Существующий ранее гуморальный иммунитет к коронавирусу простуды человека отрицательно влияет на защитный ответ антител к SARS CoV-2

графическая абстракция

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Инфекция SARS-CoV-2 приводит к различным последствиям: от бессимптомной инфекции до респираторной недостаточности и смерти. Главный нерешенный вопрос заключается в том, влияет ли предшествующий иммунитет к эндемичным человеческим коронавирусам простуды (hCCCoV) на восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 или на иммунитет после заражения и вакцинации. Поэтому мы проанализировали образцы от одних и тех же людей до и после заражения SARS-CoV-2 или вакцинации. Мы обнаружили, как уровни антител повышаются после воздействия SARS-CoV-2, демонстрируя перекрестную реактивность. Однако исследование «случай-контроль» показывает, что исходные уровни антител hCCCoV не связаны с защитой от инфекции SARS-CoV-2. Скорее, более высокие уровни ранее существовавших антител к бетакоронавирусу коррелируют с большим количеством антител к SARS-CoV-2 после заражения, что является показателем большей тяжести заболевания. Кроме того, иммунизация шипованными белками hCCCoV перед иммунизацией против SARS-CoV-2 препятствует выработке нейтрализующих антител к SARS-CoV-2- у мышей. В совокупности эти данные позволяют предположить, что уже существующие антитела к hCCCoV препятствуют иммунитету, основанному на антителах к SARS-CoV-2, после заражения, и дают представление о том, как уже существующий иммунитет к коронавирусу влияет на инфекцию SARS-CoV-2, что имеет решающее значение. рассматриваю новые варианты.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

ВВЕДЕНИЕ

Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) вызывает самые разнообразные заболевания: от очень легких симптомов или отсутствия симптомов до тяжелой респираторной недостаточности и смерти. Определенные сопутствующие заболевания способствуют различным результатам; однако эти факторы не объясняют всей гетерогенности, наблюдаемой между инфицированными людьми. Главный нерешенный вопрос заключается в том, влияет ли на восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и тяжесть заболевания после заражения иммунитет к человеческим коронавирусам простуды (hCCCoV), которые циркулировали до пандемии SARS-CoV-2. Четыре вируса hCCCoV, распространенные во всем мире, были эндемичными для людей на протяжении десятилетий и обычно вызывают легкие заболевания верхних дыхательных путей и составляют 30% «простудных заболеваний» (Forni et al., 2017). HKU1 и OC43 являются бетакоронавирусами, как и SARS-CoV-2, которые эволюционно отличаются от альфакоронавирусов 229E и NL63. Несмотря на существенные различия в тяжести заболеваний, вызываемых вирусами, SARS-CoV-2 и эндемичные hCCCoV имеют 30% гомологии в составе шиповидных белков (Hicks et al., 2021). Исследования выявили перекрестно-реактивные антитела, которые связывают как SARS-CoV-2, так и hCCCoV (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020). Однако неясно, как ранее существовавшие антитела hCCCoV влияют на иммунный ответ против инфекции SARS-CoV-2 (Sealy and Hurwitz, 2021). Предыдущие инфекции hCCCoV могут усилить иммунитет к SARS-CoV-2, если антитела hCCCoV достаточно перекрестно реагируют с SARS-CoV-2, чтобы их можно было индуцировать посредством иммунологического отзыва или «обратной стимуляции» и поддерживать клиренс вируса ( Фонвиль и др., 2014). И наоборот, ранее существовавший гуморальный иммунитет к hCCCoV может препятствовать выработке эффективных антител, специфичных к SARS-CoV-2-, за счет увеличения количества перекрестно-реактивных антител, которые не нейтрализуют SARS-CoV-2. Кроме того, существующий иммунитет к hCCCoV может усугублять заболевание, способствуя проникновению вируса в клетки, экспрессирующие рецептор Fc (FcR), вызывая антителозависимое усиление заболевания (Arvin et al., 2020; Iwasaki and Yang, 2020). Поскольку иммунитет к hCCCoV может влиять на исход инфекции SARS-CoV-2 несколькими способами, крайне важно выяснить влияние ранее существовавших антител к hCCCoV на иммунитет к инфекции SARS-CoV-2. Отчеты о том, повышаются ли антитела, специфичные к hCCCoV, после заражения SARS-CoV-2, дали противоречивые результаты. Некоторые данные свидетельствуют о том, что антитела, специфичные для hCCCoV, не повышались после заражения SARS-CoV-2 (Dugas et al., 2021a, 2021b; Loos et al., 2020), в то время как другие сообщали об усилении только при OC{{58} }специфические антитела (Anderson et al., 2021; Guo et al., 2021; Nguyen-Contant et al., 2020; Pre´vost et al., 2020). Дополнительные исследования обнаружили повышение уровня антител как HKU1, так и OC43 (Aydillo et al., 2021; Cohen et al., 2021; Gouma et al., 2021; Westerhuis et al., 2021) или антител, специфичных для всех четырех hCCCoV после SARS. -CoV-2-инфекция (Ng et al., 2020; Shrock et al., 2020). Тем не менее, в других сообщениях неожиданно было обнаружено повышение преимущественно антител, специфичных для альфа-коронавирусов (Becker et al., 2021; Ortega et al., 2021). Основным фактором, способствующим этим несоответствиям, является то, что предыдущие исследования не изучали уровень антител к ВГС у одного и того же человека до и после заражения SARS-CoV-2.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Оценка того, влияет ли предшествующий иммунитет к hCCCoV на восприимчивость к заболеванию SARS-CoV-2, также дала противоречивые результаты (Sealy and Hurwitz, 2021). В то время как в некоторых исследованиях сообщалось, что уровни антител к ВГС не коррелируют с тяжестью заболевания или вероятностью инфицирования (Anderson et al., 2021; Gombar et al., 2021; Loos et al., 2020), другие пришли к выводу, что более высокие уровни Антитела hCCCoV были связаны с более легким течением заболевания (Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Henss et al., 2021; Ortega et al., 2021; Sagar et al., 2021; Shrock et al., 2020) или с более короткой продолжительностью симптомов (Gouma et al., 2021). И наоборот, другие обнаружили, что более высокие уровни антител hCCCoV коррелируют с увеличением тяжести заболевания SARS-CoV-2 (Aydillo et al., 2021; Guo et al., 2021; Pre´vost et al., 2020; Westerhuis et al. , 2021). Состояние здоровья сильно различалось в когортах, протестированных в предыдущих исследованиях, и в большинстве этих исследований не тестировались образцы одного и того же человека до и после заражения SARS-CoV-2, что, вероятно, способствует расхождению в выводах. Таким образом, влияние ранее существовавшего иммунитета к hCCCoV на восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 остается нерешенным. Здесь мы измерили антитела к иммуноглобину (Ig) G, IgM и IgA в образцах, полученных от одного и того же человека до и после ПЦР-подтвержденной инфекции SARS-CoV-2. Мы наблюдали значительное увеличение антител IgG к бетакоронавирусам; однако высокие уровни антител к ВГС не были связаны с защитой от инфекции SARS-CoV-2. И наоборот, большее увеличение антител к hCCCoV коррелировало с более высокими уровнями антител к SARS-CoV-2 после заражения, что было связано с увеличением тяжести заболевания. Кроме того, у мышей, иммунизированных шиповыми белками hCCCoV до всплеска SARS-CoV-2, наблюдалось значительное снижение количества нейтрализующих антител к SARS-CoV-2- по сравнению с мышами, иммунизированными только шиповкой SARS-CoV-2. . В целом эти данные позволяют предположить, что уже существующие антитела IgG к hCCCoV могут препятствовать иммунному ответу на SARS-CoV-2.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Распространенные изотипы антител hCCCoV связаны с возрастом и прямым контактом с пациентом.

