Предлагаемая новая модель для объяснения роли низких доз направленного не-ДНК радиационного воздействия при синдроме хронической усталости и иммунной дисфункции. Часть 1

Абстрактный: Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (CFIDS) считается многоплановым заболеванием, этиология которого неизвестна. Однако сообщения из Чернобыля, а также из США выявили связь между радиационным воздействием и развитием CFIDS. Таким образом, мы представляем расширенную модель, использующую подход системной биологии для объяснения этиологии CFIDS применительно к этой группе пациентов. В этой статье предлагается интегрированная модель с ионизирующим излучением в качестве предполагаемого триггера CFIDS, опосредованного индукцией UVA и генерацией биофотонов внутри тела в результате радиационно-индуцированных эффектов свидетеля (RIBE). Доказательства в поддержку этого подхода были организованы в системный подход, связывающий маркеры заболевания CFIDS с исходными событиями, в данном случае с воздействием низких доз радиации. Это приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), а также к важным иммунологическим и другим последующим эффектам. Кроме того, модель предполагает меланому и последующую гематопоэтическую дисрегуляцию в этом основном процессе. Благодаря выявлению этой связи с меланомой клиническая медицина, включая дерматологию, гематологию и онкологию, теперь может начать применять свою обширную базу знаний для предоставления новых вариантов лечения заболевания, для которого существовало мало эффективных методов лечения.

Цистанхе может действовать как средство против усталости и повышения выносливости, а экспериментальные исследования показали, что отвар цистанхе трубчатой ​​может эффективно защищать гепатоциты и эндотелиальные клетки печени, поврежденные у плавающих мышей, несущих вес, повышать экспрессию NOS3 и стимулировать печеночный гликоген. синтез, тем самым оказывая эффективность против усталости. Экстракт цистанхе трубчатой, богатый фенилэтаноидными гликозидами, может значительно снизить уровни креатинкиназы, лактатдегидрогеназы и лактата в сыворотке крови, а также повысить уровни гемоглобина (HB) и глюкозы у мышей ICR, и это может играть роль в борьбе с усталостью, уменьшая повреждение мышц. и задержка накопления молочной кислоты для накопления энергии у мышей. Таблетки соединения Cistanche Tubulosa значительно продлили время плавания с весовой нагрузкой, увеличили запас гликогена в печени и снизили уровень мочевины в сыворотке после тренировки у мышей, демонстрируя его эффект против усталости. Отвар цистанхиса может улучшить выносливость и ускорить устранение усталости у тренирующихся мышей, а также может снизить повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови после нагрузки и сохранить нормальную ультраструктуру скелетных мышц мышей после тренировки, что указывает на его действие. повышения физической силы и борьбы с усталостью. Цистанхис также значительно продлил время выживания мышей, отравленных нитритом, и повысил устойчивость к гипоксии и усталости.

Нажмите на чувство усталости

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatsApp:8613632399501】

Ключевые слова: CFIDS/ME/CFS; ионизирующего излучения; УФА; активные формы кислорода; системная биология; меланома; нарушение регуляции кроветворения

1. Введение

1.1. Предыстория модели

CFIDS известен под несколькими названиями, включая миалгический энцефаломиелит (МЭ), а также синдром хронической усталости (СХУ) [1]. Предыдущие сообщения из Чернобыля и США связывали радиационное воздействие с CFIDS [2–8]. В одном сообщении было выявлено хромосомное повреждение у когорты пациентов с CFIDS, которые ранее были проверены на наличие радионуклидов в моче [9,10].

В этой новой модели системной биологии CFIDS (рис. 1) общая гипотеза заключается в том, что воздействие радионуклидов при приеме внутрь или при вдыхании приводит к постоянному высвобождению электромагнитного излучения низкого уровня из-за радиоактивного распада. Это можно рассматривать как патологический процесс, который развивается постепенно в результате постоянного и многократного воздействия низких доз радиации, при котором с течением времени накапливаются локальные внутренние повреждения. Такое накопление будет зависеть от скорости распада радионуклидов, а также от способности организма справляться с таким воздействием путем очищения, восстановления повреждений или других механизмов [11,12].

