Замечания о переменной восприимчивости, пороге коллективного иммунитета и моделировании инфекционных заболеваний

Абстрактный

Развитие пандемии COVID-19 очень трудно предсказать с помощью математических моделей инфекционных заболеваний. Хотя было продемонстрировано, что различия в восприимчивости оказывают сдерживающее воздействие на такие ключевые параметры, как пик заболеваемости, порог коллективного иммунитета и окончательный размер пандемии, это сложное явление практически невозможно измерить или дать количественную оценку, и оно остается неясным. как использовать его для моделирования и прогнозирования. В этой работе мы показываем, что с точки зрения моделирования изменчивость восприимчивости на индивидуальном уровне эквивалентна доле θ населения, имеющей «искусственный» стерилизующий иммунитет. Мы также вывели новые формулы для порога коллективного иммунитета и окончательного размера пандемии и показываем, что эти значения существенно ниже, чем предсказывают классические формулы, при наличии переменной восприимчивости. В конкретном случае SARS-CoV-2 к настоящему времени, несомненно, существует вариабельная восприимчивость из-за ослабления иммунитета как от вакцин, так и от предыдущих инфекций, и наши результаты могут быть использованы для значительного упрощения моделей. Если такие вариации присутствовали и до первой волны, как указано в ряде исследований, эти результаты могут помочь объяснить, почему масштаб начальных волн SARS-CoV-2 был относительно низким по сравнению с тем, что можно было бы предположить. ожидалось на основе стандартных моделей.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

1. Введение

Начиная с фундаментальных работ Кермака и Маккендрика [1–3] для моделирования распространения инфекционных заболеваний используются компартментарные математические модели (такие как SIR, SEIR и др.). Среди прочего, в этих статьях было введено уже известное значение R0- и показано, что, в отличие от человеческой интуиции, инфекционные заболевания никогда не заразят все население, независимо от того, насколько они заразны. Вместо этого заболеваемость начнет снижаться, когда доля выздоровевших достигнет так называемого «порога коллективного иммунитета», для которого вывели знаменитую формулу. Однако до пандемии SARS-CoV-2 не было надежные данные о новом вирусе (поражающем людей), на котором можно проверить это предсказание. К сожалению, во многом это так и остается, поскольку, например, карантин и добровольная изоляция (которые модели не могут предсказать) оказали серьезное влияние на распространение. Несмотря на это, данные из таких мест, как Швеция, которые относительно мало сделали для прекращения передачи инфекции среди населения, указывают на то, что математические модели имеют тенденцию переоценивать масштабы волны во время крупной вспышки [4]. Известно, что несколько факторов оказывают демпфирующее воздействие на модельные кривые. Одним из таких примеров является вариабельная восприимчивость, см., например, гл. 1 и 3 в [5] и статьях [6–9]. Под переменной восприимчивостью мы здесь подразумеваем (не зависящие от времени) различия между людьми в вероятности заражения при определенном воздействии вируса, в отличие от индивидуальных изменений с течением времени. Аналогичные результаты были получены численно и для других неоднородностей, таких как возраст и активность [10]. Любопытно, что переменная инфекционность (суперраспространители) не оказывает какого-либо сдерживающего эффекта на распространение во время крупной вспышки [11]. В любом случае такие выводы делаются с использованием эвристических аргументов или простого тестирования соответствующих моделей, а механизмы, лежащие в основе этих явлений, остаются плохо изученными. В частности, поскольку изменчивость восприимчивости практически невозможно определить количественно, неясно, как эффективно включить ее в модели, поэтому прогнозирование будущих волн COVID-19 или следующей пандемии по-прежнему остается серьезной проблемой.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Конкретно, предположим, что новое инфекционное заболевание, динамика передачи которого предполагает высокую вариабельность заразности и/или восприимчивости, проникло в хорошо связанную сеть, например, в большом городе, и предположим, что вот-вот произойдет крупная вспышка. Затем можно оценить R0, т.е. приблизительную оценку среднего числа новых инфекций, вызываемых одним инфицированным, на основе ряда данных о ранних случаях, используя, например, EpiEstim [12] или [13]. С помощью исследования отслеживания контактов можно также оценить время генерации, которое является еще одним параметром, необходимым для запуска модели SIR. В таком сценарии можно задаться вопросом, являются ли результаты простого моделирования SIR хорошим приближением первого порядка того, что произойдет в отсутствие нефармацевтических вмешательств. Является ли формула (1) хорошим индикатором того, когда мы можем ожидать начала отступления вспышки? Судя по данным из Швеции во время пандемии COVID-19, ответ, по-видимому, отрицательный, см. [4], где показано, что заболеваемость неожиданно упала до уровней серологической распространенности, намного более низких, чем прогнозировалось в (1). Из предшествующих теоретических исследований по этой теме ближе всего к ответу на поставленные выше вопросы отвечает статья Britton et. ал. [10], где авторы доказывают, что вариации в характере активности могут значительно снизить порог коллективного иммунитета по сравнению с классической оценкой, основанной на (1). Более старая публикация с аналогичным сообщением — [14]. Однако эти выводы представляют собой эмпирические наблюдения, основанные на моделях, построенных с учетом неоднородности населения. Этот эффект затухания не установлен математически и остается неясным, как и в какой степени проявляются различные неоднородности. В частности, остается неясным, как более точно предсказать порог коллективного иммунитета. Мы отмечаем, что в случае SARS-CoV-2 было показано, что ряд факторов, таких как генетический, перекрестно-реактивный иммунитет и врожденный иммунитет, обуславливают различия в восприимчивости [15–18].