Мы создали проспективную продольную группу (исследование St. Jude Tracking of Viral and Host Factors Associated with COVID-19, SJTRC) сотрудников St. Jude, которые при поступлении предоставили базовый образец крови и еженедельно проходили мазок из носа на наличие атипичной пневмонии. Заражение -CoV-2 методом ПЦР (таблица S1). Лица, у которых во время исследования был положительный результат теста, сдавали образцы дважды после заражения. Кроме того, участники, которые не заразились, сдали образцы после вакцинации. Такая конструкция позволяла анализировать образцы у одних и тех же людей, взятые до и после заражения или вакцинации SARS-CoV-2. Важно отметить, что еженедельный скрининг мазков из носа выявлял бессимптомные инфекции на протяжении всего периода исследования. Чтобы оценить иммунитет перед заражением SARS-CoV-2, мы проанализировали 1202 базовых образца на наличие антител, специфичных к шиповым белкам OC43, HKU1, 229E и NL63 с помощью ELISA. Для контроля изменчивости от планшета к планшету на каждом планшете тестировали одни и те же образцы положительного контроля и представляли нормализованную оптическую плотность (ОП) для каждого образца. Хотя уровни антител у разных людей различались, антитела IgG, специфичные для всех четырех шиповых белков hCCCoV, были идентифицированы почти у всех участников (рис. 1A и 1D). Антитела IgM к ВГС были менее распространены, чем IgG и IgA, при этом антитела IgA демонстрировали наибольшую вариабельность (рис. 1A–1D). Интересно, что между изотипами антител наблюдалась более сильная корреляция, а не между специфичностью к конкретному вирусу (рис. 1E). Например, люди с высоким уровнем HKU1 IgM с большей вероятностью имели антитела IgM, специфичные к трем другим hCCCoV, а не к HKU1 IgG и IgA. Кроме того, люди с высокими уровнями HKU1 IgG не обязательно имели высокие уровни HKU1 IgA и IgM. В совокупности эти данные показывают, что почти у каждого человека были антитела, специфичные ко всем четырем hCCCoV, до заражения или вакцинации SARS CoV-2. Более того, более сильные корреляции с изотипом антитела по сравнению с типом вируса позволяют предположить наличие перекрестной реактивности среди антител, специфичных для hCCCoV, с более высокой степенью неразборчивости в ответе IgM, за которым следует IgA, а затем IgG, что согласуется с предыдущими исследованиями (Becker et al., 2021; Постон и др., 2021).

Затем мы исследовали, коррелирует ли исходный уровень антител hCCCoV с возрастом, полом, расой или прямым контактом с пациентом. Мы сравнили уровни антител у лиц старше и ниже среднего возраста на момент включения, который составлял 43 года (таблица S1). Мы обнаружили, что у пожилых людей были значительно более высокие уровни IgA против HKU1, 229E и NL63 (рис. 2A). И наоборот, у молодых людей были значительно более высокие уровни IgM, реагирующие на все четыре награды, по сравнению с людьми старшего возраста. Мы также обнаружили, что у женщин наблюдались более высокие уровни всех четырех антител hCCCoV IgM и более высокие уровни антител IgA OC43 по сравнению с мужчинами (рисунок S1A). Кроме того, уровни антител IgG и IgA различались в зависимости от расовой/этнической группы примерно в 10% анализов (рис. S1B). Поскольку участники исследования являются сотрудниками педиатрической больницы и общение с детьми может увеличить риск заражения hCCCoV, мы оценили тактичность. Лица, имевшие непосредственный контакт с пациентами, имели более высокие уровни антител IgM, специфичных для всех четырех наград, а также OC43 IgA (рис. 2B). В совокупности эти данные указывают на то, что в когорте SJTRC более молодые участницы женского пола, непосредственно контактировавшие с пациентами, с большей вероятностью имели повышенные уровни hCCCoV IgM. Поскольку в когорту SJTRC не входили лица моложе 20 лет, мы также проанализировали уровни антител в образцах, собранных в ходе предыдущего исследования, когорты FLU09, которое включало более широкий возрастной диапазон участников. Как и в предыдущих отчетах (Selva et al., 2021), мы обнаружили более высокие уровни большинства антител IgG hCCCoV и всех антител IgA у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми (рисунки S2A – S2I). Неожиданно уровни антител IgM для большинства наград были низкими у молодых людей, достигали пика примерно в 20 лет, а затем снижались с возрастом (рисунки S2B и S2E). Поэтому мы исследовали, существует ли корреляция между уровнями антител и возрастом у людей в возрасте 0–14 лет (рисунки S2J–S2L) или 17–54 лет (рисунки S2M–S2O). Мы обнаружили, что уровни большинства антител IgG и IgA повышались с возрастом в молодые годы (рисунки S2G и S2I), а затем оставались стабильными (рисунки S2M и S2O). И наоборот, в младшей группе не было значительной связи между IgM и возрастом (рисунок S2K), но было обнаружено значительное снижение уровня IgM с возрастом у участников в возрасте 17–54 лет (рисунок S2N). Снижение уровня IgM в возрастной группе 17–54 лет соответствует когорте SJTRC, где мы обнаружили более высокие уровни hCCCoV IgM у более молодых людей (20–43 года) по сравнению с участниками старшего возраста (рис. 2А). Эти данные указывают на то, что антитела IgG и IgA к hCCCoV начинают накапливаться очень рано в жизни. Интересно, что уровни IgM имеют тенденцию достигать пика в возрасте 10–30 лет, а не снижаться линейно с возрастом. Поскольку более молодые люди с большей вероятностью недавно подверглись воздействию и будут иметь более высокую долю наивных IgM + B-клеток по сравнению с пожилыми людьми, мы ожидали увидеть более высокие уровни IgM у более молодых людей. В целом эти данные показывают широкую степень гетерогенности иммунитета к hCCCoV между людьми и демонстрируют, что у большинства людей с самого раннего возраста имеются антитела, специфичные ко всем четырем hCCCoV.