1.2. Предыстория предлагаемого механизма

Было показано, что воздействие на клетки бета- или гамма-лучей приводит к генерации биофотонов UVA и синего света [13,14]. Испускание света облученным органическим материалом было зарегистрировано с 1930-х годов [15]. Совсем недавно наша группа охарактеризовала выбросы с помощью счетчика одиночных фотонов и показала, что излучаемый свет в основном находится в диапазоне UVA и низковолновом синем свете [16,17]. Можно показать, что световое излучение увеличивается с увеличением дозы радиации, а биологический ответ варьируется в зависимости от статуса p53 клеточной линии, подвергающейся воздействию биофотонов [18]. Исследования механизма показали, что фотосенсибилизаторы усиливают эффект биологического уничтожения клеток фотонами, в то время как меланин подавляет его [17,19]. Дальнейшее изучение системы позволило предположить, что в этом замешана функция митохондрий, а исследование цепи переноса электронов подтвердило, что функция митохондриального комплекса 1 полностью блокируется в клетках, получающих фотонные сигналы от других клеток, подвергшихся ионизирующему излучению [20]. В совокупности эти работы доказывают, что клетки, выращенные в средах, содержащих радиоизотопы, или подвергшиеся внешнему облучению, излучают биофотоны. Эти биофотоны находятся в основном в диапазоне длин волн UVA и могут вызывать последующие стрессоподобные реакции в клетках, получающих биофотоны, которые никогда не подвергались воздействию ионизирующего излучения. Участие митохондриального комплекса 1 в этом механизме убедительно свидетельствует о том, что истощение АТФ и последующее увеличение количества активных форм кислорода (см. ниже) являются ключевыми компонентами, нарушающими эффективное функционирование клеток. Считается, что этот механизм объясняет передачу сигналов-свидетелей, которая представляет собой нецелевой эффект, когда клетки, подвергшиеся воздействию сигналов ионизирующего излучения в необлученных клетках, вызывают реакции, неотличимые от тех, которые наблюдаются в непосредственно облученных клетках [15].

1.3. Мост от стороннего наблюдателя, сигнализирующего о стрессе, к CFIDS

Кожа человека содержит 64% воды, при этом вода составляет 70% объема клетки [21]. Когда вода взаимодействует с радиацией (так называемый радиолиз воды), она подвергается разложению с образованием радикалов водорода, перекиси водорода и других соединений кислорода [22]. Таким образом, конечным эффектом радиолиза воды является образование свободных радикалов или активных форм кислорода (АФК), которые являются типичными представителями клеточного, тканевого или органного окислительного стресса применительно к биологии человека. У пациентов с CFIDS параметры крови, указывающие на окислительный стресс, связаны с выраженностью симптомов пациента [23]. Эти данные позволяют предположить, что окислительный стресс, вызванный избыточным образованием свободных радикалов, может быть причиной патологии CFIDS.

Воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения обычно считается моделью «сначала кожа» или «внешней», поскольку солнечное излучение, локализованное снаружи тела, знакомо тем людям, которые испытали солнечные ожоги. Поскольку УФ-излучение считается канцерогеном и мутагеном для человека, неудивительно, что воздействие УФ-излучения солнечного света имеет как краткосрочные, так и долгосрочные негативные последствия. Короче говоря, кратковременное или острое воздействие UVB на нормальную кожу включает воспаление или эритему из-за солнечных ожогов и последующего загара, в то время как UVA в основном действует, вызывая окислительный стресс и увеличение АФК, оба из которых приводят к повышенному риску повреждения ДНК. эффекты свидетеля и нестабильность генома [24–28]. Долгосрочное или хроническое воздействие UVA и UVB приводит к иммуносупрессии и повреждению ДНК, что приводит к изменениям в самой коже, а также к различным формам рака кожи, включая меланому [29,30]. Биологическое воздействие окислительного стресса, вызванного воздействием УФА-излучения, включает перекисное окисление липидов, карбонилирование белков, делеции митохондриальной ДНК (мтДНК), иммуносупрессию, иммунную модуляцию, клеточный апоптоз и изменения клеточной защиты, а также энергетического метаболизма [31]. Многие из этих элементов существуют в рамках известной в настоящее время структуры CFIDS.