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Новые вклады

В этой работе мы математически доказываем, что изменения восприимчивости оказывают затухающий эффект на модельные кривые, тогда как изменения инфекционности - нет (пока они не коррелируют с первыми, см. [7]). Что еще более важно, мы также обнаружили, что (обычно неизвестное) распределение, описывающее изменение восприимчивости, не требуется для точного моделирования. Точнее, мы показываем, что гетерогенная модель восприимчивости будет вести себя почти идентично стандартной (гомогенной) модели SIR, в которой часть населения имеет стерилизующий иммунитет, и что точная форма распределения восприимчивости влияет только на уровень стерилизующего иммунитета. Важно подчеркнуть, что этот иммунитет существует только в рамках упрощения математической модели, и его не следует путать с реальным стерилизующим иммунитетом некоторых людей. Другими словами, даже если каждый восприимчив к вирусу (в некоторой степени), на популяционном уровне будет казаться, что часть населения обладает стерилизующим иммунитетом. Мы будем называть такой иммунитет, необходимый для точного математического моделирования, «искусственным стерилизующим иммунитетом» (ИСИ), а долю населения, имеющую его, — θ. Поскольку θ можно оценить на основе имеющихся данных, мы показываем, что фактический порог иммунитета действительно ниже, чем предсказывает (1). Правильная формула при наличии переменной восприимчивости имеет вид

и окончательный размер пандемии также сократится на тот же коэффициент (1 - θ). Мы также продемонстрируем численно, что другие неоднородности населения, например, рассмотренные Бриттоном и др. ал. [10], имеют аналогичный эффект, и, следовательно, результаты этой статьи могут быть использованы для значительного уменьшения количества неизвестных в более реалистичной гетерогенной модели распространения заболеваний.

2 Математика динамики распространения инфекционных заболеваний

Чтобы объяснить математические выводы, мы сначала дадим обзор того, как работает базовая модель. SIR означает «восприимчивые», «инфекционные» и «выздоровевшие» и представляет собой простейшую форму «компартментной модели», используемой в математической эпидемиологии (см., например, [19] для введения в эту область). В модели S, I и R являются функциями времени t, и чтобы проиллюстрировать, как они связаны, мы также введем (избыточную) функцию ν, описывающую заболеваемость, то есть количество новых инфицированных каждый день (не путать с I, что описывает распространенность). Формула для ν(t) лежит в основе алгоритма, и вначале мы просто имеем ν(t)=I(t), где — константа, определяющая, сколько новых случаев в среднем заразит возникает в течение суток. Если a — среднее число ежедневных потенциально заразных контактов среднего человека, а p — вероятность того, что такой контакт действительно приведет к передаче инфекции, то=ap. Поскольку количество восприимчивых людей постепенно уменьшается, мы должны изменить это значение, умножив на долю населения, которая все еще восприимчива. Если общая численность населения равна N, эта доля равна S(t)/N, и формула принимает вид

Для составления остальных уравнений нам также понадобится время генерации Tгенерация, т.е. среднее время, необходимое от заражения до выздоровления. Тогда остальные уравнения будут

где σ {{0}}/Tгенерация и 0 указывают на дифференцирование. Уравнения интуитивно понятны, заболеваемость постоянно извлекается из S и добавляется к I, и в то же время существует поток выздоравливающих особей, которые покидают I со скоростью σI и вместо этого появляются в R.

Рис. 1. Графики выздоровевшего R и распространенности I. (а) Графики выздоровевших (как доли от общей численности населения) для различных моделей SIR и фиксированного значения R0=1.66. Сначала мы отображаем стандартный SIR, затем S-SIR и, наконец, SIR с искусственным стерилизующим иммунитетом (ASI) с параметрами из (8). Обратите внимание, что они начинаются почти одинаково, но последние два наклоняются вниз гораздо раньше, чем первый, который превышает классический порог коллективного иммунитета (HIT), тогда как вторые два остаются близко друг к другу и выравниваются ниже классического HIT. (б) Соответствующие кривые для распространенности I (графики S показаны независимо на рис. 2).

SIR и наши расширения являются детерминированными в том смысле, что если мы запустим его дважды, результат будет одинаковым. Считается, что такие модели хорошо работают во время крупных вспышек, когда действует закон больших чисел [5, 11]. Все наши выводы относятся к этой ситуации; для моделирования, например, начальной фазы или передачи инфекции в домашних хозяйствах, используются другие типы моделей. Наиболее естественным начальным условием возникновения нового заболевания является установка I(0)=n, где n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Современные модели борьбы с COVID-19