Рисунок 1. Широкий диапазон исходных уровней антител hCCCoV.

Уровень антител к ВГС увеличивается после заражения SARS-CoV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 дней) (рис. 3Б). Интересно, что у нескольких человек наблюдалось снижение уровня антител hCCCoV вскоре после заражения SARS-CoV-2 по сравнению с исходным уровнем, о чем свидетельствует отрицательное процентное изменение исходного уровня (рисунки 3C–3E и S3A–S3C; таблица S2). Это снижение было наиболее очевидным в образцах, взятых в течение первых 20 дней после заражения. Снижение количества антител hCCCoV вскоре после заражения SARS-CoV-2 подчеркивает необходимость не анализировать антитела hCCCoV в парных образцах, собранных до заражения SARS-CoV-2. Подобно ассоциациям до заражения, у людей, у которых наблюдалось увеличение количества антител IgM к одному подтипу hCCCoV, обычно наблюдалось увеличение количества IgM, реагирующего на все hCCCoV (рис. 3A и 3B). Напротив, уровень антител IgA, специфичных для обоих бетакоронавирусов, обычно увеличивается одновременно. Интересно, что уровни HKU1 IgG больше всего увеличились после заражения SARS-CoV-2 по сравнению с другими антителами IgG hCCCoV, в то время как OC43 IgA продемонстрировал наибольшее увеличение антител IgA (рис. 3A и 3B; таблица S2). В целом, антитела IgG и IgA HKU1 и OC43 показали самое высокое и наиболее последовательное увеличение по сравнению с исходными уровнями по сравнению с антителами, специфичными для альфакоронавирусов (рисунки 3A–3H; таблица S2), что согласуется с большей гомологией среди бетакоронавирусов. Важно отметить, что уровни антител hCCCoV не изменились у лиц, инфицированных вирусом гриппа (рис. S3D–S3F), демонстрируя, что увеличение антител hCCCoV отражает перекрестную реактивность с инфекцией SARS-CoV-2, а не является неспецифическим последствием инфекции. .

Рисунок 2. Уровни hCCCoV IgM обратно коррелируют с возрастом и выше у лиц, непосредственно контактировавших с пациентами.

Рисунок 3. Увеличение количества антител, специфичных к OC43 и HKU1, после заражения SARS-CoV-2

Увеличение количества антител к hCCCoV после заражения SARS-CoV-2 может быть связано с активацией ранее существовавших B-клеток памяти, которые образовались после предшествующего заражения hCCCoV. Альтернативно, повышенные уровни антител hCCCoV после заражения SARS-CoV2 могут быть связаны с выработкой новых антител, которые перекрестно реагируют на hCCCoV в ответ на SARS-CoV-2. Чтобы различить эти возможности, мы измерили уровни антител в образцах, собранных в разное время после постановки диагноза SARS-CoV-2. Мы предположили, что увеличение количества антител hCCCoV из-за повышения количества ранее существовавших В-клеток памяти будет обнаружено быстро после постановки диагноза, тогда как увеличение количества антител hCCCoV в результате вновь созданных антител будет очевидным позже. Примечательно, что уровни HKU1 IgG быстро увеличивались у нескольких человек в течение первых 5 дней после постановки диагноза SARS-CoV-2 (рис. 3C и 3F), а уровни OC43 и HKU1 IgA повышались в течение 10 дней более чем у 50% людей. (Рисунки 3E и 3H). Раннее повышение уровня антител IgG и IgA к бетакоронавирусу hCCCoV позволяет предположить, что заражение SARS-CoV-2 активирует ранее существовавшие В-клетки памяти для усиления антител, вырабатываемых во время предшествующих инфекций hCCCoV. Кроме того, если бы увеличение антител hCCCoV было связано с появлением новых антител в ответ на инфекцию SARS-CoV-2, то мы могли бы ожидать, что эти антитела также будут специфичны для SARS-CoV-2-. Поэтому мы исследовали, есть ли у людей с высокими уровнями антител HKU1 IgG в течение 5 дней после постановки диагноза также антитела, которые распознают спайк SARS-CoV-2 или рецептор-связывающий домен (RBD) шипа. Хотя у нескольких человек были положительные уровни пика SARS-CoV-2 и RBD IgG в течение 5 дней после постановки диагноза (рис. 3I–3L и S4), корреляции между уровнем пика SARS-CoV-2 не было. или RBD IgG и HKU1 IgG (рисунки 3I и 3J) или корреляция между пиком SARS-CoV-2 или RBD IgG и увеличением HKU1 IgG (рисунки 3K и 3L). Интересно, что антитела IgM, специфичные к белкам SARS-CoV-2, обычно не наблюдались до появления IgG или IgA (рис. S4), чего можно было бы ожидать после воздействия нового вируса или вакцины (Li et al., 2014; Вольф и др., 2011). Таким образом, реакция антител на SARS-CoV-2 демонстрирует картину, аналогичную той, которую можно было бы ожидать после усиления реакции памяти. В совокупности эти данные согласуются с представлением о том, что SARS-CoV-2 активирует ранее существовавшие В-клетки памяти для усиления антител, которые были произведены после предшествующей инфекции ВГС. Антитела hCCCoV, обнаруженные в более поздние моменты времени, вероятно, представляют собой комбинацию усиленных ранее существовавших антител и вновь созданных антител, которые перекрестно реагируют на hCCCoV. Если ранее существовавшие антитела распознают эпитопы SARS-CoV-2, они могут снизить тяжесть инфекции, способствуя выведению вируса. Альтернативно, если антитела не связывают SARS-CoV-2 с достаточной авидностью, эти антитела могут задерживать выработку эффективных антител, специфичных для SARS-CoV-2, конкурируя с наивными B-клетками за антиген и цитокины. Тот факт, что у людей с ранним увеличением или высоким уровнем антител hCCCoV в течение 5 дней после постановки диагноза SARS-CoV-2 в это время не было антител, специфичных для SARS-CoV-2-, позволяет предположить, что антитела hCCCoV не связывать SARS-CoV-2 с достаточной авидностью, чтобы ее можно было обнаружить с помощью ELISA.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Антитела к ВГС не влияют на вероятность заражения SARS-CoV-2

