Какова роль CD8 плюс Т-клеток в почечном фиброзе
Mar 20, 2022
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Механизм CD8 plus T-клеток для снижения накопления миофибробластов при почечном фиброзе
Минь Гао, Цзин Ван, Цзянхуа Цзан, Ина Ан и Яньцзюнь Донг
Введение
Состоит из межстраничныхфибрози гломерулосклероз,фиброз почекчасто наблюдается в конечной стадии хронической болезни почек (ХБП) и считается общим параметром различных типов ХБП. Основные патологические характеристики и центральные явленияпочечный фиброзактивация почечных интерстициальных фибробластов и экспансия миофибробластов при обструктивной болезни почек и аномальное и избыточное отложение внеклеточного матрикса, патологии, которые приводят к разрушению нормальных почечных канальцев и интерстициальных структур. Различные раздражители и повреждения (в том числе Ang I, высокие уровни глюкозы, гипоксия, ишемия, эндо- или экзогенные нефротоксины и иммунные молекулы) могут вызывать повреждение клеток тканей и экспрессию соответствующих молекулярных продуктов [1], которые считаются ключевыми триггерами для воспаление после острой почечной недостаточности (ОПП) [2]. После повреждения ассоциированные воспалительные клетки рекрутируются в поврежденный участок за счет градиентов концентрации хемотаксических факторов [3], включая нейтрофилы, лимфоциты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки. При этом рекрутированию иммунных клеток способствует активация молекул адгезии, секретируемых различными типами клеток в поврежденной почке [4]. Эта серия событий продуцирует высокую концентрацию местных цитокинов и создает устойчивую воспалительную микросреду, а затем запускает активацию и экспансию фибробластов и миофибробластов, что в конечном итоге приводит к почечному фиброгенезу и накоплению и отложению избыточного внеклеточного матрикса (ECM). Миофибробласты и фибробласты являются основными эффекторными клетками для производства ECM. ECM представляет собой высокодинамическую структуру, которая действует как опорный каркас для паренхиматозных клеток почек. Баланс между отложением и деградацией ВКМ необходим для поддержания тканевого гомеостаза, тогда как нарушение этого баланса вызываетпочечный фиброз.
цистанче на продажу
Воспаление обычно служит защитным процессом, который устраняет повреждение и способствует восстановлению почек. Однако неразрешившееся воспаление индуцирует и инициируетпочечный фиброз. В ответ на хемокины, высвобождаемые поврежденными резидентными почечными клетками, гетерогенные Т-клетки притягиваются к поврежденной почке в моделипочечный фиброз[5-9]. На сегодняшний день роли Т-клеток изучались исключительно с использованием различных методов истощения [10-13]. Все больше исследований показали, что δT-клетки, Th17-клетки и CD4 плюс Т-клетки оказывают профибротический эффект на поврежденные почки [11,14], тогда как Treg защищают почки от повреждения ифиброз[15]. Следует отметить, что Tregs могут убивать активированные иммунные клетки с помощью гранзима B или Fas-FasL [16-18] и контролировать макрофаги с переходом фенотипа, чтобы предотвратить воспаление и способствовать восстановлению тканей [19-21]. РольCD8 плюс Т-клеткипри воспалении почек ифиброзменее определен. Здесь мы показываем, что инфильтрацияCD8 плюс Т-клеткисуществует на протяжении всего процесса воспаления почек ифибрози играет ключевую роль в регуляции накопления миофибробластов в поврежденной почке.
2. Накопление миофибробластов в почкахФиброз
Миофибробласты участвуют в многочисленных фиброзных и рубцовых заболеваниях после травмы. Используя трансгенную репортерную мышь, экспрессирующую усиленный зеленый флуоресцентный белок (GFP), который регулируется промотором альфа-1 (коллаля) коллагена I типа, Lin et al. определили происхождение колла1-продуцирующих клеток в почках. Результаты показали, что клетки, экспрессирующие -SMA, составляли примерно 75 процентов GFP-положительных клеток [22]. Таким образом, показано, что миофибробласты являются основным источником продукции ECM в этих поражениях, в то время как фибробласты также являются основным источником ECM соединительной ткани. Другой важной функцией миофибробластов и фибробластов является гомеостатическое поддержание внеклеточного матрикса почки, в которой они находятся. Фибробласты продуцируют MMP и TIMP, которые регулируют деградацию и отложение ECM. Во время ремоделирования почек и разрешения воспаления экспрессия MMPs и TIMPs изменяет равновесие в пользу отложения ECM по сравнению с окружающей средой, разрушающей матрикс, и впоследствии миофибробласты удаляются путем апоптоза [23]. Остальные фибробласты, находящиеся в состоянии покоя, могут происходить из ревертированных миофибробластов и фиброцитов периферической крови [24].