Современные модели, используемые профессиональными группами моделирования, обычно содержат гораздо больше разделов, чем SIR, например, касающиеся возрастной стратификации, переменных уровней активности, географических регионов, отсеков для людей, нуждающихся в отделении интенсивной терапии, и отсеков для людей, которые умирают. Например, модель, опубликованная членами группы реагирования на COVID{{0}} Имперского колледжа [20], имеет в своей основе базовый SIR (см. стр. 9, а также рис. S2 в дополнительных материалах [20]. 20]), и то же самое можно сказать и о модели [21], использованной известной шведской командой моделирования, которой удалось с высокой точностью описать заполняемость отделений интенсивной терапии и количество смертей во время первой волны в Швеции. Последняя модель также учитывает различные регионы и модели взаимодействия между ними, но внутрирегиональная динамика представляет собой простой SEIR. Также часто добавляют отсек E для «экспонированного», включая время инкубации (как это действительно сделано в двух приведенных выше примерах). Однако, как мы покажем в разделе 4, это оказывает ограниченное влияние на общее поведение. Под этим мы подразумеваем, что для каждого набора значений параметров (R0, времени инкубации и т. д.) для SEIR можно получить почти идентичную кривую с SIR (и наоборот), если нам разрешено изменять параметр значения незначительно. Поскольку точное значение этих параметров никогда не известно, это означает, что в практических целях можно с таким же успехом полагаться на SIR, как и на SEIR, по крайней мере, для понимания общих тенденций. Например, на рис. 3 мы показываем пример SEIR и SIR со значениями R0-, которые отличаются на 1%, а графики практически идентичны. Например, окончательный размер пандемии отличается менее чем на 1,5%. Более того, отсеки, относящиеся к тяжелобольным и смертным, также оказывают незначительное влияние на общее поведение просто потому, что лишь небольшая часть инфицированных окажется в этих отсеках. Основываясь на этом, мы утверждаем, что для понимания общего поведения, которое нас здесь интересует, достаточно изучить более простую модель SIR. Другие попытки предсказать/моделировать SARS-CoV-2 с использованием моделей типа SIR/SEIR см., например, в [22, 23].

Напротив, другие типы неоднородностей, такие как переменные уровни активности и различные модели взаимодействия между возрастными группами, действительно оказывают заметное демпфирующее воздействие на модельные кривые. Например, стратифицированный SEIR по возрастной активности, предложенный Britton et. ал. [10] имеет пик заболеваемости примерно на 35% ниже стандартного SIR при аналогичных входных параметрах. Это согласуется с результатами работы [10], где для модели возрастной активности наблюдается падение порога коллективного иммунитета примерно на 30% по сравнению с прогнозом (1), основанным на SIR. Подробнее это будет обсуждаться в разделе 4.2. Кроме того, большое влияние оказывает переменная восприимчивость, но она уже обсуждалась во введении и далее анализируется в разделе 3.

2.2 Несоответствие модели и реальности?

Трудно определить, точно ли более продвинутые модели описывают распространение COVID-19, поскольку всегда можно утверждать, что нефармацевтические вмешательства (НПИ), а также добровольные изменения в поведении оказали серьезное влияние. Не претендуя на однозначный ответ, случай Швеции интересен своей смягченной стратегией, которая, к тому же, сохранялась почти постоянной в течение 2020–2021 годов. В частности, школы оставались открытыми, людей, которые не могли работать из дома, поощряли ходить на работу, членов семей инфицированных домохозяйств обязали работать или ходить в школу, а широкое использование масок так и не было реализовано, что делало страну идеальной. для сравнения моделей с фактическими данными. Из-за недостаточного тестирования временной ряд случаев имеет ограниченную ценность, но измерения серологической распространенности по образцам крови дают ценную информацию, поскольку было установлено, что у большинства людей, заразившихся COVID-19, также развиваются антитела [ 24] и что эти антитела сохраняются не менее 9 месяцев [25, 26]. Результаты, опубликованные Шведским агентством общественного здравоохранения [27], показывают, что примерно 11% заболели COVID-19 в Стокгольмском регионе после первой волны 2020 года, а в феврале 2021 года, после второй волны, эта цифра выросла примерно до 22%. Также среди персонала больниц в Швеции (не использующего маску) распространенность после первой волны составила около 20% [26], что соответствует наблюдениям в инфицированных домохозяйствах в других местах [28].

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Однако модель Sjodin et. al., упомянутый ранее, прогнозирует, что совокупное число инфицированных людей составит около 30% после первой волны, несмотря на предположение о снижении числа контактов на 56% среди людей в возрасте 0–59 лет и на 98% среди тех, кто в возрасте 60–79 лет (это для сценария d, который точно соответствует количеству пациентов в отделениях интенсивной терапии и смертности, см. рис. 2b, учитывая, что в регионе Стокгольма проживает 2,4 миллиона жителей). В том же духе Бриттон и др. ал. [10] подсчитали, что в течение нескольких месяцев заболеваемость может стабилизироваться примерно на уровне 43% от общего числа инфицированных. Хотя авторы подчеркивают, что это не реальный прогноз, он основан на реалистичных параметрах COVID-19. Знаменитый Отчет 9 Имперского колледжа [29] предсказал общее число инфицированных в 81% при сценарии «бездействия», основанном на более продвинутой, так называемой «агентной модели», которая также рассматривает домашние контакты отдельно. Согласно таблице 3 отчета, число смертей и пиковая мощность отделений интенсивной терапии могут быть сокращены на 50% и 81% соответственно в наиболее эффективном сценарии NPI, который, безусловно, выходит за рамки того, что было реализовано в Швеции. Однако по состоянию на февраль 2021 года, когда исходный штамм в Ухане снижался [30], эти уменьшенные прогнозы переоценивают фактическую цифру примерно в 4 раза (смертность) и 10 раз (отделение интенсивной терапии) (при прямом переводе на округ Стокгольм).