Поскольку антитела, специфичные к hCCCoV, перекрестно реагируют с SARS-CoV- 2, о чем свидетельствует раннее увеличение после заражения и предыдущие исследования (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020), мы провели крупное исследование -контрольное исследование для проверки того, различались ли ранее существовавшие антитела hCCCoV IgG, IgM и IgA у лиц, заразившихся во время исследования, по сравнению с лицами, которые остались отрицательными. Важно отметить, что все люди еженедельно проходили скрининг мазков из носа, что позволило нам выявить бессимптомные инфекции и подтвердить все инфекции SARS-CoV-2 методом ПЦР. Мы оценили исходный уровень антител к hCCCoV у 121 человека, у которых впоследствии был выявлен положительный результат в ходе исследования, и сравнили их с исходными образцами 1081 человека, которые остались незараженными. Несмотря на то, что антитела hCCCoV проявляют достаточную перекрестную реактивность с SARS-CoV-2, чтобы увеличиться после заражения, исходные уровни антител hCCCoV не различались у людей, которые заразились, по сравнению с теми, кто остался отрицательным на SARS-CoV-2. в течение периода исследования (рис. 4; таблица S3). Эти данные подразумевают, что предыдущее заражение hCCCoV не защищает от заражения SARS CoV-2, что согласуется с неспособностью антител, специфичных к hCCCoV, нейтрализовать SARS-CoV-2 (Aguilar-Bretones et al. , 2021; Legros et al., 2021; Poston et al., 2021).

Рисунок 4. Исходные уровни антител к ВГС не коррелируют с защитой от инфекции SARS-CoV-2.

Исходные антитела к ВГС не обеспечивают защитного иммунитета против инфекции SARS-CoV-2.

Хотя исходные уровни антител hCCCoV не различались между участниками, которые заразились, и теми, кто оставался отрицательным на SARS-CoV-2, антитела hCCCoV могут влиять на тяжесть или продолжительность симптомов. Поэтому мы оценили, существует ли корреляция между тяжестью заболевания и исходными уровнями антител к ВГС. Инфицированным лицам была присвоена оценка от 1 до 5 баллов по априорной порядковой шкале следующим образом: (1) бессимптомное, (2) легкое-среднетяжелое, (3) средне-тяжелое заболевание, (4) тяжелое заболевание и (5) критических заболеваний. Эта шкала позволила нам различать действительно бессимптомных, минимально симптоматических и более выраженных симптоматических лиц. Большинство участников в этой когорте имели степени тяжести легкой, средней и тяжелой степени (оценки тяжести от 2 до 3). Поскольку лишь у нескольких человек наблюдалось бессимптомное, тяжелое или критическое состояние, мы сравнили исходные антитела к hCCCoV между лицами, у которых заболевание либо было бессимптомным, либо имело легкую форму (оценка тяжести от 1 до 2), с лицами, у которых наблюдалось умеренное, тяжелое или критическое заболевание (показатель тяжести). 3–5). При сравнении этих двух групп мы не обнаружили значительной разницы между исходными уровнями антител к hCCCoV и тяжестью заболевания (рис. 5A и 5B). Более того, продолжительность симптомов не коррелировала с исходными уровнями антител hCCCoV (рис. 5A и S5). Эти данные свидетельствуют о том, что исходные уровни антител к ВГС не обеспечивают значительной защиты от инфекции SARS-CoV-2. Однако, поскольку у включенных участников было мало случаев тяжелого заболевания COVID-19, потребовавшего госпитализации или критического заболевания, наша способность определять предикторы этих состояний ограничена.

Рисунок 5. Исходные уровни антител к ВГС не коррелируют с тяжестью заболевания после заражения SARS-CoV-2.

Существующие антитела к ВГС влияют на реакцию антител к SARS-CoV-2

Поскольку когорта SJTRC состоит в основном из лиц с легкой и средней степенью тяжести заболевания и только четыре человека имели тяжелое или критическое заболевание, влияние антител к ВГС на очень тяжелые случаи в этой когорте может быть неочевидным. Во многих исследованиях сообщалось, что уровень пика SARS-CoV-2 или RBD IgG или IgA после заражения коррелирует с тяжестью заболевания (Aguilar-Bretones et al., 2021; Becker et al., 2021; Doban˜o et al. , 2021; Гарсия-Бельтран и др., 2021; Гутмиллер и др., 2021; Легрос и др., 2021; Ортега и др., 2021; Шрок и др., 2020). Это может быть связано с тем, что у людей с более тяжелым заболеванием, вероятно, наблюдается более высокая репликация вируса и, следовательно, большее воздействие антигена. Таким образом, реакция антител после заражения может стать средством дальнейшей стратификации тяжести заболевания внутри групп, независимо от симптомов, о которых сообщают сами пациенты. Поэтому мы исследовали, коррелирует ли реакция антител через 16–40 дней после заражения SARS CoV-2 с тяжестью заболевания в когорте SJTRC, в которой большинство участников имели легкую или умеренную тяжесть заболевания. Важно отметить, что ни один из инфицированных не получил вакцину до сбора образцов, использованных для этого сравнения или других сравнений, о которых сообщается здесь. Как и в других исследованиях, уровень IgG, специфичных для шипа SARS-CoV-2, RBD и белка N, значительно коррелировал с увеличением показателей тяжести заболевания (рис. 6A и S6). Более высокие пики и уровни RBD IgM и IgA также коррелировали с более тяжелым заболеванием. Эти данные показывают, что, хотя у большинства участников было заболевание легкой и средней степени тяжести, уровни SARS-CoV-2-специфических IgG и IgM коррелировали с тяжестью заболевания. Следовательно, мы сравнили исходные уровни антител hCCCoV с уровнями антител к SARS-CoV-2 после заражения, чтобы дополнительно оценить связь исходных уровней hCCCoV и четкую корреляцию с тяжестью заболевания.

Рисунок 6. Существующие уровни антител к ВГС связаны с величиной реакции антител к SARS-CoV-2 после заражения, но не с вакцинацией.