Поскольку наша модель воздействия учитывает внутреннее осаждение радионуклидов, это приводит к характеристике этого процесса «сначала кровь» или «наизнанку». Поскольку было показано, что воздействие бета- и гамма-излучения на клетки приводит к генерации фотонов UVA [17,19], важно учитывать его потенциальную продолжительность. Например, альфа-радионуклид уран имеет очень длительный период полураспада. Таким образом, можно было бы ожидать, что распад альфа-частицы также будет выделять гамма-излучение в течение длительного времени. На это могут повлиять величина дозы и время воздействия. Потенциально эти характеристики могут повлиять на уровни и продолжительность высвобождения фотонов UVA, что представляет собой хроническое воздействие фотонов UVA на клетки. Это повлияет на клетки, ткани и органы. Поскольку альфа-частица либо проглатывается, либо вдыхается, применяется модель «наизнанку», поскольку этот источник излучения является внутренним. Известно, что некоторые радионуклиды проникают в кости, угрожая костному мозгу; например, радий конкурирует с кальцием. Это становится ключевым моментом в этой части модели, особенно в свете характеристик меланомы.

1.4. Связь с меланомой

Патогенез меланомы, индуцированной УФА-излучением, сложен, но включает такие факторы, как невосстановленное повреждение ДНК, которое приводит к мутагенезу, и иммуносупрессию, которая способствует меланогенезу [32]. Критическим элементом, повышающим важность этой модели, является тот факт, что защита от УФ-излучения является эволюционно консервативной особенностью кроветворной ниши [33]. В этой статье гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPC) действуют в специфическом микроокружении, называемом гемопоэтической нишей, и регулируют поведение HSPC. Упомянутое исследование было проведено на рыбках данио, у которых кроветворный орган находится в передней почке, а не в костном мозге. Авторы обнаружили, что слой меланоцитов защищает клетки почек, поскольку у них нет защиты костей. Авторы предполагают, что меланоциты над нишей стволовых клеток защищают HSPC от повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетовым излучением. Однако эта ниша расположена в костном мозге взрослых млекопитающих, где кость защищает HSPC. Важно отметить принцип защиты меланоцитов HSPC, поскольку это исследование может помочь получить новые идеи относительно развития меланомы и ее последующего лечения. Крайне важно было обнаружено, что иммуносупрессия, вызванная меланомой, опосредована нарушением регуляции кроветворения [34]. Эта дисрегуляция меланомы вызывает как «блокировку стадии от про-В-клеток до пре-В-клеток», так и «дефектный эритропоэз за счет увеличения количества эритроидных клеток-предшественников с уменьшением количества зрелых эритроцитов». Таким образом, меланома вызывает как нарушение популяции В-клеток, так и нарушение эритропоэза. Кроме того, Pro B-клетки становятся пре-B-клетками, когда они экспрессируют мембранные мю-цепи с суррогатными легкими цепями в рецепторе пре-B-клеток [35].

1,5. CFIDS и рак, кроме меланомы

В свете отмеченного выше блока В-клеток исследование Национального института рака показало, что CFIDS связан со значительно повышенным риском развития неходжкинской лимфомы (НХЛ) [36]. Среди подтипов НХЛ CFIDS был связан с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, лимфомой маргинальной зоны и В-клеточной НХЛ, не уточненной иначе. Ассоциации CFIDS с НХЛ в целом и подтипами НХЛ оставались повышенными после исключения пациентов с заболеваниями, связанными с CFIDS или НХЛ, такими как аутоиммунные состояния.

