Систематический обзор смешанных исследований по каннабиноидам при лечении поведенческих, психологических и моторных симптомов нейрокогнитивных расстройств

Абстрактный

1. Цель

Мы провели этот систематический обзор, чтобы определить эффективность и безопасность лекарств на основе каннабиса для лечения поведенческих, психологических и двигательных симптомов, связанных с нейрокогнитивными расстройствами.

2. Методы

Мы провели систематический обзор под руководством PRISMA, чтобы выявить исследования с использованием лекарств на основе каннабиса для лечения поведенческих, психологических и двигательных симптомов у людей с деменцией при болезни Альцгеймера (БА), болезнью Паркинсона (БП) и болезнью Хантингтона (БГ). Мы рассмотрели англоязычные статьи, содержащие оригинальные данные о трех и более участниках, независимо от дизайна.

3. Выводы

Мы нашли 25 исследований, охватывающих период с 1991 по 2021 год, состоящих из 14 контролируемых испытаний, 5 пилотных исследований, 5 обсервационных исследований и 1 серии случаев. В большинстве случаев тестируемыми каннабиноидами были дронабинол, цельный каннабис и каннабидиол, а диагнозы включали AD (n=11), PD (n=11) ​​и HD (n=3). . Первичными исходами были двигательные симптомы (например, дискинезия), нарушение сна, когнитивных функций, равновесия, массы тела и возникновение нежелательных явлений, возникших на фоне лечения.

4. Выводы

Описательное изложение результатов ограниченного числа исследований в этой области подчеркивает очевидную связь между продуктами на основе каннабидиола и облегчением двигательных симптомов при БХ и БП, а также очевидную связь между синтетическими каннабиноидами и облегчением поведенческих и психологических симптомов деменции в разных странах. AD, PD и HD. Эти предварительные выводы могут служить руководством для использования растительных каннабиноидов по сравнению с синтетическими в качестве безопасных альтернативных методов лечения нейропсихиатрических симптомов у уязвимых групп пациентов с нейрокогнитивными функциями.

Нажмите здесь, чтобы узнать о преимуществах Cistanche

Введение

В общей популяции риск болезни Альцгеймера (БА) составляет 1% в возрасте 60 лет и удваивается каждые 5 лет после этого (Канадское общество болезни Альцгеймера, 2010). По оценкам Национального исследования неврологических состояний населения, БА составляет ежегодные расходы на систему здравоохранения и лиц, осуществляющих уход, в размере 10,4 млрд долларов США с ожидаемым увеличением на 60 процентов к 2031 году (Агентство общественного здравоохранения Канады, 2014). Как правило, уход на дому и долгосрочный уход вносят наибольший вклад в прямые затраты; кроме того, значительные расходы несут члены семьи, обеспечивающие уход (19,2 млн часов неоплачиваемого ухода в 2011 г., и прогнозируется, что к 2031 г. это число удвоится).

Поведенческие и психологические симптомы деменции (ППСД) считаются наиболее частыми осложнениями любого типа деменции, например, до 90 % при большинстве типов деменции и более 95 % при БА (Ikeda et al., 2004; Cerejeira et al. 2012). ППСР может усугубить снижение когнитивных функций и физическую дисфункцию в этой группе пациентов (Mintzer et al., 1998), а одним из наиболее распространенных нейропсихиатрических симптомов (НПС), связанных с ППСР при БА, является тревога (Benoit et al., 1999). Другие симптомы включают возбуждение, агрессию, депрессию, апатию, бред и галлюцинации, а также изменения сна и аппетита (Cerejeira et al., 2012).