Интересно, что более высокие уровни IgG OC43 до заражения коррелировали с повышенным уровнем IgG SARS-CoV-2 после заражения (рис. 6B), что повышает вероятность того, что высокий исходный уровень IgG OC43 может быть связан с более тяжелым заболеванием. Чтобы дополнительно изучить влияние иммунитета к hCCCoV на иммунный ответ на SARS-CoV-2, мы проверили, влияет ли увеличение или уменьшение количества антител hCCCoV после заражения SARS-CoV-2 на SARS-CoV{{ 10}} уровни антител. Степень увеличения уровня антител hCCCoV в первые дни после заражения SARS-CoV-2 указывает на степень активации B-клеток памяти для выработки антител. Таким образом, мы рассчитали процентное изменение антител к ВГС в исходном образце по сравнению с образцом, взятым в течение первых 15 дней после постановки диагноза. Увеличение уровней антител к ВГС в этот период времени будет отражать степень активации В-клеток памяти. Мы сравнили это изменение с уровнями антител к SARS-CoV-2 через 16–40 дней после заражения, поскольку эти уровни коррелировали с тяжестью заболевания в нашей когорте, а также в нескольких других исследованиях. Интересно, что большее увеличение IgG и IgA к бетакоронавирусу было связано с более высокими уровнями антител IgG и IgM к SARS-CoV-2 после заражения (рис. 6C). Поскольку повышенные уровни SARS-CoV-2 IgG и IgM связаны с большей тяжестью заболевания, эти данные повышают вероятность того, что раннее увеличение (1–15 дней после заражения) антител может быть связано с более серьезной тяжестью заболевания. Альтернативно, связь между увеличением уровней антител hCCCoV и более высоким уровнем антител, индуцированных SARS-CoV-2-, может быть связана с вновь вырабатываемыми антителами в ответ на инфекцию SARS-CoV-2, которые перекрестно реагируют с hCCCoV. Однако анализ образцов, взятых в течение первых 5 дней после постановки диагноза SARS-CoV-2, показал, что увеличение количества антител hCCCoV предшествовало обнаружению антител SARS-CoV-2 (рисунки 3I–3L), что указывает на то, что ранние антитела, реагирующие на hCCCoV, не связывают шип SARS-CoV-2.

Если корреляция между ранним увеличением количества антител к бетакоронавирусу и более высоким уровнем антител к SARS-CoV-2 после заражения была обусловлена ​​вновь вырабатываемыми антителами в ответ на инфекцию SARS-CoV-2, которые перекрестно реагируют с hCCCoV, а не Связь с тяжестью заболевания, то мы могли бы предсказать, что исходные уровни или повышение уровня hCCCoV будут иметь аналогичную корреляцию в ответ на вакцинацию у лиц, не инфицированных SARS-CoV-2. Поэтому мы сравнили исходные уровни антител hCCCoV у людей до вакцинации с уровнем антител к SARS-CoV-2 после вакцинации. В этом анализе ни один из вакцинированных участников ранее не был инфицирован SARS-CoV-2. Тот факт, что все участники еженедельно проходили мазок из носа и ПЦР, снижал вероятность включения в эту группу лиц с бессимптомными инфекциями. Сначала мы оценили, увеличивается ли уровень антител к hCCCoV после вакцинации, подобно инфекции. Мы наблюдали увеличение уровня HKU1 IgG после вакцинации Pfizer/BioNTech BNT162b2 по сравнению с образцами, взятыми исходно (рисунок S7). Однако после заражения SARS-CoV-2 значительного повышения уровня OC43 IgG не наблюдалось. Более того, увеличение антител HKU1 IgG после вакцинации было не таким большим, как увеличение, наблюдаемое у участников, инфицированных SARS-CoV-2-. Мы также отметили значительное снижение всех антител hCCCoV IgA и IgM после вакцинации. Важно отметить, что ни исходные уровни антител hCCCoV, ни увеличение антител hCCCoV после вакцинации не коррелировали с увеличением антител к SARS-CoV-2 после вакцинации (рис. 6D и 6E). Фактически, корреляция исходного уровня или повышения антител hCCCoV и антител SARS-CoV-2 показала поразительно разные закономерности у инфицированных и вакцинированных лиц (рис. 6B–6E). Интересно, что после вакцинации наблюдалась значительная корреляция с исходным уровнем hCCCoV IgM и SARS-CoV-2 IgM. Поскольку антитела IgM проявляют большую перекрестную реактивность среди hCCCoV по сравнению с IgG и IgA, это может отражать существующие антитела IgM hCCCoV, которые перекрестно реагируют с SARS-CoV-2. Альтернативно, люди с более высоким уровнем hCCCoV IgM могут иметь более высокую долю наивных В-клеток, способных реагировать на новый антиген. Поскольку вакцина не вызывает устойчивого ответа IgM у большинства людей, в настоящее время неизвестно, влияют ли уровни антител IgM после вакцинации на эффективность вакцины. В совокупности эти данные указывают на то, что ранее существовавшие IgA и IgG бетакоронавируса коррелируют с более высоким ответом антител на SARS-CoV-2 после заражения, но не на вакцинацию. Поскольку повышение уровня антител к SARS-CoV-2 после заражения коррелирует с более выраженным заболеванием, эти результаты повышают вероятность того, что ранее существовавшие IgG и IgA бетакоронавируса отрицательно влияют на иммунный ответ на SARS-CoV-2, что приводит к большая продолжительность действия антигена и, следовательно, больше антител к SARS-CoV-2.

Предварительная иммунизация шипованными белками hCCCoV ограничивает гуморальный ответ на SARS-CoV-2 RBD у мышей.

Поскольку у большинства людей наблюдаются положительные уровни антител, специфичных для всех четырех hCCCoV (рис. 1D), невозможно напрямую проверить, влияет ли предыдущее воздействие определенного hCCCoV на реакцию антител на SARS-CoV-2. Поэтому мы провели серию иммунизаций мышей, которые ранее не подвергались воздействию коронавирусов. Мышей C57BL/6 иммунизировали шиповидными белками SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E или NL63. Четыре недели спустя всех мышей иммунизировали шиповидным белком SARS-CoV-2. Таким образом, мыши либо получили две иммунизации шипом SARS-CoV-2, либо одну иммунизацию шипом hCCCoV с последующей одной иммунизацией шипом SARS-CoV-2. Через две недели после иммунизации с помощью всплеска SARS-CoV-2 мы измерили антитела RBD и IgG, чтобы определить, повлияло ли предыдущее воздействие белков-шипов hCCCoV на иммунный ответ на всплеск SARS-CoV-2 и RBD. Предварительная иммунизация шипованными белками hCCCoV не оказала существенного влияния на уровни антител к полноразмерным шипам SARS-CoV-2 (рис. 7А). Однако уровень RBD IgG был значительно снижен у мышей, которые предварительно были иммунизированы шипованными белками HKU1 и NL63, по сравнению с мышами, иммунизированными только шиповистым белком SARS-CoV-2 (рис. 7B). Важно отметить, что предыдущая иммунизация любым из шиповых белков hCCCoV ингибировала нейтрализующие антитела после пиковой иммунизации SARS-CoV-2, как было обнаружено с помощью анализа псевдонейтрализации (рис. 7C). Эти данные, которые согласуются с предыдущим исследованием с использованием другой линии мышей и адъюванта (Lapp et al., 2021), напрямую демонстрируют, что предварительное воздействие шиповых белков hCCCoV потенциально может ингибировать выработку нейтрализующих антител, специфичных для RBD. SARS-CoV-2. В совокупности эти результаты показывают, что предшествующий иммунитет к вирусу с определенной степенью гомологии может препятствовать иммунному ответу на новый вирус.