В этом исследовании CFIDS также был связан с раком поджелудочной железы, почек, молочной железы, полости рта и глотки. Первоначальные клинические наблюдения CFIDS, предполагающие его связь с B-клеточными лимфомами, датируются ранними сообщениями о вспышке заболевания в озере Тахо [37]. Помимо лимфом и отсутствия B-клеток у пациентов, клональные аномалии легкой цепи каппа-лямбда были выявлены у 25% из пятидесяти пациентов с CFIDS. Кроме того, другое исследование показало, что 94% обследованных пациентов с CFIDS имели иммунодефицит B-клеток с заметным истощением популяции CD19 + sIgM + зрелых B-лимфоцитов [38]. Уровень этих зрелых B-клеток варьировался от низкого уровня 0,5% до высокого уровня 53% у пациентов. Кроме того, это исследование также выявило Т-клеточный иммунодефицит у 26% пациентов. Таким образом, выявлена ​​высокая частота тяжелого В-клеточного иммунодефицита у больных CFIDS.

Важно отметить, что гамма-излучение также изменяет окислительно-восстановительное поведение меланина, что приводит к выработке электрического тока [39]. Это исследование расширяет понимание взаимодействия между ионизирующим излучением и меланином.

Наконец, дополнительную поддержку этой модели дает существенное исследование, проведенное правительством Швейцарии [40]. В этом исследовании исследователи изучили влияние радона, альфа-радионуклида, а также воздействия УФ-излучения на смертность от злокачественной меланомы (ММ).

В Швейцарии один из самых высоких показателей смертности от ММ в Европе. Заболеваемость ММ как у мужчин, так и у женщин в Швейцарии за последние 20 лет увеличилась более чем вдвое. В этом исследовании приняли участие 5,2 миллиона взрослых. Основная модель считала ММ окончательной первичной причиной смерти. Интересно, что хотя естественные уровни УФ-излучения относительно высоки из-за возвышенности в альпийских регионах, в некоторых районах Швейцарии уровни радона повышены из-за лежащей в их основе геологии, что приводит к высоким дозам радона. В этой большой когорте это исследование выявило статистически значимое увеличение риска смерти от ММ и рака кожи в целом у взрослых, связанное с воздействием радона, и, следовательно, было обнаружено, что это исследование подтверждает гипотезу о том, что воздействие радона является важным фактором риска развития рака кожи. независимо от воздействия УФ-излучения в жилых помещениях.

2. Различные биомаркеры, связанные с воздействием UVA и меланомой.

В этом разделе статьи представлены доказательства, связывающие различные биохимические пути и маркеры с этиологией CFIDS. Знание этих механизмов может помочь в конечном итоге повлиять на лечение.

2.1. СТАТ1

Белок STAT1 является критическим клеточным белком для правильной иммунной функции и регуляции. Без него клетки не реагируют на интерфероны, тем самым оставляя организм беззащитным перед вирусными и бактериальными инфекциями. Предыдущие исследования показали, что существует субпопуляция пациентов с CFIDS, у которых имеется дефицит STAT1 [41,42]. Этот иммунодефицит может лежать в основе повышенной восприимчивости к инфекциям, наблюдаемой у многих пациентов.

В нашей системной модели наблюдался двухфазный паттерн, аналогичный активности STAT1, в зависимости от дозы UVA-излучения [43]. Было обнаружено, что низкие дозы UVA-излучения напрямую влияют на фосфорилирование STAT1. Таким образом, было обнаружено, что низкие дозы UVA-излучения активируют STAT1, тогда как более высокие дозы UVA-излучения подавляют STAT1. Другие исследовательские группы обнаружили, что УФ-излучение ингибирует STAT1 [44,45]. Другая группа разработала новую платформу для открытия радиационных биомаркеров, которая представляла 500 основных генов, идентифицированных с помощью линейного регрессионного анализа. Затем эта платформа была преобразована в сеть 10-концентраторов, которая включала STAT1 в качестве важной цели радиации [46]. Кроме того, было обнаружено, что STAT1 тесно связан с общей выживаемостью у пациентов с меланомой, где высокие уровни мРНК STAT1 были связаны с лучшими показателями выживаемости [47].