Несмотря на частоту и тяжесть БПСД, четких фармакотерапевтических вариантов нет. Несколько препаратов, используемых не по прямому назначению, обладают умеренной эффективностью и значительным сопутствующим риском, что подчеркивает неудовлетворенную клиническую потребность в лечении ПРСР (Ballard and Waite 2006). Некоторые авторы предполагают, что наиболее распространенным ППСР при БА является тревога, присутствующая более чем в 65% случаев ПРСР (Benoit et al., 1999), что привело к предположению, что тревога (а не депрессия, еще один фактор риска БА) может быть лучшим предиктором снижения когнитивных функций (Bierman et al., 2009). Фармакологическое лечение ППСР, включая тревогу, часто выводится из исследований более молодых когорт людей с тревогой, но без диагноза деменции (Baldwin et al., 2005). Варианты лечения аффективных и тревожных расстройств у пожилых людей часто включают антидепрессанты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) и бензодиазепины (Linden et al., 2004). Текущие методы лечения ППСР включают СИОЗС, атипичные нейролептики, нейролептики второго поколения, нетрициклические антидепрессанты и бензодиазепины короткого действия (Tampi et al., 2016), но терапевтические реакции на эти препараты различны, и выбор фармацевтических препаратов в большей степени зависит от наличие и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), а не эффективность выбранного препарата. НЯ могут включать повышенный риск переломов бедра/падений, ускоренное снижение когнитивных функций и смерть от цереброваскулярных событий (Reus et al., 2016; Vigen et al., 2011; Tampi et al., 2016). Институт безопасной медицинской практики (ISMP) ведет «Список пива», в котором перечислены препараты, которых следует избегать пожилым людям из-за повышенного риска причинения вреда (Американское общество гериатрии, 2015 г.). В список входят бензодиазепины, трициклические антидепрессанты и нейролептики. Кроме того, было показано, что галоперидол и рисперидон — два наиболее часто назначаемых антипсихотика при ПРСР (De Deyn et al., 1999; Suh et al., 2006) — активируют апоптотические процессы в культурах клеток млекопитающих и усугубляют гибель клеток, вызванную БА. родственный -амилоидный пептид (Wei et al. 2006).

Деменция с трудом поддается лечению из-за широты сопутствующих симптомов и часто требует сложной полипрагмазии со сложными профилями НЯ. Поиск терапевтической альтернативы для контроля BPSD у пациентов с AD недавно обратился к изолятам из растения Cannabis sativa, например, каннабиноидам (Liu et al. 2015), некоторые из которых кажутся многообещающими в качестве анксиолитиков (Fusar-Poli et al. 2009) и при лечении депрессии и биполярного расстройства (Ashton et al., 2005). Соответствующая литература неоднозначна, но есть также предположение, что каннабиноиды могут облегчить депрессию, вторичную по отношению к опасным для жизни заболеваниям, таким как ВИЧ, рак, рассеянный склероз или гепатит С (Brunt et al. 2014). Однако отсутствие научно обоснованной информации о безопасности, переносимости и общей эффективности каннабиноидов вызвало нежелание врачей разрешать каннабис или родственные экстракты для лечения ПРСР.

Сухой ЦистанхеиЦистанхе таблетки

Каннабиноиды проявляют свои эффекты, взаимодействуя с эндоканнабиноидной системой (ECS), особенно с рецепторами каннабиноидов 1 (CB1R) и каннабиноидов 2 (CB2R). CB1R в большом количестве расположены по всему телу с заметной экспрессией в центральной нервной системе, тогда как CB2R расположены более периферически в иммунных клетках и тканях (Lu and Mackie 2020). ECS является жизненно важной нейромодулирующей системой, связанной с несколькими психическими, нейродегенеративными и двигательными расстройствами, такими как шизофрения, анорексия, AD, болезнь Паркинсона (PD) и болезнь Гентингтона (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).

Результаты доклинических и клинических исследований показали, что прием каннабиса связан с улучшением состояния при ПРСР (включая ажитацию и нарушения сна), а также с контролем веса и боли у пациентов с БА (Sherman et al. 2018). Хотя каннабис связан с повышенным риском эйфории, сонливости и психоза, предыдущие исследования с участием пациентов с БА показали, что НЯ обычно хорошо переносятся в вводимых дозах (Sherman et al. 2018). Поэтому внимание переключается на каннабиноиды, такие как каннабидиол (КБД), который оказывает благотворное влияние на мозг, не вызывая «кайфа», связанного с его более известным и более широко изученным аналогом Δ9 -тетрагидроканнабинолом (ТГК). По мере старения населения повышение качества жизни и независимости становится все более важным. Таким образом, лучшее понимание того, как каннабиноиды могут помочь пациенту с деменцией, имеет решающее значение не только для тех, кто непосредственно вовлечен, но и, в конечном счете, для нашей все более обремененной системы здравоохранения. С этой целью мы решили провести систематический обзор, основанный на фактических данных, для изучения эффективности и безопасности CBM как потенциального варианта лечения BPSD. Обзор сосредоточен на AD и включает PD и HD, поскольку эти два нейрокогнитивных расстройства также имеют значительный компонент BPSD в их клинических проявлениях (Cloak and Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).