Рис. 2. Графики восприимчивости S. S-кривые, соответствующие трем графикам на рис. 1. Как и на рис. 1, сине-черный и розовый цвета были нормализованы путем деления на N. Таким образом, черная кривая показывает долю в общей численности населения. восприимчив к вирусу. Обратите внимание, что после окончания пандемии около 68% все еще остаются восприимчивыми, что резко контрастирует с классическим SIR, который стабилизируется на уровне около 34%. Розовая кривая начинается с предположения, что 57% имеют искусственный стерилизующий иммунитет, и, следовательно, ее начальное значение составляет 43% (это число было выбрано по формуле (8)). Обратите внимание, что розовая кривая выглядит точно так же, как черная, за исключением вертикального перемещения, что иллюстрирует основные выводы этой статьи. Модель S-SIR имеет три подгруппы S1, S2 и S3, соответствующие p1=1 (помеченные как «сверхвосприимчивые»), p2=0.1 (помеченные как «нормальные») и p{{ 17}}.02 (с пометкой «хорошо защищенный»). Здесь мы нормализовали количество людей в каждой соответствующей подгруппе, поэтому все кривые начинаются с 1. Обратите внимание, как разброс в двух последних подгруппах выравнивается, как только он выравнивается в группе сверхвосприимчивости.

Дело здесь не в том, чтобы критиковать какую-либо конкретную модель, и очевидно, что случай Швеции сам по себе не может доказать, что модели верны или неправильны, как упоминалось изначально. Однако, учитывая огромное несоответствие между фактическими шведскими данными и результатами различных моделей, описанных выше, возникает законный вопрос, имеют ли «современные модели» тенденцию значительно переоценивать распространение в обществе и окончательные размеры пандемии. Мы считаем вероятным, что ответ положительный, и дальнейшее подтверждение этой гипотезы дано в [4]. В этой статье мы показываем, что переменная восприимчивость является одним из факторов, способствующих этому явлению.

2.3 Предиммунитет, суперраспространители и другие неоднородности

Как можно изменить системы уравнений (3) и (4), чтобы смягчить кривые? Самый простой вариант — предположить, что определенная часть θ населения обладает той или иной формой стерилизующего иммунитета, поэтому они не могут заразиться вирусом. Математически этого легко достичь, обновив начальные условия до

где ω {{0}} − θ — доля изначально восприимчивых. Однако это не очень реалистично, поскольку иммунитет обычно не является бинарным, т.е. либо 0%, либо 100% (так называемый стерилизующий иммунитет). Гипотеза о том, что некоторые люди более восприимчивы, чем другие, гораздо более правдоподобна, чем бинарный иммунитет. В конкретном случае SARS-CoV-2 гипотеза о том, что у некоторых людей была некоторая форма предварительного иммунитета, была предложена в различных публикациях в качестве объяснения, по крайней мере, по некоторым данным, неожиданно мягких начальных волн инфекции, например пример [31]. В этой статье также перечислен ряд исследований, показавших, что у некоторых людей априори был некоторый иммунитет к Т-клеткам. С тех пор в различных статьях были продемонстрированы различные механизмы, которые делают определенных людей более или менее восприимчивыми к SARS-CoV-2, например [15–18]. Также хорошо известно, что уровни инфекционности резко различаются, как упоминалось ранее (см., например, [32]). Кроме того, это, похоже, не связано с тем, насколько они больны; многие люди с очень высокой вирусной нагрузкой даже не имеют симптомов. В свете этого наиболее вероятным предположением является то, что путь проникновения вируса к человеку подвержен большим индивидуальным различиям.

Чтобы создать более реалистичную модель распространения COVID-19 или любого другого инфекционного заболевания, разумно разделить отсеки S и I на несколько подотделов S1, . . ., SJ и I1, . . ., ИК, где люди в каждом отсеке имеют разный уровень восприимчивости/инфекционности. Чтобы увидеть, как составить соответствующую систему уравнений для распространения болезни, вспомните, что а — это количество ежедневных контактов одного человека. Теперь мы обозначим pjk вероятность того, что такой контакт приведет к передаче вируса, когда человек из Sj встретит человека из Ik. Тогда инцидентность νj, исходящая из группы Sj, становится

(ср. (3)). Поскольку мы предполагаем отсутствие корреляции между инфекционностью и восприимчивостью, общее количество новых инфекционных агентов ν1 + . . . + νJ затем распределяется по группам I1, . . ., ИК в зависимости от их относительного размера. Остальные уравнения (4) легко модифицируются для этой новой векторной ситуации, мы отсылаем к разд. 1 в файле S1 для получения подробной информации. В следующем разделе мы анализируем поведение этой системы уравнений, а в разделе 4 мы также обсуждаем другие расширения, такие как SEIR и переменные уровни активности.

3 Основные результаты

Основная идея этого исследования заключается в том, что расширение как SIR, так и SEIR упомянутого выше типа дает общие кривые, которые лишь незначительно отличаются от базового SIR, учитывая, что включен уровень искусственного стерилизующего иммунитета (ASI). Прежде всего, после настройки деталей в разделе 1 файла S1, мы доказываем в предложении 1.1, что разделение I на различные подотделы не имеет никакого эффекта, что дополнительно подтверждает выводы из [8, 9, 11]. Иными словами, существование «суперраспространителей» никоим образом не влияет на динамику распространения болезней. Убрав этот уровень сложности, уравнение (6) упрощается до

где pj — вероятность передачи инфекции при встрече восприимчивого человека из группы Sj со «средним» заразным индивидуумом. Мы ссылаемся на уравнения (14)–(16) в файле S1 для полной системы уравнений, которую мы обозначаем S-SIR для «SIR со стратифицированным восприимчивостью». Весьма любопытен тот факт, что деление S на подотделы не может быть, в отличие от I, математически далее сведено к более простой системе уравнений. Однако, и это является ключевым результатом данной статьи, мы можем математически доказать, что общее поведение S-SIR (с точки зрения распространенности I и восстановленного R) лишь незначительно отличается от базового SIR (3) и (4) при включении ASI к начальным условиям, как мы это сделали в (5). В этом суть теоремы 2.1, которая находится в разделе 2 файла S1. Учитывая вероятности p1, . . ., pJ, теорема также дает формулы для подходящих значений коэффициента передачи (используемого для расчета заболеваемости ν в (3)) и искусственного стерилизующего иммунитета θ (используемого в начальных условиях (5)), а именно:

где ω {{0}} − θ и wj — доля популяции, первоначально принадлежавшая Sj; wj=Sj(0)/Н. Простая иллюстрация этих результатов находится в разделе 1.3 файла S1. Важно быть осторожным с интерпретацией θ=1 − ω как доли людей, которые действительно обладают стерилизующим иммунитетом, поскольку в действительности не существует разделения на θN иммунных и ωN восприимчивых, поэтому мы выбрали аббревиатуру ASI; искусственный стерилизующий иммунитет. Эти результаты проиллюстрированы на рисунках 1 и 2. Обратите внимание, в частности, что, что весьма удивительно, как только в наиболее уязвимой группе восприимчивости (обозначенной как «сверхвосприимчивые» на рисунке 2) заканчиваются новые особи для заражения, передача инфекции во всех других группах прекращается, поскольку хорошо. Такое поведение типично, аналогичный пример с другими значениями см. на рис. S1 в файле S1. Мы наблюдали то же явление при моделировании с помощью SEIR, а также при включении, например, различных возрастных групп и переменных уровней активности, следуя [10]; модели со многими такими слоями дают выходные данные, которые кажутся практически неотличимыми от результатов SIR с ASI, т.е. (3)–(5). Мы оставляем числовое наблюдение, которое мы обсудим далее в разделе 4. В частности, учитывая предполагаемый уровень ASI θ в обществе, математически невозможно сделать какие-либо выводы о том, какая часть θ вызвана неоднородностями в возрасте и поведении. и насколько это зависит от вариаций восприимчивости. Кстати, в конце каждой статьи [1–3] Кермак и Маккендрик подчеркивают, что слабость их модели состоит в том, что они предполагают равномерную восприимчивость, которую они во многих случаях считают нереальной. Однако, похоже, они так и не приступили к решению этой проблемы, и мы не нашли строгого математического анализа того, как поступить в этой ситуации, где-либо еще в литературе. В частности, формула 1 - 1/R0 для порога коллективного иммунитета (HIT), которая вытекает из их основополагающих статей, вполне может быть неточной, как это предложено в [10]. В следующем разделе мы выведем уточненную версию этой формулы с учетом ASI.

3.1 Формулы для R0 и порога коллективного иммунитета

Легко видеть, что время генерации Tгенерации (введенное ниже (3)) совпадает со средним временем, в течение которого инфицированный человек остается заразным. Поскольку это уровень заражения, мы заключаем, что поколение R0=для стандартного SIR (3) и (4), предполагая, что население полностью восприимчиво. Однако при наличии ASI θ фактическая скорость заражения составляет только (1 − θ), и, следовательно, правильная формула для значения R0- становится

Вышеупомянутое значение для R{{0}} — это значение, которое можно оценить, например, с помощью EpiEstim [12] или [13] из ряда в реальном времени, сгенерированного моделью (3) и (4) с начальными данные (5). Математически R0 определяется как количество новых инфекций, которые вызывает один инфицированный человек, прежде чем начинает формироваться иммунитет, вызванный болезнью. (Чтобы вычислить это, сначала решите I 0 (t) {{10}} −σI(t), учитывая I(0)=1, помня, что σ {{13} }/Tгенерация, а затем интегрировать полученную инцидентность ν, как указано в (3), сохраняя при этом S(t) фиксированным на уровне S(0)=ωN.) Аналогичным образом можно видеть, что эффективное R-значение, обозначенный Re(t), в приведенной выше модели равен

Термин «стадный иммунитет» имеет множество значений [33]. В математической эпидемиологии при наличии определенной модели и нового вируса порог коллективного иммунитета определяется как общее количество инфицированных и выздоровевших, необходимое для достижения Re(t0)=1. С

(вспомним (4)), мы видим, что это совпадает с моментом, когда волна инфекционного заболевания естественным образом начинает спадать. После этого момента любые случаи завоза не вызовут новых вспышек. Мы обозначаем это значение HIT.

В модели SIR предполагается, что люди смешиваются однородно и что выздоровевшие люди имеют защитные антитела (т.е. стерилизующий иммунитет). Хотя известно, что антитела со временем ослабевают, по крайней мере, для SARS-CoV-2, это снижение происходит гораздо медленнее, чем продолжительность вспышки [25], и, следовательно, последнее предположение разумно для обсуждения проблемы порог коллективного иммунитета в более короткие сроки. Однако мы хотим подчеркнуть, что ослабление коллективного иммунитета никогда не является стабильным состоянием, а будет ослабевать со временем, и, следовательно, тот факт, что коллективный иммунитет достигается во время определенной волны, не предотвращает будущие волны, которые могут возникнуть либо из-за ослабление антител или появление новых вариантов. Предположим теперь, что SIR-модель с определенным уровнем ASI точно описывает данную вспышку. Тогда HIT порога коллективного иммунитета равен S(0)/N − S(t0)/N, где t0 – момент времени, когда достигается порог коллективного иммунитета, которое можно найти, решив Re(t{{10}})=1. Другими словами, HIT — это разница между долей S(t0)/N восприимчивых людей в момент t0, когда достигается коллективный иммунитет, и первоначальной долей восприимчивых людей. В SIR-модели с ASI решение Re(t0)=1 дает уравнение S(t0)/N=1/