2.2. НаВ1.5

Сигуатоксины представляют собой класс токсичных полиэфирных соединений, обнаруженных в рыбе, употребление которых вызывает отравление сигуатерой [48]. Хроническое отравление сигуатерой связано с CFIDS [49]. Цигуатоксины действуют на нейрональный потенциал-зависимый натриевый (Na) канал NaV1.5 [50,51]. Моноклональное антитело доктора Ёсицуги Хокама к CTX (Mab-CTX) непосредственно обнаруживает изменения NaV1.5 [52], и ранее было идентифицировано, что это специфическое антитело реагирует с кровью пациентов с CFIDS, как сообщалось в нескольких исследованиях [53,54].

NaV1.5 представляет собой интегральный мембранный белок, участвующий в инициации и проведении потенциалов действия. Изменения NaV1.5 были связаны с различными аритмическими расстройствами, включая удлинение интервала QT, синдром Бругада и слабость синусового узла, а также прогрессирующее нарушение сердечной проводимости и остановку предсердий. Изменения уровня экспрессии NaV1.5 и/или плотности натриевого тока часто наблюдались при приобретенных сердечных заболеваниях, таких как сердечная недостаточность.

В нашей системной модели было обнаружено, что УФА-излучение препятствует быстрой инактивации сердечного NaV1.5 [55]. Более того, авторы предполагают, что модификация NaV1.5 УФА-излучением дает ценные сведения об ишемии/реперфузии сердца и центральной нервной системы. Кроме того, NaV1.5 экспрессируется в клетках меланомы человека и связан с инвазивностью рака и метастазированием [56,57].

2.3. АСФ

Уровень ASPH, или аспарагинил-бета-гидроксилазы, увеличивается у пациентов с CFIDS [58]. ASPH является трансмембранным белком и членом семейства альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ [59]. За последние несколько десятилетий накопление данных показало, что экспрессия ASPH усиливается при многих типах рака человека и связана с плохой выживаемостью и прогнозом [60]. Белок ASPH агрегирует на поверхности опухолевых клеток. АСФГ высоко экспрессируется при раке печени, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, молочной железы, простаты, легких и головного мозга. АСФГ необходим и достаточен для стимулирования миграции, инвазии, подвижности и отдаленного метастатического распространения опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo [61].

В нашей системной модели было обнаружено, что УФА-излучение значительно усиливает АСГГ [62]. АСГГ может оказаться новой мишенью иммунотерапии для пациентов с меланомой [60].

2.4. Цитотоксичность NK-клеток

NK-клетки, также известные как естественные клетки-киллеры, представляют собой тип цитотоксических лимфоцитов, критически важных для иммунной системы. NK-клетки могут распознавать и убивать клетки в отсутствие антител и главного комплекса гистосовместимости, тем самым обеспечивая более быструю иммунную реакцию на стрессированные клетки. NK-клетки и дифференцировка B-клеточной линии происходят от общего лимфомиелоидного гемопоэтического предшественника [63]. Ранее было показано, что цитотоксичность NK-клеток изменяется у пациентов с CFIDS, где она может влиять на функциональность клеток [64]. Ранее были оценены различные подгруппы NK-клеток, чтобы выявить степень их чувствительности к радиации [65]. Эта группа выявила весьма выраженное снижение CD3-CD8+CD56+ яркой субпопуляции NK-клеток после радиационного воздействия. Кроме того, эта субпопуляция оказалась наиболее радиочувствительной. Интересно, что каждое из трех исследований пациентов с CFIDS выявило снижение CD3-CD8+CD56+ ярких NK-клеток в этих когортах пациентов [66–68].

В нашей системной модели предыдущие исследования показали, что активность NK-клеток подавляется УФА-излучением, что приводит к подавлению реакций гиперчувствительности замедленного типа и, таким образом, влияет на иммунитет [69,70]. Более того, циркулирующие яркие NK-клетки CD56 обратно коррелируют с выживаемостью пациентов с меланомой [71].

2.5. Морфология эритроцитов

Изменения реологии или формы эритроцитов ранее были выявлены у пациентов с CFIDS [72–74]. Было обнаружено, что образцы пациентов не обладают деформируемостью, о чем свидетельствует наличие стоматоцитов или других недискоцитарных поверхностных изменений эритроцитов (эритроцитов). Деформируемость эритроцитов важна для правильной перфузии тканей и оксигенации из-за влияния на микроциркуляторный кровоток.