Полученные результаты

1. Выбор исследования

Из первоначальных 1950 идентифицированных статей 222 остались потенциально приемлемыми после удаления дубликатов и проверки оставшихся рефератов. В конечном счете, 25 исследований (Ахмед и др., 2015 г.; Балаш и др., 2017 г.; Брюс и др., 2018 г.; Кэрролл и др., 2004 г.; Шагас и др., 2014a; Чагас и др., 2014b; Консро и др., 1991; Кертис и др.). 2009; Херрманн и др., 2019; Лопес-Сендон Морено и др., 2016; Лотан и др., 2014; Мальберг и Вальтер, 2007; Меснаж и др., 2004; Шелеф и др., 2016; Шохет и др., 2017; Серадзан и др. , 2001; ван ден Эльсен и др., 2015a; ван ден Эльсен и др., 2015b; ван ден Эльсен и др., 2017; Вендерова и др., 2004; Волисер и др., 1997; Вальтер и др., 2006; Вальтер и др., 2011 ; Woodward et al., 2014; Zuardi et al., 2009) соответствовали критериям включения в обзор (рис. 1).

2. Характеристики исследования

В окончательный обзор вошли статьи, опубликованные с 1991 по 2021 год. Большинство (n=15) были рандомизированными контролируемыми испытаниями, а также было одно ретроспективное когортное исследование. Остальные девять исследований включали открытые пилотные исследования (n=5), опросы (n=3) и серию случаев (n=1). Мы включили последние девять исследований в наше описательное резюме, даже несмотря на то, что эти типы исследований не часто дают ответы на вопросы о терапевтической эффективности или действенности. Наиболее часто оцениваемыми каннабиноидами были дронабинол (n=10), цельный каннабис (n=5), каннабидиол (n=4), набилон (n=3), набиксимолы (n=2) и антагонисты каннабиноидных рецепторов (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). В исследования были включены пациенты с AD/деменцией (n=11), PD (n=11) и HD (n=3).

3. Риск систематической ошибки в исследованиях

На основе модифицированного инструмента оценки Даунса и Блэка (MacLehose et al. 2000) максимальное количество баллов по контрольному списку составляет 28, где 20–28 — «хорошо», 15–19 — «удовлетворительно», а 14 и ниже — как «плохо». '. Оценки качества показали, что статьи были «хорошего» качества (n=12), «удовлетворительного» качества (n=6) ​​и «плохого» качества (n =7). В категориях качества «хорошее» и «удовлетворительное» большинство представляли собой перекрестные РКИ (Ahmed et al., 2015; Carroll et al., 2004; Consroe et al., 1991; Curtis et al., 2009; Herrmann et al., 2019; Lopez- Sendon Moreno et al., 2016; Sieradzan et al., 2001; van den Elsen et al., 2015b; Volicer et al., 1997; Walther et al., 2011; van der Hiel et al., 2017), одно параллельное РКИ (van der Leeuw et al. al. 2015), ретроспективное когортное исследование (Woodward et al. 2014). Хотя такие исследования обычно не дают информации о терапевтической эффективности или результативности, мы определили несколько открытых пилотных исследований «хорошего» и «удовлетворительного» качества (Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016) и серию случаев «хорошего» качества. (Чагас и др., 2014b). В категории «плохого» качества два были параллельными РКИ (Chagas et al. 2014a; Mahlberg and Walther 2007), одно было перекрестным РКИ (Mesnage et al. 2004), а остальные четыре включали опросы (Balash et al. 2017). ; Bruce et al., 2018; Venderova et al., 2004) и открытое пилотное исследование (Shohet et al., 2017). Статьи не всегда определяли первичный результат во введении или методах, большинство из них были недостаточно информативными, и в более чем половине исследований были общие методологические проблемы, в том числе в нескольких, в которых сообщались значения вероятности, отсутствие репрезентативности выборки для всей совокупности и отсутствие отчетов о соответствии вмешательства или погрешность измерения (если бы исследования не были слепыми, это могло бы быть важным фактором в любой интерпретации).

