткани, а также концептуальные данные и помогли в интерпретации данных. ABF и MEK предоставили ткани человека.

Цистанхехорошо дляполикистоз почек

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ

Дополнительный файл (PDF)

Рисунок S1. Связано с Рис. 1. Гетерозиготная инактивация Tfam в клетках-предшественниках SIX2 не связана сБолезнь почек. Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых в парафинпочка sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 месяцев (n =4 и 3 соответственно). Данные представлены как среднее значение 0,01. SEM и были проанализированы с помощью 2-хвостатого критерия Стьюдента; **П<>

Рисунок S2. Связано с рисунком 1.Тфам^-/- почечные кисты происходят из клеток с экспрессией Six2-eGFP/Cre. Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых парафином срезов почек из Six2-mT/mG;Тфам^-/-мышей анализировали с помощью иммунофлуоресценции (IF) с антителами против усиленного зеленого флуоресцентного белка (eGFP) и красного флуоресцентного белка tdTomato. Экспрессия eGFP указывает на шести2- опосредованную eGFP/Cre рекомбинацию аллеля mT/mG Cre-reporter. (A) IF-анализ экспрессии tdTomato и/или eGFP впочкив возрасте P7, P14 и P29. Звездочками обозначены большие кисты, полученные из клеток, экспрессирующих eGFP Six2-eGFP/ Cre-target (зеленая флуоресценция); Цифровые знаки изображают 2 небольшие кисты, полученные из нецелевых клеток, экспрессирующих tdTomato (красная флуоресценция). Красные стрелки обозначают eGFP-отрицательные клетки (без рекомбинации). Белые стрелки изображают eGFP-положительные клетки выстилки кисты (указывает на рекомбинацию). Пруток=100 мм. (B) Анализ экспрессии TFAM с помощью IF в контроле Cre и Six2-Тфам^-/-мутанты в возрасте P7. Белые стрелки обозначают TFAM-положительные тубулярные структуры (красная флуоресценция). гл, клубочек. Бар=25μm.

Рисунок S3. Связано с рисунком 1.Тфам^-/- почкихарактеризуются повышенной пролиферативной активностью. (A) Репрезентативные изображения срезов почек от контрольного однопометника Cre и Six2-Тфам^-/-мышей в возрасте P14 анализировали на экспрессию Ki67 с помощью иммуногистохимии (IHC). Красные стрелки показывают Ki67-положительные клетки в контроле иТфам^-/- почкас. Стержень =100 мм. (B) Иммуноблот-анализ экспрессии ERK, фосфо-ERK (p-ERK) и b-катенина в целом.почкагомогенаты однопометных мышей Cre и Six2- Tfam / мутантных мышей в возрасте P14. ( C ) Экспрессия расщепленной каспазы 3 в фиксированном формалином, залитом парафиномпочкасрезы контрольного однопометника Cre и Six2-mT/mG;Тфам^-/- мыши в возрасте P14 проанализированы IHC. Красные точки были помещены над расщепленными клетками, положительными по каспазе 3, чтобы проиллюстрировать распределение ткани при малом увеличении. Красные стрелки изображают расщепленные клетки, положительные по каспазе 3, на изображениях с большим увеличением. Стержни =1 мм (сверху) и 100 мм (снизу). (D) Мечение аксонем ресничек с помощью иммунофлуоресценции с окрашиванием антиацетилированным а-тубулином. Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых в парафинпочкасекции от контрольного однопометника Cre и Six2-Тфам^-/- мутантные мыши в возрасте P14. #, ##, ### обозначают кисты малого, среднего и большого размера соответственно. Белые стрелки изображают реснички. Стержни =100 мм (сверху) и 10 мм (снизу).