Точное происхождение миофибробластов во времяпочечный фиброзявляется весьма спорным. Значительные исследования происхождения миофибробластов во времяпочечный фиброзиспользовала технологии отслеживания клонов и маркерной локализации и, наконец, предположила, что миофибробласты могут происходить из различных клеток-предшественников (рис. 1). В настоящее время несколько идентифицированных источников включают активацию резидентных фибробластов [25,26], пролиферацию и/или дифференцировку перицитов [22]. ,27,28], эпителиально-мезенхимальный переход (EMT)[29-31], эндотелиально-мезенхимальный переход (Endo-MT)[32,33] и клетки костного мозга [10,34-40 ], из которых преобладающим фактором является активация резидентных фибробластов [26]. Дальнейшее классическое исследование показало, что 35 процентов миофибробластов в модели односторонней обструкции мочеточника (UUO)почечный фиброзбыли получены из костного мозга [41]. Недавно было продемонстрировано, что пропорция состоит из дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [42], перехода фиброцитов в фибробласты [36,37] и перехода макрофагов в миофибробласты (ММТ) [39,43]. Кроме того, есть вклад ЕМТ (5 процентов), эндо-МТ (10 процентов) и интерстициального фибробласта (50 процентов). Общие маркеры перицитов, такие как PDGFR- и NG2, не являются полностью специфичными для перицитов, поэтому еще предстоит выяснить, являются ли идентифицированные перициты и интерстициальные фибробласты одними и теми же популяциями [44]. Кроме того, резидентные фибробласты, клетки, происходящие из костного мозга, и периваскулярные перициты, вероятно, являются основными источниками активированных фибробластов и миофибробластов в течение первых часов после UUO [22], тогда как миофибробласты, происходящие из ЕМТ и эндо-МТ, не рассматриваются. появиться до семи дней после UUO. Важно отметить, что коллагеновый матрикс подвержен протеолизу на ранней стадиипочечный фиброз. Поэтому на начальном этапефиброзявляется обратимым и предотвращаетфиброзможет быть эффективной частью лечения. Другим важным вопросом является то, что криотерапия на основе МСК привлекает все большее внимание из-за способности МСК служить для защиты отфиброзпри почечной недостаточности [45].
Примечательно, что ММТ и переход от фиброцитов к фибробластам свидетельствуют о переходе миофибробластов из клеток, происходящих из костного мозга. ММТ может быть ключевой контрольной точкой для прогрессирования неразрешенного воспаления в патогенную почку.фиброз. Другим важным вопросом является переход фиброцитов в фибробласты впочечный фиброзпатогенез. Давним вопросом в этой области является взаимосвязь между фиброцитами костного мозга и макрофагами, продуцирующими коллаген. Из-за отсутствия эксклюзивных маркеров для этих клеток особенно проблематична идентификация фиброцитов от моноцитов, макрофагов, фибробластов и миофибробластов. Недавние наблюдения дают дополнительный толчок к выяснению того, как фиброциты можно отличить по фенотипу Gr1CD115-Collagen It от других клеток, и считается, что они развиваются в костном мозге из миелоидных клеток-предшественников и мигрируют в места повреждения, где они дифференцируются в фибробласты и способствуютпочечный фиброз [35,37,46].
Рисунок 1. Клеточное происхождение миофибробластов при почечном фиброзе
Процесспочечный фиброзв основном регулируется на уровне транскрипции генов в ответ на множественные внеклеточные фиброзные сигналы. Жизненно важные факторы роста включают трансформирующий фактор роста (TGF-), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), основной фактор роста фибробластов (FGF2), фактор роста соединительной ткани (CTGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и ангиотензин II. Считается, что TGF- 1 служит преобладающим медиатором патологиипочечный фиброз, тогда как интерферон-（IFN-）, фактор роста гепатоцитов (HGF) и костный морфогенетический белок 7 (BMP-7) ингибируют выработку компонентов матрикса, главным образом, противодействуя действию TGF- 1 [47-53 ]. Кроме того, миофибробласты и фибробласты могут также секретировать воспалительные факторы, которые способствуют развитию воспалительного микроокружения [54,55], такие как TGF- 1, IL-1, интерлейкин-6 (IL -6), IL-13, IL-33 и хемокины [56,57]. Таким образом, воспалительное микроокружение играет решающую роль в индукции накопления миофибробластов впочечный фиброз.