Tгенерация, и так выводим

где мы использовали более раннюю формулу (9) в качестве определения R0. Это формула порога коллективного иммунитета, представленная в уравнении (2) во введении. Это означает, что классическая формула (1), учитывая оценку R0, например, из EpiEstim, переоценивает порог коллективного иммунитета. Что еще более важно, это позволяет нам прогнозировать HIT, учитывая, что параметр ASI θ=1 − ω можно оценить на основе доступных данных. На то, что классическая формула может вводить в заблуждение, указывалось ранее в [14], а в более поздней публикации, указывающей на то, что HIT может быть значительно ниже значения (1), есть [10]. Эти работы иллюстрируют это, просто проверяя модели, которые включают в себя неоднородности (в первую очередь модели социального смешивания, а не переменную восприимчивость), и поэтому они не дают практических указаний для фактической оценки ВИТ. Насколько нам известно, формула (2) — это первый случай, когда этому эффекту была дана математическая формула. Подводя итог, мы вывели новую формулу для порога коллективного иммунитета в модели SIR с ASI. Поскольку результаты раздела 3 подразумевают, что это хорошее приближение к SIR, стратифицированному по восприимчивости, из этого следует, что приведенная выше формула применима и к этой модели, где ω определяется формулой (8). В разделе 4 мы численно продемонстрировали, что тот же вывод, по-видимому, верен и для других неоднородностей, и, следовательно, формула может быть лучшей альтернативой для оценки порога коллективного иммунитета в более общем плане (при условии, что значение θ можно вывести из имеющихся данных). ). Крайне важно отметить, что (10) применимо при предположении, что иммунитет достигается естественным путем. Порог коллективного иммунитета для вакцинации по-прежнему определяется классической формулой (1) (при условии, что вакцина дает стерилизующий иммунитет), которая показана в разделе 1.2 файла S1. Это указывает на то, что с помощью вакцинации труднее добиться коллективного иммунитета, но необходима дополнительная работа для подтверждения этих результатов на практике.

3.2 Затухание и окончательный размер пандемии

Как упоминалось ранее, в нескольких работах было установлено, что переменная восприимчивость оказывает сдерживающее влияние на распространенность. Судя по приведенным выше результатам, теперь это можно оценить количественно. Предположим, ð~S; ~Я; ~ RÞ — это решение SIR в однородной и полностью восприимчивой популяции (поэтому ~Sð{{0}}Þ ¼ N), и пусть ~a — соответствующая скорость передачи. Учитывая фиксированное значение ASI θ, легко увидеть, что ðS; Я; RÞ ¼ ðo~S; о~я; o~ RÞ является решением задачи (3)–(5), где ω=1 − θ и a ¼ ~a=o. Следовательно, эффект ASI на самом деле представляет собой не что иное, как изменение масштаба стандартных кривых SIR. Заметим, что масштабирование не меняет значения R0, которое согласно формуле (9) в обоих случаях определяется поколением=~aTгенерация. Хорошо известно, что окончательный размер пандемии ~p ¼ ~ Rð1Þ=N в обычном SIR (как и SEIR) определяется решением 1

Следовательно, в сочетании с нашим основным результатом о сокращении SIR, стратифицированного по восприимчивости, до SIR с ASI, мы делаем вывод, что приведенное выше решение π является хорошим приближением к окончательному размеру пандемии для S-SIR с ω, определяемым формулой (8) .

4 Расширение для более общих моделей

Для такого заболевания, как COVID-19, с коротким инкубационным периодом, за которым следует еще более короткий инфекционный период, существует лишь незначительная разница между моделированием с использованием SIR и SEIR, и поэтому мы считаем, что ключевые выводы этой статьи распространяются на и на эту модель. Аналогичным образом, мы обнаружили численно, что более продвинутые модели SEIR, учитывающие переменный возраст и уровни активности, ведут себя точно так же, как SIR, если мы включаем ASI. Мы оставляем формальную проверку этих наблюдений открытой гипотезой и ограничиваемся приведением некоторых примеров.

4.1 СЭИР

SEIR имеет два ключевых параметра, помимо R0, а именно Tinfectious и Tincubation, где первый – это среднее время, в течение которого человек заразен, а второй – время с момента заражения человека до момента, когда он или она становится заразным. Оценки этих показателей различаются, здесь мы следуем за Бриттоном и др. ал. [10] и установите «Тинкубация»=4 и «Инфекция»=3. Отсюда следует, что время генерации равно

где время генерации — это среднее время, которое проходит от момента заражения человека до заражения других (формальный вывод см. в уравнении (5) в дополнительном материале к [30]). Обратите внимание, что это соответствует выбору Tгенерации в предыдущих разделах. Причина, по которой SEIR и SIR дают почти одинаковые выходные данные для COVID-19, заключается в том, что оба в первую очередь определяются значениями Generation и R0. А именно, во время крупной вспышки не имеет значения, болеет ли человек 7 дней и заражает R0 людей в течение этих 7 дней, или он проходит инкубацию в течение 4 дней, а затем заражает R{{11} } человек в течение оставшихся 3 дней. В качестве примера рассмотрим рис. 3(а); мы видим очень похожее поведение, выбирая параметры для SIR и SEIR в соответствии с приведенными выше формулами (при фиксированном R0). Более того, разрешив свободные параметры, можно заставить SIR вести себя почти так же, как SEIR (даже без использования ASI). В подтверждение этого утверждения можно сказать, что не совсем идеальное перекрытие между синей и черной кривыми на рис. 3 было получено при сохранении фиксированной регенерации и изменении R0 на один процент. Поскольку точное значение входных параметров на самом деле неизвестно, мы утверждаем, что не имеет значения, использовать ли SIR или SEIR, по крайней мере, для моделирования SARS-CoV-2 и вирусов со схожими характеристиками. Следовательно, наблюдения этой статьи должны распространяться и на SEIR, даже если нам не удалось установить это математически.