Рисунок S4. Связано с рис. 2. Инактивация Tfam в линии SIX2 ингибирует созревание нефрона. Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых в парафинпочкасекции от контрольного однопометника Cre и Six2-Тфам^-/- мутантные мыши в возрасте P{{{{10}}}}}, P7 и P14 (n=4–6). Срез анализировали с помощью гистохимии лектина с использованием лектина тетрагонолобуса лотоса (LTL) и лектина агглютинина Dolichos biflorus (DBA). Экспрессию белка опухоли Вильмса 1 (WT1) анализировали с помощью иммунофлуоресценции. Области с канальцами LTL и DBA количественно определяли с помощью ImageJ (Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд); количество клубочков подсчитывали вручную. Белыми стрелками показаны нефроны, реагирующие с LTL или DBA, а звездочками показаны клубочки. Прутки ¼ 100 мм. Данные представлены как среднее значение SEM и проанализированы с помощью 2-критерия Стьюдента с хвостами. **Р < 0,01.="" ***р=""><>

Цистанхехорошо дляполикистоз почек

Рисунок S5. Связано с рис. 2. Инактивация Tfam в клетках-предшественниках HOXB7 не приводит к развитию кисты. (A) Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых парафиномпочкасрезы от 3-гетерозиготных Hoxb7-Tfamþ/ и Hoxb7- месячного возрастаТфам^-/- мутантные мыши. Срезы окрашивали трихромом по Массону (MTrichrome) и анализировали с помощью иммунофлуоресценции (IF) на экспрессию tdTomato (TDT) и цитохромоксидазы IV (COX IV). Цифровые знаки обозначают расширенные канальцы в срезах, окрашенных трихромом, а звездочки обозначают tdT-положительные клетки-предшественники HOXB7, собирающие трубочки. (B) IF и РНК-флуоресцентная гибридизация in situ (RNA-FISH) изображений фиксированных формалином и залитых парафином срезов почек 3-гетерозиготных Hoxb7-Tfam месячного возраста^-/-и Хоксб7-Тфам^-/- мутантные мыши. Срезы анализировали на предмет экспрессии белков tdT и AQP2 с помощью IF и tdT РНК и митохондриально кодируемой экспрессии РНК субъединицы 1 цитохром с-оксидазы (mt-Co1) с помощью RNA-FISH. Звездочками обозначены экспрессирующие ТД канальцы (собирательные трубочки). В Хоксбе7-Тфам^-/- мутантные мыши, экспрессирующие tdT, не экспрессируют AQP2 и mt-Co1. Стержень =100 мм. (C) Репрезентативные изображенияпочкаразделы из 15-контрольного образца месячной давности и Hoxb7-Тфам^-/-мышей, окрашенных МТрихромом. Стержень =100 мм. Правая панель, азот мочевины крови (АМК) от контрольных однопометных мышей Cre и Hoxb7-Тфам^-/- мутанты (n=6 каждый). Данные представлены как среднее значение SEM и были проанализированы с использованием 2-критерия Стьюдента с хвостами.

Рисунок S6. Связано с рис. 3. Отсутствие экспрессии маркера сегмента нефрона в кистах из Six2-Тфам^-/- почки. Репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых парафиномпочкаразделы из Six2-mT/mG;Тфам^-/- мышей в возрасте P14. Срезы анализировали методом иммунофлуоресценции с антителами, специфичными к усиленному зеленому флуоресцентному белку (eGFP), мегалину, уромодулину, тиазид-чувствительному котранспортеру хлорида натрия (NCC) и аквапорину 2 (AQP2). Объединенные изображения показаны справа. Стрелки указывают на тубулярные структуры, экспрессирующие соответствующие маркеры сегмента нефрона. Бар=100μm.

Рисунок S7. Связано с рис. 4.Команда^-/- эпителиальные клетки дефицитны по MT-CO1. (A) Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых парафиномпочкаразделы из Six2-mT/mG;Тфам^-/- мыши в возрасте P7. Срезы почек анализировали с помощью иммунофлуоресценции на экспрессию усиленного зеленого флуоресцентного белка (eGFP) и митохондриально кодируемой субъединицы 1 цитохром-с-оксидазы (MT-CO1). Экспрессия eGFP указывает на опосредованную Six2-eGFP/ Cre рекомбинацию аллеля mT/mG Cre-reporter. Звездочками обозначены eGFP-негативные канальцы (без рекомбинации), которые экспрессируют MT-CO1; числовые знаки изображают eGFP-положительные канальцы (рекомбинированные), которые не экспрессируют MT-CO1, что указывает на потерю функции TFAM. Бар =100μm.