3. Различные фенотипы CD8 плюс Т-клетки при почечном воспалении и фиброзе
В воспалительном микроокружении различные провоспалительные факторы, такие как TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b и противовоспалительные медиаторы, включая IL-4, TGF-, IL-10, гемоксигеназу 1, резолвинг и протектин D1, секретируются резидентными и рекрутируемыми клеточными популяциями. Экспрессия и эффекты этих воспалительных факторов демонстрируют характеристики зависимости от времени и концентрации, которые являются ключевыми детерминантами фаз повреждения и восстановления [58]. Равновесие между про- и противовоспалительными медиаторами оказывает существенное влияние на степень повреждения и восстановления тканей, определяет текущее направление между неразрешенным воспалением и фазой разрешения и в конечном итоге приводит кпочкафиброзили реабилитации. С клинической точки зрения, это подразумевает лучшее понимание контроля баланса в поврежденной почке, что может привести к более связанным интервенционным подходам, направленным нафибрози рубцы.
При воспалении в начальной стадиипочечный фиброз, CD8 плюс Т-клеткииграют ключевую роль в балансе воспалительной микросреды. В ответ на острое и хроническое повреждение почек рекрутирование и активация Т-лимфоцитов обычно предшествует притоку макрофагов в поврежденные почки [12]. Между тем, костный мозг увеличивает производство и выброс моноцитов в периферический кровоток 59]. Накопление CD8 Т-клеток увеличивается с 1-го дня и достигает пика на 5-й день после повреждения UUO [60]. Стоит отметить, что отсутствиеCD8 плюс Т-клеткине влиял на экспрессию MCP-1, MIP-1a, MIP-1 и RANTES у мышей, получавших UUO [13], поскольку другие субпопуляции Т-клеток могли компенсировать отсутствие. CD4 плюс Т-клетки иCD8 плюс Т-клеткипродуцируют множественные хемокины, вызывающие рекрутирование моноцитов, такие как KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 и RANTES[12,54]. В ответ на колониестимулирующий фактор 1 (CSF1) рекрутированные моноциты могут пролиферировать в почках, что усиливает воспалительную реакцию [61-63]. IFN- и TNF-, секретируемыеCD8 плюс Т-клеткиинициировать соответствующие сигнальные пути, чтобы вызвать поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M1, который может продуцировать более высокий уровень провоспалительных цитокинов, таких как TNF- и IL-1, IL-6 и хемокины, такие как MCP-1[ 64].CD8 плюс Т-клеткии клетки Th2 секретируют IL-4 и IL-13, впоследствии вызывая изменение фенотипа инфильтрата M1 на профибротические макрофаги M2, участвующие в восстановлении и регенерации почек, которые являются основным источником TGF- и противовоспалительных цитокины, такие как IL-10, IL-1 [65]. Продолжающаяся активация TGF- вызывает переход макрофагов от фенотипа M2a к миофибробластам в поврежденной почке (MMT) [38, 39, 66-69]. Следует отметить, что макрофаги М2 являются основными эффекторными клетками для продукции TGF- 1, которые играют решающую роль в активации собственных фибробластов и накоплении миофибробластов за счет управления ЭМП [53,70-73], Endo- МТ [74-76], переход фиброцитов в фибробласты [10,35-37, переход макрофагов в миофибробласты (ММТ) [39,43,66,77] и пролиферация перицитов [22,27] . Кроме того, макрофаги M2 секретируют IGF-1 и PDGF для поддержания выживания миофибробластов и облегчения пролиферации и активации резидентных фибробластов [78,79]. Выявление различных фенотипов клеток CD8t при воспалении ифиброзпобуждает исследователей идентифицировать различные подмножества клеток CD8 плюс впочечный фибрози раскрыть их функции.
4. Роль CD8 плюс Т-клеток в почкахФиброз
Исследование 2010 года не выявило значительного эффекта дляCD8 плюс Т-клеткивпочечный фиброз[9]. Таппейнер и др. показали, что CD4 плюс Т-клетки, но неCD8 плюс Т-клеткивосстановить тяжесть UUO-индуцированногофиброз. После воссоздания мышей RAG-/7 CD4 плюс Т-клетки илиCD8 плюс Т-клеткив модели непроходимости почек восстановление с помощью CD4 плюс Т-клетки восстанавливаетфиброз, но воссоздание RAG-/-мышей сCD8 плюс Т-клеткисущественно не влияетпочечныйфиброз. Учитывая восстановленныйCD8 плюс Т-клеткиможет отсутствовать взаимодействие с CD4 плюс Т-клетками для проявления их эффекта in vivo, Tapmeier et al. предположил, чтоCD8 плюс Т-клеткииграют потенциальную антифиброзную роль в модели UUO.