В нашей системной модели предыдущие исследования показали, что реология эритроцитов в основном зависит от спектриновой сети, которая может быть изменена процессами окисления внутри клетки [75]. Эта группа использовала атомно-силовую микроскопию для изучения изменений в матрице спектрина и морфологии эритроцитов в ходе процессов окисления, вызванных воздействием УФ-излучения. Количество нормальных дискоцитарных эритроцитов снизилось с 98% до 12% при одновременном увеличении количества стоматоцитов, эхиноцитов и сфероцитов. Таким образом, спектриновая сеть была повреждена воздействием УФ-излучения, что отрицательно повлияло на реологию эритроцитов и многие из ее последующих эффектов.

2.6. МФИ16

IFI16, также известный как белок 16, индуцируемый гамма-интерфероном, является сенсором внутриклеточной ДНК и медиатором индукции интерферона, а также врожденной противовирусной защитой. Было обнаружено, что его регуляция значительно повышается у пациентов с CFIDS [76,77]. Было обнаружено, что параллельно с повышенной частотой плазмобластов у пациентов с CFIDS с относительно короткой продолжительностью заболевания уровень экспрессии IFI16 отрицательно коррелирует с продолжительностью заболевания в этой когорте. Кроме того, экспрессия IFI16 показала положительную корреляцию с частотой IGHV3-30-3 у пациентов с CFIDS.

В нашей системной модели одна группа продемонстрировала, что IFI16, обычно ограниченный ядром, может быть вызван появлением в цитоплазме в условиях повреждения клеток, индуцированного УФ-излучением [78]. Более того, IFI16 является новым признаком, связанным с общей выживаемостью и иммунной инфильтрацией меланомы кожи [79].

2.7. SLC25A15

В крупном исследовании CFIDS британского биобанка SLC25A15 был признан статистически значимым. SLC25A15 кодирует белок Ornithine Transporter type 1, который транспортирует орнитин через внутреннюю мембрану митохондрий в митохондриальный матрикс и играет роль в цикле мочевины [80]. Эта группа предположила, что SLC25A15 может быть геном, вызывающим изменение риска CFIDS.

В нашей системной модели одна группа определила, что сверхэкспрессия SLC25A15 участвует в пролиферации меланомы кожи, что приводит к плохому прогнозу [81].

2.8. ЭКП

ECP, также известный как эозинофильный катионный белок, представляет собой основной секреторный белок, участвующий в реакции иммунной системы [82]. Уровни ECP являются индикатором специфической активации и дегрануляции эозинофилов. Уровни ECP значительно выше у пациентов с CFIDS и модулируются нагрузкой [83,84].

В нашей системной модели уровни ECP кажутся новым прогностическим сывороточным маркером общего результата выживаемости пациентов с меланомой [85]. Здесь было обнаружено, что уровни ECP обратно коррелируют с выживаемостью.

2.9. Тепловой удар и рассеивание тепла

У пациентов с CFIDS повышенная температура была обнаружена в широко распространенных областях мозга [86]. Эта группа пришла к выводу, что региональная температура мозга использовалась в качестве показателя для измерения нейровоспаления, отметив, что активация микроглии может увеличить метаболические потребности, что потенциально приводит к избытку тепла. Интересно, что другая исследовательская группа отметила сходство патофизиологических механизмов, применимых к тепловому удару и перекрывающихся с CFIDS [87]. По мнению этой группы, путь эндотоксемии все чаще считается ведущим фактором тяжелого повреждения органов и основной причиной смерти людей, страдающих от теплового удара.