Рисунок S8. Связано с рис. 5. Инактивация Tfam в клетках линии SIX2 изменяет экспрессию метаболических генов. Полногеномный анализ экспрессии РНК с помощью RNAseq был выполнен на всей коре почек, выделенной от контрольного однопометника Cre и Six2-Тфам^-/- мутантные мыши в возрасте P7. Показаны тепловые карты, иллюстрирующие изменения в паттернах экспрессии генов, участвующих в окислительном фосфорилировании, гликолизе, транспорте глюкозы, метаболизме жирных кислот и цикле трикарбоновых кислот (n=4 каждого).

Рисунок S9. Связано с фигурой 6. Экспрессия TFAM снижена в почечных кистах Cyscpk/cpk. (A) Показаны репрезентативные изображения фиксированных формалином и залитых парафином срезов почек из Cys.^cpk/cpkмышей в возрасте P18. Срезы анализировали с помощью РНК-флуоресцентной гибридизации in situ для экспрессии митохондриально кодируемой цитохром с-оксидазы субъединицы 1 (mt-Co1) и митохондриально кодируемой мембранной субъединицы 6 АТФ-синтазы (mt-Atp6), иммунофлуоресценции (IF) для потенциал-зависимого анионселективного канала. 1 (VDAC) и с помощью гистохимии лектина с лектином тетрагонолобуса лотоса (LTL). Белые стрелки изображают эпителиальные клетки, выстилающие кисты, пунктирные линии обозначают эпителиальные клетки, выстилающие кисты, а числовые знаки обозначают просвет кисты. Бары=100 мм (малократное увеличение) и 10 мм (сильное увеличение). (B) 3D структурированная световая микроскопия (3D SIM) однопометников дикого типа.почкав возрасте Р18. Показаны репрезентативные изображения срезов почек, окрашенных LTL и проанализированных с помощью IF на субъединицу IV цитохром-с-оксидазы (COX IV) и экспрессию VDAC. Полоса=10 мм (изображения с малым увеличением) и 2 мм (изображения с большим увеличением). Звездочкой обозначено ядро ​​интерстициальной клетки.

Рисунок S10. Связано с рис. 7. Экспрессия TFAM снижена в почечных кистах у пациентов споликистоз почек. Относительные уровни экспрессии TFAM в почечных кистах у 5 пациентов споликистоз почекоценивали с помощью иммуногистохимии (n=5). Показана доля кист с низкой или высокой экспрессией TFAM в эпителии выстилки кисты. Количество кист, подсчитанных на срез, показано белым цветом.

Цистанхепродукты хороши дляполикистоз почек

Выдержка из: «Дефицит митохондриального транскрипционного фактора А, нацеленного на эпителий почек, приводит к прогрессирующему истощению митохондрий, связанному с тяжелой кистозной болезнью» Ken Ishii1,2,11 et al.

---ПочкаМеждународный (2021) 99, 657–670

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Вест А.П., Шадель Г.С. Митохондриальная ДНК при врожденных иммунных реакциях и воспалительной патологии. Нат Рев Иммунол. 2017; 17: 363–375.

2. Чандель Н.С. Эволюция митохондрий как сигнальных органелл. Клеточный метаб. 2015;22:204–206.

3. Кэмпбелл К.Т., Колесар Дж.Е., Кауфман Б.А. Митохондриальный фактор транскрипции А регулирует инициацию митохондриальной транскрипции, упаковку ДНК и количество копий генома. Биохим Биофиз Акта. 2012; 1819: 921–929.

4. Кукат С, Ларссон Н.Г. мтДНК делает разворот для митохондриального нуклеоида. Тенденции клеточной биологии. 2013; 23: 457–463.

5. Таанман Дж.В. Митохондриальный геном: структура, транскрипция, трансляция и репликация. Биохим Биофиз Акта. 1999;1410:103–123.