Недавние данные, полученные нашей группой и другими, подтверждают идею о том, что повышенное проникновениеCD8 плюс Т-клеткиослабляетпочечныйфиброзу мышей. Дефицит CD8 усугубляетпочечныйфиброз, тогда как приемный переносCD8 плюс Т-клеткиу мышей CD8 KO снижаетсяпочечный фиброзу мышей, получавших UUO 【13,60】. Чжао и др. предположить, что IFN- -продуцируетCD8 плюс Т-клеткинакапливаться в обструктивной почке для защиты от UUO-индуцированногопочечный фиброз[80]. Астаксантин индуцирует рекрутирование и инфильтрациюCD8 плюс Т-клеткиактивируя CCL5. Данные Prediman et al. показать, что истощениеCD8 плюс Т-клеткиувеличивает экспрессию гена почечного фиброза у мышей apoE-/7, которым вводили ангиотензин I (AngII).CD8 плюс Т-клеткимодулированный вакциной р210 (пептид, родственный ароВ-100), может улучшить вызванную AngIl гипертензию ипочечныйфиброз[81]. Эти данные указывают на потенциальную антифибротическую и почечную защитную рольCD8 плюс Т-клеткии подкрепляют необходимость определить роль и понять механизм CD8 плюс Т-клетки впочечный фиброз. Данные Liu et al. предполагают, что CD4 плюс Т-лимфоциты, особенно клетки Th2, способствуют развитиюпочечный фиброз[11]. Несколько предыдущих исследований показали, что IL-2, TNF-a, IFN- и IL-12 могут ингибировать развитие фиброцитов человека и мыши, тогда как I-4, IL-13 способствовал дифференцировке фиброцитов от их предшественников [10,82,83]. CD4 плюс Т-клетки, выделенные из почек мышей CD8 KO с обструкцией, способствуют большему переходу моноцитов в фибробласты in vitro, чем CD4 плюс Т-клетки, выделенные из почек мышей WT с обструкцией. . Чтобы определить,CD8 плюс Т-клеткивзаимодействуют с CD4 плюс Т-клетками, оказывая свое действие во времяфиброз, CD4 плюс Т-клетки были истощены у мышей CD8 KO или у мышей CD8 KO с реконструированными Т-клетками CD8 с использованием моноклонального CD4 Ab для исследования фиброзных областей ифиброз-уровни белка в UUO почках [13]. В соответствии с результатами Тапмайера мы обнаружили, чтоCD8 плюс Т-клеткисущественно не влияютфиброзв отсутствие CD4 плюс Т-клеток. Истощение CD4 плюс Т-клетки сниженофиброзпри непроходимости почки, независимо от наличия или отсутствияCD8 плюс Т-клетки.
Польза цистанхе для мужчин
5. IFN- -продуцирующий CD8 плюс Т-клетки при почечном фиброзе
Несколько предыдущих исследований также предположили, что CD8 плюс Т-лимфоциты могут играть роль в формировании иммунитета Th1 и в ингибировании ответа Th2 [84-86]. В нашем предыдущем отчете предполагалось, что дефицит CD8 увеличиваетфиброзспособствуя дифференцировке CD4 плюс Т-клеток в Th2 [13]. Мы выделили CD4 плюс Т-клетки из пораженных почек мышей WT и CD8 KO и исследовали экспрессию мРНК маркеров Th1 IFN-y и T-bet и маркеров Th2 IL-4 и GATA3. Экспрессия мРНК IFN-y и T-bet снизилась, тогда как экспрессия IL-4 и GATA3 увеличилась в CD4 плюс Т-клетках, выделенных из почек CD8 KO UUO, по сравнению с CD4 плюс Т-клетками дикого типа. Эти данные свидетельствуют о том, что истощениеCD8 плюс Т-клеткиспособствует дифференцировке CD4 плюс Т-клеток в фенотип Th2.