Цистанхе добавки

4. Каннабиноиды при болезни Паркинсона и Хантингтона.

У пациентов с БП или БГ исследования обычно были сосредоточены на улучшении дискинезии или хореи. Из них ни в одном из них не сообщалось о безопасности в качестве основного исхода, и только в одном из исследований БП сообщалось о симптомах деменции, измеренных с использованием Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS), которая первоначально была разработана для оценки доменов симптомов при шизофрении, но использовалась при БА. / клинические испытания деменции (например, (Sultzer et al., 2008)). Мы понимаем, что несколько версий BPRS измеряют одни и те же элементы рейтинга, но могут включать больше элементов, чем другие. Версия часто не указывалась в нашем обзоре, но, поскольку все исследования, основанные на оценках с использованием BPRS, являются исследованиями с участием человека, мы чувствовали, что это не повлияет на наши интерпретации. Другие зарегистрированные первичные исходы включали симптомы БП (n=2), дискинезию (n=2), симптомы поведенческого расстройства быстрого сна (RBD) (n=1), задержку перед включением. (n=1) и дискинезия по Единой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) (n=1), двигательная (n=2) или общая (n=1) ​​оценка. CBM улучшил немоторные симптомы (включая уменьшение падений, депрессии и боли при одновременном улучшении сна) у субъектов с БП (Balash et al. 2017), в то время как CBM ухудшил показатели UPDRS, хотя они не достигли значимости (Carroll et al. 2004) . Другое исследование не выявило различий в средних баллах UPDRS между группами лечения (Chagas et al., 2014a). Тем не менее, два исследования показали улучшение (уменьшение) баллов по шкале UPDRS, включая моторные (ригидность, тремор) и немоторные (сонливость, боль) симптомы при употреблении курительного (цельного) каннабиса (Lotan et al. 2014; Shohet et al. 2017). Наблюдалось снижение частоты событий, связанных с RBD (Chagas et al. 2014a), и более низкий средний балл M и Q хореи при использовании CBD (Consroe et al. 1991). Напротив, не было различий в общем моторном балле UHDRS при приеме набилона, который снижал общий балл дискинезии у субъектов (Curtis et al., 2009). Наконец, открытое исследование «удовлетворительного» качества показало, что четыре недели CBD улучшили оценку BPRS (улучшение психотических симптомов без какого-либо влияния на двигательные симптомы) у шести пациентов с БП (Zuardi et al. 2009).

5. Каннабиноиды при деменции

В целом, исследования лиц с деменцией сообщали о ППСР, таких как возбуждение, нарушение сна, отказ от еды и ночная двигательная активность. Все исследования деменции были сосредоточены на людях с атопическим дерматитом, хотя большинство из них включало лиц со смешанной деменцией (например, с сосудистыми или лобно-височными особенностями). В двух из этих исследований сообщалось о нежелательных явлениях, а в двух сообщалось о нейропсихиатрической инвентаризации (NPI) в качестве основного исхода. Другие зарегистрированные первичные результаты включали ночную активность (n=1), когнитивные функции (на основе краткого обследования психического состояния; MMSE) (n=1), статическое равновесие (n=1) и масса тела (n=1). Несколько (13 процентов) исследований включали пациентов с ГБ (n=3), и только в одном из них сообщалось об отсутствии серьезных нежелательных явлений (СНЯ); n=1), а в двух других сообщалось о первичных исходах. по шкале тяжести хореи M и Q (n=1) ​​и общему моторному баллу с использованием Унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона (UHDRS), инструмента для оценки клинических особенностей и течения БХ (n=1) . В оставшиеся два исследования были включены пациенты с деменцией и пациенты с хроническими заболеваниями, употребляющие медицинский каннабис. Четыре недели приема ТГК снижали показатели NPI у пациентов с БА (например, бред, агрессия, апатия и сон) (Shelef et al., 2016), в то время как другое исследование показало, что THC снижал показатели NPI/NPS через 14 и 21 день, но не отличались от плацебо после отметки 21-дней (van den Elsen et al. 2015a). В другом исследовании не было обнаружено различий между группой дронабинола и группой плацебо по шкале NPI/NPS (van den Elsen et al., 2015b). Дронабинол увеличивал массу тела (улучшение состояния при анорексии и поведенческих расстройствах) (Volicer et al., 1997) и снижал ночную двигательную активность с исходного уровня до 14 дней (Walther et al., 2006).