6. Ларссон Н.Г., Ван Дж., Вильхельмссон Х. и соавт. Митохондриальный транскрипционный фактор А необходим для поддержания мтДНК и эмбриогенеза у мышей. Нат Жене. 1998; 18: 231–236.

7. Ларссон Н.Г., Растин П. Модели заболеваний дыхательной цепи на животных. Тренды Мол Мед. 2001; 7: 578–581.

8. Торрако А., Диас Ф., Вемпати У.Д. и соавт. Мышиные модели дефектов окислительного фосфорилирования: мощные инструменты для изучения патобиологии митохондриальных заболеваний. Биохим Биофиз Акта. 2009; 1793: 171–180.

9. Хаманака Р.Б., Гласауэр А., Гувер П. и др. Митохондриальные активные формы кислорода способствуют дифференцировке эпидермиса и развитию волосяных фолликулов. Научный сигнал. 2013;6:ra8.

10. Верноше С., Мурье А., Бези О. и соавт. Специфическая для жира делеция TFAM увеличивает окисление митохондрий и защищает мышей от ожирения и резистентности к инсулину. Клеточный метаб. 2012; 16: 765–776.

11. Холл А.М., Анвин Р.Дж., Ханна М.Г. и соавт. Функция почек и митохондриальная цитопатия (МЦ): больше вопросов, чем ответов? QJM. 2008; 101: 755–766.

12. Эмма Ф., Монтини Г., Парих С.М. и др. Митохондриальная дисфункция при наследственном заболевании почек и острой почечной недостаточности. Нат Рев Нефрол. 2016; 12: 267–280.

13. Кан И, Чу Ч.Т., Кауфман Б.А. Митохондриальный фактор транскрипции TFAM при нейродегенерации: новые доказательства и механизмы. ФЭБС лат. 2018;592:793 811.

14. Чанг К.В., Диллон П., Хуанг С. и др. Повреждение митохондрий и активация пути STING приводят к воспалению и фиброзу почек. Клеточный метаб. 2019;30:784–799.e785.

15. Литтл М.Х., МакМахон А.П. Развитие почек млекопитающих: принципы, прогресс и прогнозы. Колд Спринг Харб Перспект Биол. 2012;4:a008300.

16. Кобаяши А., Валериус М.Т., Магфорд Дж.В. и др. Six2 определяет и регулирует мультипотентную самообновляющуюся популяцию предшественников нефронов на протяжении всего развития почек млекопитающих. Клеточная стволовая клетка. 2008;3:169–181.

17. Вренберг А., Вибом Р., Вильхельмссон Х. и соавт. Увеличение митохондриальной массы у мышей с митохондриальной миопатией. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99: 15066–15071.

18. Гудер В.Г., Росс Б.Д. Распределение фермента по нефрону. Kidney Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Спектр системного поражения у взрослых с поражением почек и мутацией митохондриального гена тРНК (Leu). J Am Soc Нефрол. 2003;14:2099–2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. У лиц с мутациями в XPNPEP3, кодирующем митохондриальный белок, развивается нефронофтизоподобная нефропатия. Джей Клин Инвест. 2010; 120:791–802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. Новая митохондриальная мутация сдвига рамки считывания MTND5, вызывающая изолированный дефицит комплекса I, почечную недостаточность и миопатию. Нервно-мышечное расстройство. 2010;20:131–135.

22. Финстерер Дж., Скорца Ф.А. Почечные проявления первичных митохондриальных нарушений. Биомед Реп. 2017; 6: 487–494.

23. Фервенза Ф.К., Гаврилова Р.Х., Наср С.Х. и др. ХБП из-за новой мутации митохондриальной ДНК: клинический случай. Am J почек Dis. 2019;73:273–277.

24. Хуан С., Пак Дж., Цю С. и др. Jagged1/Notch2 контролирует фиброз почек посредством метаболического перепрограммирования, опосредованного Tfam. PLoS биол. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Эпителиально-специфическая рекомбинация Cre/lox в развивающихся почках и мочеполовом тракте. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.