Раннее исследование показало, что IFN-y, секретируемый естественными клетками-киллерами (NK-клетками), ингибирует активацию фибробластов до миофибробластного фенотипа и уменьшаетпочечный фиброз[87]. Последовательно Фариба и соавт. предположили, что IFN-γ-пептидомиметик фиброферон, нацеленный на миофибробласты со сверхэкспрессией PDGF R, ослабляетпочечный фиброз[88]. Рио и др. показали, что интерферон усиливает антифибротический эффект мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на экспериментальныхпочечный фиброз, и именно благодаря секреции простагландина Е2 МСК могут оказывать защитное действие на крыс, подвергшихся ишемически-реперфузионному повреждению (ИРИ) и ОУО [89]. В последние годы исследования Patricia et al. предполагают, что помимо NK (через IFN-γ) и дендритных клеток (через IL -12), CD8 плюс Т-лимфоциты, как еще один источник IFN-γ, также усиливают развитие фенотипа CD4 плюс Th1 [90]. IFN- способствует дифференцировке клеток Th1 CD4 плюс Т-клеток и ингибирует дифференцировку клеток Th2 [91,92]. Отметить,CD8 плюс Т-клеткипродуцируют более высокий уровень IFN-, чем CD4 плюс Т-клетки после активации TCR [90]. Кроме того, интерферон-β оказывает антифибротическое действие на поврежденные почки, подавляя активацию и пролиферацию фибробластов и снижая синтез коллагена [93]. Это может быть важно для улучшения понимания механизмов и методов леченияпочечный фиброзизучить особенности экспрессии цитокинов при патологическом процессе. Данные нашего предыдущего исследования указывают на рольCD8 плюс Т-клеткипри воспалении почек ифиброз, где IFN- играет ключевую роль в механизме регуляции CD8+T-клеток при патологическом процессе [13]. Мы изолировалиCD8 плюс Т-клеткиот мышей IFN-γ KO и инъецировали им или WTCD8 плюс Т-клеткив мышей CD8 KO. Результаты показали, что ВТCD8 плюс Т-клеткиможет снизить дифференцировку CD4 плюс Т в клетки Th2 ипочечный фиброз, тогда как восстановление с помощью IFN-KOCD8 плюс Т-клеткине повредилфиброзили переход Th1 в Th2 фенотип. Последовательно некоторые данные нашей и других групп указывают на то, что IFN-γ секретируетсяCD8 плюс Т-клеткиингибирует переход клеток Th1 в клетки Th2 и, таким образом, снижает поляризацию макрофагов M2 и переход макрофагов в миофибробласты или переход моноцитов в фибробласты, впоследствии ослабляя степеньпочечный фиброз(Рисунок 2) [11,13].
6. Функции субпопуляций CD8 плюс Т-клеток, идентифицируемых с помощью CD44, CD25 и CD62L, на накопление миофибробластов вПочечный фиброз
В настоящее время цитолитические CD8 плюс Т-эффекторные клетки делятся на две субпопуляции в зависимости от секреции цитокинов. Тип 1CD8 плюс Т-клетки(Tc1) секретирует IFN-, в то время как тип 2CD8 плюс Т-клетки(Tc2) в основном секретируют IL-4 и IL-5 [94]. Хотя обе субпопуляции эффекторных клеток были идентифицированы в периферической крови человека и у пациентов с различными клиническими расстройствами [95-99], их роль и влияние на воспаление почек ифиброзостаются относительно неопределенными. Мы идентифицировали две субпопуляции CD8 плюс Т-клетки в мышиной модели UUO-индуцированногопочечный фиброз, Tc1 (CD44 плюс CD25-CD62L-) и Tc2 (CD44 плюс CD25highCD62Llow), которые оказывают разнообразные эффекты в создании воспалительной и профибротической среды. На ранней стадии воспаления основную популяцию составляют клетки Tcl. Tcl и Tc2 секретируют хемокины, которые привлекают макрофаги. Кроме того, Tcl и Tc2 могут увеличивать секрецию хемокинов инфильтрированными макрофагами и фибробластами. После разработкифиброз, CD8 плюс Т-клетки переходят в фенотип Tc2, который секретирует более высокий уровень IL-4 и IL-13, чем Tc1, чтобы вызвать накопление макрофагов M2 и миофибробластов в почке с обструкцией (рис. 2). Наши результаты показали, что макрофаги, обработанные Tc1-, активируют фибробласты, чтобы секретировать воспалительные факторы и производить избыточный ECM. Следует отметить, что Ic1 и Tc2 оба секретировали IFN-γ для ингибирования перехода CD4* Т-клеток к фенотипу Th2 и, таким образом, снижали экспрессию IL-4 и IL-13 и накопление M2a. фенотипические макрофаги и миофибробласты [67,68,100]. Кроме того, некоторые исследования показали, что субпопуляции клеток Th1, продуцирующие IFN-, по-видимому, связаны с цитотоксическим эффектомCD8 плюс Т-клетки [101].