4.2 Гетерогенные модели

Переменная восприимчивость — не единственный тип популяционной гетерогенности, который может проявляться как ASI на макроуровне. В [10] авторы разрабатывают гетерогенную модель SEIR, принимая во внимание различные модели взаимодействия между разными возрастными группами, а также тот факт, что люди в каждой возрастной группе имеют разное количество контактов. Мы реализовали их модель, а затем искали параметры SIR с ASI, которые дали бы аналогичный результат. Результат виден на рис. 3 (б). Опять же, разница настолько мала, что ее невозможно обнаружить на практике. Отныне то, что в математических моделях может выглядеть как определенный уровень популяционного (пред)иммунитета, на самом деле может представлять собой смесь различных популяционных неоднородностей, в которой вариабельная восприимчивость является лишь одним из ингредиентов.

Рис. 3. Аппроксимации с использованием SIR с ASI. (a) SEIR с R0=1.66 и Tinfectious + Tinfective=7 (синий), SIR с теми же R0 и Tгенерацией=7 (красный) и, наконец, SIR с R0 ниже на 1 %, то же поколение T (черный). (б) SEIR, стратифицированный по возрастной активности с R{{10}}.66 и Tinfectious + Tinfective=7 (синий); SIR с использованием того же поколения T, но с ASI 25 % и немного другим R0 (черный).

5 Обсуждение

Может быть много причин, по которым некоторые люди более восприимчивы к заражению новым вирусом, чем другие, начиная от врожденного и адаптивного иммунитета и заканчивая перекрестно-реактивным иммунитетом от других известных вирусов, а также генетическими различиями. Для нового заболевания стерилизации преиммунитета, т.е. людей, которые полностью иммунны, но никогда не болели вирусом, скорее всего, не существует. Ключевой момент этого исследования заключается в том, что стерилизация индивидуального иммунитета не требуется для того, чтобы наблюдать то, что выглядит как стерилизация иммунитета на популяционном уровне, что мы назвали ASI; искусственный стерилизующий иммунитет. Мы математически показываем, что для того, чтобы иметь ИСИ, нам нужны лишь умеренные вариации восприимчивости. Более того, мы численно демонстрируем, что другие типы неоднородности населения, такие как переменные модели социального смешивания, также проявляются как ASI.

растение цистанхе, повышающее иммунную систему

Результаты этой статьи не ограничиваются SARS-CoV-2, а в основном показывают, что классические формулы для порога коллективного иммунитета и модели распространения инфекционных заболеваний с корнями из знаменитой статьи Кермака и Маккендрика [1] ] не могут моделировать какое-либо инфекционное заболевание, подверженное большой вариабельности восприимчивости, и их необходимо модифицировать, как описано в разделе 3.1. Оценка порога коллективного иммунитета HIT имеет решающее значение для эффективного управления и планирования борьбы с болезнями. Например, если общество решит ввести карантин до того, как будет достигнута ГИТ, почти наверняка болезнь возникнет снова, если только НПИ не будут поддерживаться на неопределенный срок. Классическая формула (1) до сих пор широко используется, несмотря на то, что она, как известно, опирается на ряд упрощающих предположений, которые могут привести к ошибочным показаниям. Мы разработали новую формулу, которая, как мы доказываем, применима при наличии переменной восприимчивости. Поскольку мы показываем, что наша упрощенная модель SIR с ASI также является хорошей заменой моделей, включающих переменные модели социального смешивания, возможно, что (2) применимо в более широком смысле, чем то, что мы можем доказать математически.

Рекомендации

1. Кермак В.О., МакКендрик АГ. Вклад в математическую теорию эпидемий. Труды Лондонского королевского общества, серия A, содержащие статьи математического и физического характера. 1927 год; 115(772):700–721.

2. Кермак В.О., МакКендрик АГ. Вклад в математическую теорию эпидемий II. Проблема эндемичности. Труды Лондонского королевского общества, серия A, содержащие статьи математического и физического характера. 1932 год; 138 (834): 55–83.

3. Кермак В.О., МакКендрик АГ. Вклад в математическую теорию эпидемий III. Дальнейшие исследования проблемы эндемичности. Труды Лондонского королевского общества, серия A, содержащие статьи математического и физического характера. 1933 год; 141(843):94–122.

4. Карлссон М., Содерберг-Науклер К. Результаты моделирования COVID-19 в сравнении с реальностью в Швеции Viruses 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Дикманн О., Хестербек Х., Бриттон Т. Математические инструменты для понимания динамики инфекционных заболеваний. В: Математические инструменты для понимания динамики инфекционных заболеваний. Издательство Принстонского университета; 2012.