26. Ю Дж., Кэрролл Т.Дж., МакМахон А.П. Sonic hedgehog регулирует пролиферацию и дифференцировку мезенхимальных клеток в метанефральной почке мыши. Разработка. 2002;129:5301–5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Анаэробный гликолиз поддерживает барьер клубочковой фильтрации независимо от митохондриального метаболизма и динамики. Cell Rep. 2019; 27:1551–1566.e1555.

28. Ванет А., Арноулд Т., Наджими М. и др. Связь митохондрий, метаболизма и судьбы стволовых клеток. Стволовые клетки Dev. 2015; 24:1957–1971.

29. Гуай-Вудфорд Л.М. Кистозные заболевания почек: различные фенотипы сходятся в комплексе реснички/центросомы. Педиатр Нефрол. 2006; 21:1369–1376.

30. Роу И., Чиаравалли М., Маннелла В. и др. Дефектный метаболизм глюкозы при поликистозе почек определяет новую терапевтическую стратегию. Nat Med.2013;19:488–493.

31. Уорнер Г., Хайн К.З., Нин В. и др. Ограничение в еде снижает риск развития поликистоза почек. J Am Soc Нефрол. 2016; 27:1437–1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Дезокси-d-глюкоза улучшает течение поликистозных расстройств(поликистоз почек)прогресс. J Am Soc Нефрол. 2016; 27:1958–1969.

33. Хильдебрандт Ф., Бензинг Т., Кацанис Н. Цилиопатии. N Engl J Med. 2011; 364: 1533–1543.

34. Харрис П.С., Торрес В.Е. Генетические механизмы и сигнальные пути при аутосомно-доминантном поликистозе почек. Джей Клин Инвест. 2014;124:2315–2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88 и ее мышиный гомолог, ген поликистоза почек tg737, необходимы для сборки ресничек и жгутиков. Джей Селл Биол. 2000; 151:709–718.

36. Лин Ф., Хисбергер Т., Кордес К. и др. Специфическая для почек инактивация субъединицы кинезина-II ингибирует почечный цилиогенез и вызывает поликистозную болезнь почек. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 5286–5291.

37. Наули С.М., Аленгхат Ф.Дж., Луо Ю. и др. Полицистины 1 и 2 опосредуют механоощущение в первичных ресничках почечных клеток. Нат Жене. 2003; 33: 129–137.

38. Саади-Хеддуси С., Берреби Д., Романьоло Б. и др. Раннее развитие поликистозной болезни почек у трансгенных мышей, экспрессирующих активированный мутант гена бета-катенина. Онкоген. 2001; 20: 5972–5981.

39. Ямагучи Т., Нагао С., Уоллес Д.П. и др. Циклический АМФ активирует B-Raf и ERK в эпителиальных клетках кист из почек с аутосомно-доминантным поликистозом. почки инт. 2003; 63:1983–1994.

40. Нагао С., Ямагути Т., Кусака М. и др. Почечная активация киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, у крыс с аутосомно-доминантным поликистозом почек. почки инт. 2003; 63: 427–437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Кистозная почечная неоплазия после условной инактивации APC в эпителии почечных канальцев мышей. Дж. Биол. Хим. 2005; 280:3938–3945.

42. Омори С., Хида М., Фудзита Х. и др. Ингибирование киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, замедляет прогрессирование заболевания у мышей с поликистозной болезнью почек. J Am Soc Нефрол. 2006; 17: 1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Образование кист и активация внеклеточного регулируемого киназного пути после специфичной для почек инактивации PKD(поликистоз почек)1. Хум Мол Генет. 2008;17:1505–1516.

44. Исимото Ю., Инаги Р., Йошихара Д. и др. Митохондриальная аномалия способствует образованию кист при аутосомно-доминантном поликистозе почек. Мол Селл Биол. 2017;37:e00337-17.

45. Джейн И.Х., Заззерон Л., Голи Р. и др. Гипоксия как терапия митохондриальной болезни. Наука. 2016; 352:54–61.

46. ​​Феррари М., Джейн И.Х., Голдбергер О. и др. Лечение гипоксией обращает вспять нейродегенеративное заболевание на мышиной модели синдрома Ли. Proc Natl Acad Sci US A. 2017; 114: E4241–E4250.