7. Цитотоксический эффект CD8+ Т-клеток на фибробласты
Цитотоксические Т-лимфоциты могут убивать раковые клетки, инфицированные клетки и поврежденные клетки. Т-клетки CD8 цитотоксичны во многихфиброззаболевания, такие как печеньфиброз[102], системный склероз [103], легкиефиброз[104], заживление ран [105] и опухоль [106]. Некоторые данные показывают, что Т-клетки могут индуцировать апоптоз фибробластов [107-110]. Однако снижает ли их цитотоксический эффектпочечный фиброзизучено недостаточно.
Существует два прямых пути ЦТЛ-опосредованной цитотоксичности по отношению к клеткам-мишеням. Активированные Т-клетки CD8 продуцируют лиганд FAS, который взаимодействует с FAS на клетке-мишени, что приводит к апоптозу клеток-мишеней за счет активации каспазы-8 и каспазы-3. Другой способ, который используют CD8 плюс цитотоксические эффекторные клетки, заключается в кальций-зависимом высвобождении специализированных литических гранул, включающих главным образом перфорин и гранзимы. Перфорин полимеризуется с образованием трансмембранных пор в мембране клетки-мишени, обеспечивая диффузию гранзимов в цитозоль, тем самым инициируя апоптоз клетки-мишени за счет активации каспазы-3 [111,112].
CD11c — это маркер, используемый для идентификации и характеристики субпопуляций дендритных клеток (ДК) [113]. В 1987 году в одном исследовании впервые сообщалось о цитотоксичностиCD8 плюс Т-клеткиможет экспрессировать CD1lc [114]. CD1лктCD8 плюс Т-клеткипроявляют мощные цитотоксические эффекты in vitro и in vivo [115]. Чен и др. обнаружили, что в ответ на бактериальную инфекцию CD11ctCD8 плюс Т-клеткисоставляют гетерогенную популяцию, которую можно разделить на CD11chhighCD8 плюс Т-клеткии CD11clowCD8 плюс Т-клетки. Первые могут непосредственно убивать активированные CD4 плюс Т-клетки как in vitro, так и in vivo, тогда как вторые могут секретировать большое количество IFN- и индуцировать апоптоз OVA-трансфицированных клеток-мишеней EL4 (EG7) посредством перфорина [107. Точно так же мы отделили CD11c'CD8 плюс Т-клетки и CD11c-CD8 плюс Т-клетки из почек у мышей, подвергшихся UUO, и обнаружили экспрессию мРНК генов, связанных с цитотоксичностью, таких как перфорин 1, гранзим А, гранзим В и лиганд FAS в почках. две клетки CD8T и определили, какой тип клеток подвергся апоптозу. Результаты показали, чтоCD8 плюс Т-клеткибыли распределены вокруг фибробластов и связаны с апоптозом фибробластов. CD1лктCD8 плюс Т-клеткимогут экспрессировать более высокие уровни генов, связанных с цитотоксичностью, чем CD11c-CD8 плюс Т-клетки. Следует отметить, CD1ltCD8 плюс Т-клеткииграют важную роль в уничтожении фибробластов (рис. 2), хотя CD1lc-CD8 плюс Т-клетки также могут вызывать апоптоз фибробластов. К сожалению, мы не определили, как эти две клетки соответственно проявляют цитотоксическое действие на фибробласты. Для разработки терапевтических мер по ослаблениюпочечный фиброз.
8. Некоторые ограничения существующих исследований и перспективы
CD8 плюс Т-клеткииграют центральную роль в адаптивном иммунном ответе. Активация CD8 плюс Т-клетки происходит за счет распознавания основного комплекса гистосовместимости пептидов патогена класса I (pMHC-I) антигенпрезентирующих клеток (APC) [116]. Тем не менее, механизмCD8плюсТ целl активация впочечный фиброзвызванные стерильным воспалением, не выяснены. Фенотип и функцияCD8 плюс Т-клеткиизменяется в зависимости от воспалительного микроокружения. Одним из ограничений текущих исследований является то, что балансCD8 плюс Т-клеткиподмножества у мышей спочечный фибрознепонятно. Как улучшитьпочечный фиброзбалансируяCD8 плюс Т-клеткиподмножества могут быть вопросом для рассмотрения. Данные Шумахера и соавт. продемонстрировали, что способность распознавать аутологичные опухоли ограничена примерно 10 процентами инфильтрирующих опухольCD8 плюс Т-клетки[117]. Предыдущие исследования подтвердили, что клетки CD11c плюс CD8 плюс составляют 58 процентовCD8 плюс Т клеткинаселения в непроходимых почках. Ограниченная характеристика обоих CD1ltCD8 плюс Т-клеткии CD1lc-CD8 плюс Т-клеткипопуляции по их основному фенотипу является дополнительным ограничением. Действительно, мы не подтверждаем, что все эти популяции являются функциональными цитотоксическими Т-клетками, и не можем установить, сколько из этих клеток обязательно коррелирует с количеством цитотоксических Т-клеток. CD1лктCD8 плюс Т-клеткимогут экспрессировать другие маркеры и выполнять другие функции. CD8 плюс Т-клетки могут убивать опухолевые клетки за счет цитотоксического эффекта. Мы обнаружили, что CD8 плюс Т-клетки также проявляют цитотоксическое действие на фибробласты, но неизвестно, является ли цитотоксический эффект специфичным. Мы предположили, что TCR цитотоксических Т-клеток распознает окружающие миофибробласты, находящиеся в сверхактивированном и стареющем состоянии. Одноклеточный РНК-сегмент и масс-спектрометрический анализ могут помочь раскрыть эти загадки путем сравнения генетической и функциональной гетерогенности различных субпопуляций Т-клеток CD8.