6. Герасимов А, Лебедев Г, Лебедев М, Семенычева И. Динамика COVID-19: гетерогенная модель. Границы общественного здравоохранения. 2021 год; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Хиксон Р., Робертс М. Как неоднородность населения по восприимчивости и заразности влияет на динамику эпидемии. Журнал теоретической биологии. 2014 г.; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Миллер Дж.К. Размер и вероятность эпидемии в популяциях с гетерогенной инфекционностью и восприимчивостью. Физический обзор Э. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Миллер Дж.К. Примечание о выводе окончательных размеров эпидемии. Бюллетень математической биологии. 2012 г.; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Бриттон Т., Болл Ф., Трапман П. Математическая модель показывает влияние гетерогенности населения на коллективный иммунитет к SARS-CoV-2. Наука. 2020; 369(6505):846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Русс Ф. и др. Роль суперраспространителей в моделировании SARS-CoV-2. Моделирование инфекционных заболеваний (2022 г.). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Томпсон Р., Стоквин Дж., ван Гален Р.Д., Полонски Дж., Камвар З., Демарш П. и др. Улучшен вывод об изменяющихся во времени показателях воспроизводства во время вспышек инфекционных заболеваний. Эпидемии. 2019 год; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Кори А., Фергюсон Н.М., Фрейзер С., Кошемес С. Новая система и программное обеспечение для оценки изменяющихся во времени показателей воспроизводства во время эпидемий. Американский журнал эпидемиологии. 2013; 178 (9): 1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Фокс Дж.П., Элвбек Л., Скотт В., Гейтвуд Л., Акерман Э. Коллективный иммунитет: базовая концепция и актуальность для практики иммунизации общественного здравоохранения. Американский журнал эпидемиологии. 1971 год; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Ди К., Гольдфарб Д.М., Хейни Дж., Амат Дж.А., Гердер В., Стюарт М. и др. Риновирусная инфекция человека блокирует репликацию SARS-CoV-2 в респираторном эпителии: значение для эпидемиологии COVID-19. Журнал инфекционных болезней. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149.

16. Нг К.В., Фолкнер Н., Корниш Г.Х., Роза А., Харви Р., Хуссейн С. и др. Существующий ранее и de novo гуморальный иммунитет к SARS-CoV-2 у людей. Наука. 2020; 370(6522):1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Зеберг Х., Паабо С. Геномная область, связанная с защитой от тяжелого заболевания COVID-19, унаследована от неандертальцев. Труды Национальной академии наук. 2021 год; 118(9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Кунду, Риа и др. Перекрестно-реактивные Т-клетки памяти связаны с защитой от заражения SARS-CoV-2 у лиц, контактировавших с COVID-19. Nature Communications 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Брауэр Ф., Кастильо-Чавес С., Фенг З. Математические модели в эпидемиологии. Спрингер; 2019.

20. Уокер П.Г., Уиттакер С., Уотсон О.Дж., Багелин М., Винскилл П., Гамлет А. и др. Влияние COVID-19 и стратегии смягчения и подавления в странах с низким и средним уровнем дохода. Наука. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802.

21. Сёндин Х., Йоханссон А.Ф., Брэннстрем Ом, Фарук З., Крийт Х.К., Уайлдер-Смит А. и др. Спрос на медицинскую помощь и смертность от COVID-19 в Швеции в ответ на сценарии нефармацевтического смягчения и подавления. Международный журнал эпидемиологии. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400.

22. Хасан М.Д. Назмул и др. Математическое моделирование и прогноз Covid-19 в Техасе, США: анализ модели прогнозирования и вероятность вспышки заболевания. Медицина катастроф и готовность общественного здравоохранения (2021 г.): 1–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Махмуд Мд Шахриар и др. Эффективность вакцин и контроль над sars-cov-2 в Калифорнии и США во время сессии 2020-2026: моделирование исследования. Моделирование инфекционных заболеваний 7.1 (2022 г.): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Гудбьартссон Д.Ф., Норддал Г.Л., Мелстед П., Гуннарсдоттир К., Холм Х., Эйторссон Э. и др. Гуморальный иммунный ответ на SARS-CoV-2 в Исландии. Медицинский журнал Новой Англии. 2020; 383(18):1724–1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Дэн Дж.М., Матеус Дж., Като Ю., Хасти К.М., Ю.Э.Д., Фалити С.Э. и др. Иммунологическая память к SARS-CoV-2 оценивается в течение 8 месяцев после заражения. Наука. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181.

26. Выведен иммунитет после 9 месяцев. Пресс-релиз больницы Дандеридс. Веб-адрес: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Фолькхалсминдигетен. Предупреждение об антикризисных мерах после распространения COVID-19 и кровотечений из открытых источников.

28. Мэдвелл З.Дж., Ян Ю., Лонгини И.М., Холлоран М.Э., Дин Н.Э. Бытовая передача SARS-CoV-2: систематический обзор и метаанализ. Сеть JAMA открыта. 2020; 3 (12): е2031756–е2031756. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Фергюсон Н., Лейдон Д., Неджати-Гилани Г., Имаи Н., Эйнсли К., Багелин М. и др. Отчет 9. Влияние нефармацевтических вмешательств (НФВ) на снижение смертности от COVID-19 и спроса на медицинскую помощь. Имперский колледж Лондон. 2020; 10(77482):491–497.

30. Карлссон М., Хатем Г., Содерберг-Науклер К. Математическое моделирование предполагает уже существующий иммунитет к SARS-CoV-2. medRxiv. 2021.

31. Доши П. Ковид-19: У многих ли людей уже есть иммунитет? Бмдж. 2020; 370. PMID: 32943427.

32. Джонс Т.С., Биле Г., Мюлеманн Б., Вейт Т., Шнайдер Дж., Бехайм-Шварцбах Дж. и др. Оценка заразности на протяжении всего курса заражения SARS-CoV-2. Наука. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Файн П., Имс К., Хейманн Д.Л. «Коллективный иммунитет»: примерное руководство. Клинические инфекционные болезни. 2011 г.; 52 (7): 911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399