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

ОБСУЖДЕНИЕ

Импринтинг относится к преимущественной активации В-клеток памяти, которые были созданы во время предшествующей инфекции антигенно родственным вирусом, а не наивных В-клеток, специфичных для нового вируса (Guthmiller and Wilson, 2018; Генри и др., 2018; Monto et al. ., 2017). Эта концепция хорошо документирована для инфекций гриппа, когда люди неоднократно подвергаются воздействию антигенно различных вирусов, содержащих области гомологии. Импринтинг может препятствовать иммунитету к новому вирусу, если ранее существовавшие антитела против консервативных эпитопов доминируют в иммунном ответе, но не нейтрализуют новый вирус. Поскольку ранее существовавшие В-клетки памяти присутствуют с более высокими частотами предшественников по сравнению с наивными В-клетками и готовы к активации, они могут превзойти В-клетки, специфичные для новых эпитопов, и препятствовать иммунитету к новому вирусу (Cobey and Hensley, 2017). Кроме того, антитела, генерируемые родственным вирусом, могут блокировать антитела, специфичные к новому вирусу, посредством стерических препятствий путем связывания консервативных эпитопов рядом с новыми эпитопами.

Люди неоднократно заражаются эндемичными hCCCoV (Edridge et al., 2020; Kiyuka et al., 2018), и наши данные показывают, что почти каждый человек обладает антителами, специфичными ко всем четырем эндемичным hCCCoV. Недавнее исследование показало, что B-клетки памяти, специфичные для hCCCoV, доминируют в раннем иммунном ответе после заражения SARS-CoV-2; однако эти антитела не нейтрализовали SARS-CoV-2 (Dugan et al., 2021). Это исследование показывает, как иммунитет к hCCCoV может препятствовать защитному иммунитету к SARS-CoV-2, узурпируя ресурсы для амплификации ненейтрализующих антител. Наши данные согласуются с этими выводами, поскольку мы показываем корреляции с исходным уровнем или повышенным уровнем антител hCCCoV и уровнями антител к SARS-CoV-2- 2 после заражения, которые коррелировали с большей тяжестью после заражения SARS-CoV-2. . Эксперименты на мышах также подтвердили, что существующий иммунитет к hCCCoV снижает уровень нейтрализующих антител, специфичных для RBD. Интересно, что уровень антител hCCCoV повышается после заражения SARS-CoV-2 и демонстрирует четкую корреляцию с реакцией антител к SARS-CoV-2, но при этом не оказывает существенного влияния на частоту инфицирования или продолжительность симптомов. Поскольку несколько факторов способствуют восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2, включая возраст, пол и основное заболевание (Fang et al., 2020), может быть сложно обнаружить влияние иммунитета к hCCCoV на самооценку. симптомы среди других мешающих факторов. Важно отметить, что участниками этой когорты были в основном женщины европеоидной расы с симптомами от легкой до умеренной степени тяжести. Поэтому мы не смогли тщательно оценить связь с более тяжелым заболеванием. Тем не менее, наши данные показывают, что иммунитет к hCCCoV может быть дополнительным фактором, который может препятствовать эффективному иммунитету к инфекции SARS-CoV-2. Учитывая продолжающуюся циркуляцию вариантов SARS-CoV-2, важно будет продолжить изучение механизмов, посредством которых ранее существовавший иммунитет влияет на иммунный ответ на новый, но родственный вирус.

Рисунок 7. Предварительная иммунизация шипованными белками hCCCoV ограничивает реакцию антител на SARS-CoV-2 RBD.

Предыдущие исследования, изучавшие влияние антител hCCCoV на тяжесть заболевания, дали особенно противоречивые результаты. Одной из основных причин таких противоречивых выводов является то, что в большинстве предыдущих исследований не было исходных образцов от одного и того же человека до и после заражения. Из-за большого разнообразия уровней антител к hCCCoV невозможно точно оценить исходный иммунитет к hCCCoV без анализа образцов от каждого человека до заражения SARS-CoV-2. Важно отметить, что наши данные показывают, что уровни антител hCCCoV могут увеличиваться или уменьшаться уже через 5 дней после заражения SARS-CoV-2. Таким образом, образцы, взятые после заражения SARS-CoV-2, не указывают на ранее существовавший иммунитет к hCCCoV. Еще одним фактором, способствующим разным выводам, является состав и диапазон тяжести заболевания в различных когортах. Хотя у большинства участников когорты SJTRC наблюдались симптомы от легкой до умеренной степени, в другие исследования включались только госпитализированные люди. Кроме того, антигены, изотипы антител и типы анализов сильно различались в предыдущих исследованиях, что также могло повлиять на непоследовательность результатов.