Рисунок 2. Регуляция перехода макрофагов в миофибробласты.(1) В ответ на повреждение почек костный мозг увеличивает выработку и выброс моноцитов в периферическую кровь. Циркулирующие моноциты рекрутируются в поврежденную почку, этот процесс зависит от хемокинов, частично секретируемых резидентными Т-лимфоцитами и макроцитами [118, 119]. Рекрутированные моноциты могут размножаться в почках, усиливая воспалительную реакцию. (2) IFN-, продуцируемый Th1 и CD8 плюс Т-лимфоцитами, способствует поляризации макрофагов в сторону провоспалительного фенотипа M1 [85,90]. (3) Инфильтрированные макрофаги принимают противовоспалительный фенотип M2 в ответ на IL4 и IL13, которые экспрессируются клетками Th2 и Tc2 [82]. Продолжающаяся активация TGF- запускает переход макрофагов от фенотипа M2a к миофибробластам в поврежденной почке (MMT) [38,39,66-69]. Эти миофибробласты, происходящие из ММТ, индуцируют накопление и отложение ВКМ и впоследствии способствуют развитиюпочечный фиброз[38,39,43]. (4) В ходе этого процесса два подмножестваCD8 плюс Т-клетки, клетки Tcl и Tc2 секретируют IFN-γ для ингибирования дифференцировки клеток Th2, что может предотвратить чрезмерную поляризацию клеток M2a, индуцированную клетками Th2 [34]. (5) Клетки Tc1 и Tc2 могут секретировать факторы, связанные с цитотоксичностью, чтобы индуцировать апоптоз фибробластов, впоследствии подавляя экспансию миофибробластов.
Польза цистанхе для мужчин
9. Выводы
Наше предыдущее исследование показало, чтоCD8 плюс Т-клеткиучаствуют во всем почечном воспалении ифиброзпроцесс и уменьшить накопление миофибробластов во времяпочечныйфиброздвумя способами: (1) IFN-γ-продуцирующийCD8 плюс Т-клеткиуменьшить дифференцировку CD4 плюс Т-клетки в клетки Th2, чтобы контролировать воспаление ифиброз. (2) CD11ctCD8 плюс Т-клеткив почках с обструкцией может вызвать апоптоз фибробластов. Может быть полезным для профилактики и леченияпочечный фиброздля регуляции количества и функции клеток CD8T в разные периоды фиброгенеза. Все больше и больше исследований о влиянииCD8 плюс Т-клеткидля регуляции почечного воспаления и ослабленияфиброзбудет необходимо.