6. Безопасность

В пяти исследованиях использовались продукты CBD, в двух из которых не наблюдалось нежелательных явлений (Chagas et al. 2014b; Zuardi et al. 2009), легких нежелательных явлений в одном (Carroll et al. 2004) и нежелательных явлений, о которых не сообщалось в одном (Чагас и др., 2014а). Пятое исследование выявило аномальные лабораторные результаты более чем у 50% пациентов (Consroe et al., 1991). Тем не менее, эти результаты были ограничены 12 из 70 проведенных тестов, и аномалии не выходили за пределы нормы. Кроме того, эти отклонения не совпадали с субъективными сообщениями о побочных эффектах каннабиса, поскольку не было различий в инвентаризации при сравнении КБД и плацебо (Consroe et al., 1991). Основываясь на этих результатах, мы не смогли выявить каких-либо серьезных опасений относительно безопасности продуктов на основе КБД для использования при деменции. Хотя было зарегистрировано большое количество легких НЯ (всего 98), только шесть, возможно, были связаны с дронабинолом; два (усталость, головокружение) при более низкой дозе 1,5 мг и четыре (усталость, возбуждение) при более высокой дозе 3,0 мг. Кроме того, не было зарегистрировано значительных различий в НЯ при применении дронабинола по сравнению с плацебо ни в один из периодов перекрестного исследования (Ahmed et al., 2015). Участники, получавшие дронабинол, сообщали о нежелательных явлениях, подобных тем, которые получали плацебо, а показатели эпизодической памяти снижались одинаково между группами (van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b). Хотя было сообщено о небольшом количестве отказов от НЯ, один из двух пациентов, прекративших участие в одном из испытаний, сделал это из-за интенсивного использования психотропных препаратов для экстренной помощи (van den Elsen et al. 2015b).

Цистанхе трубчатая

7. Резюме результатов

Этот систематический обзор обобщил двадцать пять статей, посвященных CBM для лечения нейрокогнитивных расстройств. Мы обнаружили, что составы CBM, содержащие более высокие концентрации CBD, были связаны с улучшением двигательных симптомов, таких как дискинезия и хорея, связанные с HD и PD. CBM с более высокой концентрацией THC также, по-видимому, продемонстрировал связь со снижением тяжести BPSD, например, с нарушением сна и возбуждением. В целом CBM, по-видимому, хорошо переносился, так как частота НЯ, возникающих при лечении, была низкой; однако CBM с более высоким содержанием THC может ухудшить исходное познание. Эти предварительные выводы могут служить руководством для использования растительных каннабиноидов по сравнению с синтетическими в качестве безопасных альтернативных методов лечения нейропсихиатрических симптомов у уязвимых групп пациентов с нейрокогнитивными функциями.

Заключение

Наш систематический обзор выявил недостаток исследований в этой области. Приведенные здесь отчеты уже предполагают очевидную связь между продуктами на основе CBD и облегчением двигательных симптомов при HD и PD, а также очевидную связь между синтетическими каннабиноидами и облегчением при BPSD (по всем трем диагнозам). Учитывая известные проблемы безопасности с более традиционными вариантами фармакотерапевтического лечения, это краткое изложение имеющихся данных может быть использовано для руководства врачом относительно потенциальной дифференциальной пользы растительных и синтетических каннабиноидов для лечения проблем, которые нейропсихиатрические симптомы вызывают у пациентов с нейрокогнитивной уязвимостью. . Прежде чем можно будет дать какую-либо клиническую рекомендацию, необходимо воспроизвести некоторые рандомизированные клинические испытания.