Совсем недавно сообщалось, что активность временного рецепторного потенциала меластатина 3 (TRPM3) была потеряна у пациентов с CFIDS, и не было значительной разницы в активности ионных каналов TRPM3 между пациентами с CFIDS и пациентами, перенесшими COVID-19 [88]. Интересно, что TRPM3 функционирует как сенсор вредного тепла и лежит в основе тепловой чувствительности в подмножестве сенсорных нейронов [89]. У мышей с дефицитом TRPM3- наблюдались явные нарушения реакции избегания вредного тепла и развитие воспалительной тепловой гипералгезии. Тепловой удар и рассеивание тепла в контексте меланомы участвуют в терморегуляции. Это согласуется с ионными каналами временного рецепторного потенциала и их ролью как в терморегуляции, так и в термочувствительности [90].

В нашей системной модели тепло играет дополнительную роль в развитии меланомы. Одна группа использовала измерения теплопроводности как инструмент для обнаружения микроинвазии меланомы [91]. По мере прогрессирования опухоли эффективная теплопроводность была выше при инвазивной меланоме. Аналогично, другая исследовательская группа определила лихорадку как фактор, способствующий долгосрочной выживаемости пациента с метастатической меланомой [92]. Они представили уникальный случай пациентки, страдавшей ММ более 13 лет. У пациента было несколько эпизодов лихорадки, которые не лечились целенаправленно медикаментозно. После каждого эпизода лихорадки у больного наблюдалось исчезновение опухолей, что подтверждалось медицинским обследованием. Интересно, что с момента постановки первоначального диагноза пациентка отказалась от большинства предложенных методов лечения. Большинство ее злокачественных опухолей либо исчезли, либо стабилизировались без дальнейшего роста.

2.10. Экзосомы

Экзосомы представляют собой небольшие пузырьки, окруженные бислоем липидной мембраны и секретируемые большинством клеток организма. Наша группа показала, что они высвобождаются в ответ на сигнал свидетеля UVA [16]. Обработка необлученных клеток только этими экзосомами вызывает радиационно-индуцированный эффект свидетеля, тем самым четко подтверждая, что сигнал UVA запускает высвобождение экзосом и может находиться выше экзосом в механизме радиационно-индуцированного эффекта свидетеля (RIBE) [93]. МикроРНК (миРНК) являются наиболее многочисленными молекулами-грузами в экзосоме. Поскольку на сегодняшний день у пациентов с CFIDS идентифицировано множество микроРНК, мы решили сосредоточиться на одной из них, поскольку она важна для этой модели. Одна группа сообщила об увеличении количества миР-21 в плазме и мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) как среднебольных, так и тяжелобольных пациентов с CFIDS [94]. Этот результат был подтвержден в различных когортах пациентов. По мнению этой группы, miR-21 подавляет ось Sirt1/eNOS через пути TGF-бета и TNF-альфа в эндотелиальных клетках, а также в эндотелиальных клетках-предшественниках. Однако другая исследовательская группа сообщила о значительном снижении уровня экспрессии miR-21 как в NK-, так и в CD8 Т-клетках у пациентов с CFIDS [95].

Среди ключевых результатов исследований, подтверждающих предложенную нами системную модель, — то, что miR-21 тесно участвует в RIBE. Значительная активация miR-21 была обнаружена Сюй [96] как в непосредственно облученных клетках, так и в клетках-свидетелях, что было подтверждено экспрессией предшественника miR-21 и его генов-мишеней. Дополнительные исследования позволили создать предложенную RIBE модель экзосомально-опосредованного переноса miR-21 [97]. Таким образом, в облученных клетках экспрессия miR-21 повышается, и в качестве ответа мотивируется сортировка miR-21 в экзосомы. Экзосомы секретируются из облученных клеток, диффундируют во внеклеточную среду и поглощаются необлученными клетками. МиР-21 внутри экзосом затем высвобождается в клетки-свидетели, вызывая эффекты свидетеля. Как только груз экзосомы, включая миР-21, высвобождался в цитоплазму клеток-реципиентов или клеток-свидетелей, повышенный уровень миР-21 регулировал экспрессию соответствующего целевого гена и вызывал хромосомные аберрации и повреждения ДНК. Кроме того, было обнаружено, что миР-21 играет ключевую роль в меланогенезе и прогрессировании меланомы [98]. Наконец, miR-21 была обнаружена при повреждении клубочков, а также при гломерулосклерозе [99,100].

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatsApp:8613632399501】