использованная литература
1. Куржаген, Дж.Т.; Деллепиан, С.Канталуппи, В.; Rabb, H.AKI: Все более признаваемый фактор риска развития и прогрессирования ХБП. Ж.Нефрол.2020, 33, 1171-1187. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
2. Chen, GY; Nunez, G. Стерильное воспаление: восприятие и реакция на повреждение. Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
3. Chung, ACK; Lan, HY. Хемокины при повреждении почек. .Являюсь. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Рэтлифф, Б.Б.; Рабади, ММ; Васько Р.; Ясуда, К.; Голигорский М.С. Посланники без границ: Медиаторы системного воспалительного ответа при ОПП. Дж.Амм. соц. Нефрол.2013, 24,529-536. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
5. Робертсон, Х.; Али, С .; Макдоннелл, Б.Дж.; Берт, AD; Кирби, Дж. А. Хроническая дисфункция почечного аллотрансплантата: роль опосредованного Т-клетками перехода канальцевого эпителия в мезенхимальные клетки. J.Am.Soc. Нефрол.2004,15, 390-397. [Перекрестная ссылка][PubMed]
6. Китагава, К.; Вада, Т; Фуруичи, К .; Хашимото, Х .; Ишивата, Ю.: Асано, М.; Такеда, М .; Кузиэль, Вашингтон; Мацусима, К .; Мукайда Н.; и другие. Блокада CCR2 улучшает прогрессирующеефиброзв почках. Являюсь. Дж. Патол. 2004, 165, 237-246. [Перекрестная ссылка]
7. Эйс, В.; Луков, Б.; Вильхауэр и др. Хемокиновый рецептор CCR1, но не CCR5, опосредует рекрутирование лейкоцитов и последующееПочечный фиброзпосле односторонней обструкции мочеточника. Варенье. соц. Нефрол.2004,15, 337-347. [Перекрестная ссылка]
8. П. Андерс, Х.Дж.; Вильхауэр, В.; Фринк, М; Linde Y et al., Антагонист хемокинового рецептора CCR-1 снижаетпочечный фиброзпосле односторонней перевязки мочеточника. Дж. Клин. расследование 2002, 109, 251-259. [Перекрестная ссылка]
9. Тапмайер, Т.Т.; Страх, А .; Браун, К.; Чоудхури, П.; Мешки, СХ; Ширин, Н.С.; Вонг, В. Ключевая роль CD4 плюс Т-клеток впочечный фиброзпосле закупорки мочеточников. почки инт. 2010, 78, 351-362. [Перекрестная ссылка]
10. Нидермайер, М.; Райх, Б.∶Гомез, М.Р.; Дензел, А.; Schmidbauer, K.; Göbel, N.; Talke, Y.; Schweda, F; Mack, M. CD4 плюс Т-клетки контролируют дифференцировку Grl плюс моноциты в фиброциты. проц. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [Перекрестная ссылка]
11. Лю Л.; Коу, П; Цзэн, В.; Пей, Г.; Ли Ю; Лян, Х; Сюй, Г .; Чен, S.CD4 плюс Т-лимфоциты, особенно клетки Th2, способствуют развитиюПочечный фиброз. Являюсь. Дж. Нефрол.2012, 36, 386-396. [Перекрестная ссылка]
12. Пэн, X.; Сяо, З .; Чжан, Дж.; Ли, Ю.; Донг, Ю; Du, J.IL-17A, продуцируемый клетками δ T и Th17, способствуетпочечный фиброзчерез RANTES-опосредованную лейкоцитарную инфильтрацию после почечной обструкции. И. Патол. 2015.235,79-89. [Перекрестная ссылка]
13. Донг Ю.; Ян, М .; Чжан, Дж.; Пэн, X .; Ченг, Дж.; Цуй, Т .; Ду, Дж. ИстощениеCD8 плюс Т-клеткиУсугубляет индуцированный CD4 плюс Т-клетками переход моноцитов в фибробласты вПочечный фиброз. I. Иммунол. 2016. 196.1874-1881. [Перекрестная ссылка]
14. Корн, Т.; Бетелли, Э.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 and Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [Перекрестная ссылка]
15. До Валье Дюрэес, Ф., Лафон, А., Бейбель, М., Мартин, К.; Даррибат, К.; Каттат, Р.; Вальдт, А .; Науманн, У .; Вечорек, Г.; Галлиш, С .; и другие. Озеленение иммунных клеток раскрывает защитную роль регуляторных Т-клеток во время повреждения почек ифиброз.JCI Insight 2020,5. [Перекрестная ссылка]
16. Гондек, округ Колумбия; Лу, Л.Ф.; Кесада, ЮАР; Сакагути, С .; Ноэль, Р. Дж. Передовой опыт: контактно-опосредованное подавление CD4 плюс CD25 плюс регуляторные клетки включает гранзим В-зависимый, перфорин-независимый механизм. I. Иммунол. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl
17. Чжэн, Л.; Шарма, Р.; Гаскин, Ф; Фу, СМ; Ju, STA новая роль IL-2 в органоспецифическом аутоиммунном воспалении за пределами контрольной точки регуляторных Т-клеток: нокаут IL-2 и мутация Fas продлевают продолжительность жизни мышей Scordy, но за счет разных механизмов. Дж. Имунол.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss, L.; Bergmann, C.; Whiteside, TL Циркулирующие CD4 человека плюс CD25highFoxp3 плюс регуляторные Т-клетки убивают аутологичные CD8 плюс, но не CD4 плюс клетки-респондеры посредством Fas-опосредованного апоптоза. J. Immunol. 2009, 182, {{9 }}.[Перекрестная ссылка]
Примечание:приведенное выше не является полным справочным списком