Существует обширная перекрестная реактивность среди антител, специфичных к hCCCoV (Ladner et al., 2020; Poston et al., 2021; Wec et al., 2020), и наши данные показывают, что серология может не быть надежным индикатором hCCCoV для которому человек подвергся воздействию в последний раз. Это проявляется в большей корреляции между изотипами антител, специфичных для разных hCCCoV, а не в ассоциации с высокими уровнями IgA, IgM и IgG, специфичных для конкретного hCCCoV. В соответствии с предыдущими исследованиями мы обнаружили, что у пожилых людей иммунитет к hCCCoV более склонен к IgA и IgG, чем к IgM у более молодых людей (Selva et al., 2021). Каждый раз, когда человек подвергается воздействию hCCCoV, В-клетки памяти дополнительно настраиваются посредством созревания аффинности и клональной селекции для выработки антител, специфичных для hCCCoV с более высокой аффинностью. Соответственно, с возрастом повторное воздействие hCCCoV создает более специфичный и менее адаптируемый репертуар hCCCoV-специфичных B-клеток памяти. Поскольку SARS-CoV-2 — это новый вирус, с которым люди не сталкивались, было неожиданным, что антитела IgM не предшествовали антителам IgG (рис. S3). Эти данные согласуются с предыдущим отчетом и позволяют предположить, что в раннем иммунном ответе на SARS-CoV-2 доминирует реактивация В-клеток памяти, образующихся во время предшествующей инфекции ВГС (Dugan et al., 2021). Мы предполагаем, что уровни антител IgG и IgA к бетакоронавирусу более показательны для совокупного ответа человека, а не для времени недавнего заражения. Соответственно, более высокие уровни антител IgG и IgA к бетакоронавирусу подразумевают более узкий и менее адаптируемый репертуар антител, что было бы полезно для иммунитета к hCCCoV, но вредно для иммунного ответа на новый коронавирус. Таким образом, хотя молодые люди могут подвергаться воздействию hCCCoV чаще, чем пожилые люди, смещение hCCCoV IgM у более молодых участников соответствует более адаптируемому репертуару, что может объяснить, почему у молодых людей наблюдается меньшая тяжесть заболевания, чем у пожилых людей. Хотя исходные уровни антител к hCCCoV коррелировали с уровнями антител к SARS-CoV-2 после заражения, мы не наблюдали связи между исходным иммунитетом к hCCCoV и антителами к SARS-CoV-2 после вакцинации. Многие факторы различаются между иммунным ответом на вакцинацию и инфекцией. Одна из возможностей заключается в том, что ранее существовавшие антитела hCCCoV могут препятствовать выработке нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, тем самым увеличивая воздействие вируса и усиливая гуморальный ответ после заражения. Однако ингибирование нейтрализующих антител не повлияет на антигенную нагрузку в контексте вакцинации, и, следовательно, иммунитет к hCCCoV не окажет аналогичного влияния на инфекцию и вакцинацию. Альтернативно, также возможно, что не существует корреляции между исходными уровнями антител hCCCoV и уровнями антител после вакцинации, поскольку мРНК-вакцины вызывают настолько сильный иммунный ответ на шиповый белок SARS-CoV-2, что эффективность этих вакцин снижается. вакцины могут подавлять эффект импринтинга. Интересно, что недавний отчет показал, что импринтинг также приводит к разным результатам после заражения вирусом гриппа и вакцинации (Dugan et al., 2020). Таким образом, наши данные показывают, что инфекция SARS-CoV-2 и вакцинация активируют существующие B-клетки памяти, специфичные для наград. Исходные уровни антител к ВГС и степень увеличения этих антител после заражения или вакцинации резко различались у разных людей. Более высокие исходные уровни или увеличение IgG и IgA бета-коронавируса после заражения были связаны с повышенным уровнем антител к SARS-CoV-2, что коррелировало с большей тяжестью заболевания. Эти данные позволяют предположить, что, как и в случае с вирусом гриппа, предварительное воздействие коронавирусов с достаточной гомологией может препятствовать иммунному ответу на новый коронавирус.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Агилар-Бретонес, М., Вестерхейс, Б.М., Раадсен, М.П., ​​де Брюин, Э., Чандлер, Ф.Д., Окба, Н.М., Хаагманс, Б.Л., Лангерак, Т., Эндеман, Х., ван ден Аккер, Дж.П. и др. ал. (2021). В-клетки, специфичные для сезонного коронавируса, с ограниченной перекрестной реактивностью на SARS-CoV-2 доминируют в ответе IgG при тяжелом течении COVID-19. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 131, е150613.

Аллен Е.К., Рэндольф А.Г., Бхангале Т., Догра П., Олсон М., Ошанский К.М., Замора А.Е., Шеннон Дж.П., Финкельштейн Д., Дрессен А. и др. (2017). SNP-опосредованное нарушение связывания CTCF с промотором IFITM3 связано с риском тяжелого гриппа у людей. Нат. Мед. 23, 975–983.

Аманат Ф., Стадльбауэр Д., Стромайер С., Нгуен ТХО, Хромикова В., МакМахон М., Цзян К., Арункумар Г.А., Юрчишак Д., Поланко Дж. и др. . (2020). Серологический анализ для выявления сероконверсии SARS-CoV-2 у людей. Нат. Мед. 26, 1033–1036.

Андерсон Э.М., Гудвин Э.К., Верма А., Аревало С.П., Болтон М.Дж., Вейрик М.Э., Гума С., Макаллистер К.М., Кристенсен С.Р., Уивер Дж. и др.; Отдел обработки COVID Университета Пенсильвании (2021 г.). Антитела к сезонному коронавирусу человека усиливаются при заражении SARS-CoV-2, но не связаны с защитой. Ячейка 184, 1858–1864.e10.

Арвин А.М., Финк К., Шмид М.А., Кэткарт А., Спрэафико Р., Хавенар Доутон К., Ланзавеккья А., Корти Д. и Вирджин Х.В. (2020). Взгляд на потенциальное антителозависимое усиление SARS-CoV-2. Природа 584, 353–363.

Айдильо Т., Ромбаутс А., Стадльбауэр Д., Аслам С., Абеленда-Алонсо Г., Эскалера А., Аманат Ф., Цзян К., Краммер Ф., Карратала Дж. . и Гарсия Састре А. (2021). Иммунологический импринтинг реакции антител у пациентов с COVID-19. Нат. Коммун. 12, 3781.

Беккер М., Стренгерт М., Юнкер Д., Кайзер П.Д., Керриннес Т., Траенкл Б., Динтер Х., Херинг Дж., Гоззи С., Зек А. , и другие. (2021). Исследование за пределами клинической рутинной серологии SARS-CoV-2 с использованием MultiCoV-Ab для оценки перекрестной реактивности эндемического коронавируса. Нат. Коммун. 12, 1152.

Коби С. и Хенсли С.В. (2017). Иммунный анамнез и восприимчивость к вирусу гриппа. Курс. Мнение. Вирол. 22, 105–111.

Коэн К.В., Линдерман С.Л., Муди З., Чартоски Дж., Лай Л., Мантус Г., Норвуд К., Найхофф Л.Е., Эдара В.В., Флойд К. и др. (2021). Продольный анализ показывает стойкую и обширную иммунную память после заражения SARS-CoV-2 с персистирующими реакциями антител и В- и Т-клетками памяти. Cell Rep Med 2, 100354.

Добаньо, К., Сантано, Р., Хименес, А., Видаль, М., Чи, Дж., Родриго Мелеро, Н., Попович, М., Лопез-Аладид, Р., Ферна Ндез-Барат Л., Тортажада М. и др. (2021). Иммуногенность и перекрестная реактивность антител к белку нуклеокапсида SARS-CoV-2: полезность и ограничения в исследованиях серологической распространенности и иммунитета. Перевод Рез. 232, 60–74.

Дуган, Х.Л., Гутмиллер, Дж.Дж., Аревало, П., Хуан, М., Чен, Ю.-К., Ной, К.Э., Генри, К., Чжэн, Н.-Ю., Лан, Л.И.-Л., Тепора, МЭ и др. (2020). Существующий ранее иммунитет формирует четкий ландшафт антител после заражения вирусом гриппа и вакцинации у людей. наук. Перевод Мед. 12, eabd3601.

Дуган, Х.Л., Стампер, Коннектикут, Ли, Л., Чангроб, С., Эсби, Н.В., Хафманн, П.Дж., Чжэн, Нью-Йорк, Хуанг, М., Шоу, Д.Г., Кобб, М.С. и др. (2021). Профилирование иммунодоминирования В-клеток после заражения SARS-CoV-2 показывает эволюцию антител к ненейтрализующим вирусным мишеням. Иммунитет 54, 1290–1303.e7.

Дугас М., Гроте-Вестрик Т., Волленберг Р., Лоренцен Э., Брикс Т., Шмидт Х., Тепасс П.-Р. и Кун Дж. (2021a) . Менее тяжелое течение COVID-19 связано с повышенным уровнем антител против сезонных коронавирусов человека OC43 и HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Заразить Дис. 105, 304–306.

Дюга М., Гроте-Вестрик Т., Мерл У., Фонтенэ М., Кремер А.Е., Хансес Ф., Волленберг Р., Лоренцен Э., Тивари-Хеклер С., Дюшемен, Дж. и др. (2021б). Отсутствие антител против нуклеокапсидного белка OC43 сезонного коронавируса позволяет выявить пациентов с риском развития критического заболевания COVID-19. Дж Клин Вирол 139, 104847.

Эддельбюттель Д., Лукас А., Тушински Дж., Бенгтссон Х., Урбанек С., Фраска М., Льюис Б., Стокли М., Мюляйзен Х., Мердок Д., и другие. (2021). Создание компактных хеш-дайджестов объектов R (комплексная сеть архивов R).

Эдридж, АВД, Качоровска, Дж., Хост, АКР, Баккер, М., Кляйн, М., Лоенс, К., Джеббинк, М.Ф., Мацер, А., Кинселла, СМ, Руэда, П. и др. (2020). Сезонный защитный иммунитет к коронавирусу кратковременный. Нат. Мед. 26, 1691–1693.

Фан С., Ли С., Ю, Х., Ван П., Чжан Ю., Чен З., Ли Ю., Ченг Л., Ли В., Цзя Х., и Ма, X. (2020). Эпидемиологические, коморбидные факторы тяжести и прогноза COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 12, 12493–12503.

Фонвилл Дж. М., Уилкс С.Х., Джеймс С.Л., Фокс А., Вентреска М., Абан М., Сюэ Л., Джонс Т.С., Ле, НМХ, Фам, К.Т. и др. (2014). Ландшафты антител после заражения вирусом гриппа или вакцинации. Наука 346, 996–1000.

Форни Д., Кальяни Р., Клеричи М. и Сирони М. (2017). Молекулярная эволюция геномов коронавируса человека. Тенденции Микробиол. 25, 35–48.

Фокс Дж. и Вайсберг С. (2019). R-компаньон прикладной регрессии (SAGE Publications, Inc.).

Гарсиа-Бельтран, В.Ф., Лам, ЕС, Астудильо, М.Г., Ян, Д., Миллер, Т.Е., Фельдман, Дж., Хаузер, Б.М., Карадонна, Т.М., Клейтон, К.Л., Нитидо, А.Д. и др. (2021). Антитела, нейтрализующие COVID-19-, предсказывают тяжесть заболевания и выживаемость. Ячейка 184, 476–488.e11.

Гомбар С., Бергквист Т., Пежавер В., Хаммарлунд Н.Е., Муругесан К., Муни С., Шах Н., Пинский Б.А. и Банаи Н. (2021). Инфекция SARS-CoV-2 и тяжесть заболевания COVID-19 у лиц, ранее перенесших сезонную коронавирусную инфекцию. Диагностика микробиол-инфекц. дис. 100, 115338.

Гума С., Вейрик М.Э., Болтон М.Дж., Аревало С.П., Гудвин Э.К., Андерсон Е.М., Макаллистер С.М., Кристенсен С.Р., Данбар Д., Фиоре Д. и др. (2021). Серомониторинг медицинского работника выявил сложную взаимосвязь между распространенными антителами к коронавирусу и продолжительностью симптомов COVID-19. JCI Insight 6, 150449. Гу З., Гу Л., Эйлс Р., Шлеснер М. и Брорс Б. (2014). круг Реализует и улучшает круговую визуализацию в R. Bioinformatics 30, 2811–2812. Гу З., Эйлс Р. и Шлеснер М. (2016). Сложные тепловые карты выявляют закономерности и корреляции в многомерных геномных данных. Биоинформатика 32, 2847–2849.

Го, Л., Ван, Ю., Кан, Л., Ху, Ю., Ван, Л., Чжун, Дж., Чен, Х., Жэнь, Л., Гу, С., Ван, Г., и другие. (2021). Перекрестно-реактивное антитело против шиповидного белка OC43 коронавируса человека коррелирует с тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19: ретроспективное исследование. Экстрен. Микробы заражают. 10, 664–676. Гутмиллер, Джей-Джей, и Уилсон, ПК (2018). Использование иммунного анамнеза для борьбы с вирусами гриппа. Курс. Мнение. Иммунол. 53, 187–195.

Гутмиллер Дж. Дж., Стовичек О., Ван Дж., Чангроб С., Ли Л., Хафманн П., Чжэн Н.-Ю., Утсет Х., Стампер Ч. Т., Дуган Х. Л., и другие. (2021). Тяжесть инфекции SARS CoV-2 связана с превосходным гуморальным иммунитетом против всплеска. МБио 12, е02940-20. Генри К., Палм А.Е., Краммер Ф. и Уилсон ПК (2018). От первородного антигенного греха к универсальной вакцине против вируса гриппа. Тенденции Иммунол. 39, 70–79.

Хенсс Л., Шольц Т., фон Райн К., Витерс И., Борганс Ф., Эберхардт Ф.Дж., Захаровски К., Цисек С., Роде Г., Верешильд М., и другие. (2021). Анализ гуморальных иммунных ответов у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 типа. Дж. Заразить. Дис. 223, 56–61.

Хикс Дж., Клампп-Томас К., Калиш Х., Шунмугавел А., Мехалко Дж., Денсон Дж.-П., Снид К.Р., Дрю М., Корбетт К.С., Грэм, Б.С. и др. (2021). Серологическая перекрестная реактивность SARS-CoV-2 с эндемичными и сезонными бетакоронавирусами. Дж. Клин. Иммунол. 41, 906–913.

Ирен, Г. (2020). TestCor: процедуры управления FWER и FDR для множественных корреляционных тестов (комплексная сеть архивов R). Ивасаки А. и Ян Ю. (2020). Потенциальная опасность неоптимального ответа антител при COVID-19. Нат. Преподобный Иммунол. 20, 339–341.

Кассамбара, А. (2021). rstatix: дружественная к конвейеру платформа для базовых статистических тестов (комплексная сеть архивов R). Кассамбара А. и Мундт Ф. (2017). Пакет «Факто дополнительно». Извлекайте и визуализируйте результаты многомерного анализа данных (Comprehensive R Archive Network).