Олигосахариды как потенциальные регуляторы кишечной микробиоты и здоровья кишечника при лечении после COVID-19. Часть 1

Абстрактный:Пандемия COVID-19 оказала огромное влияние на весь мир, приведя к долгосрочным последствиям для здоровья многих людей. В последнее время, когда все больше и больше людей выздоравливают от COVID-19, возрастает потребность в определении эффективных стратегий лечения посткоронавирусного синдрома-19, который может включать диарею, усталость и хроническое воспаление. Было доказано, что олигосахариды, полученные из природных ресурсов, обладают пребиотическим действием, и новые данные свидетельствуют о том, что они также могут оказывать иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, что может быть особенно актуально для смягчения долгосрочных последствий COVID-19. В этом обзоре мы изучаем потенциал олигосахаридов как регуляторов кишечной микробиоты и здоровья кишечника при лечении после COVID-19. Мы обсуждаем сложные взаимодействия между микробиотой кишечника, их функциональными метаболитами, такими как короткоцепочечные жирные кислоты, и иммунной системой, подчеркивая потенциал олигосахаридов для улучшения здоровья кишечника и борьбы с пост-COVID-19 синдромом. Кроме того, мы рассматриваем доказательства использования кишечной микробиоты с экспрессией ангиотензинпревращающего фермента 2 для облегчения пост-COVID-19 синдрома. Таким образом, олигосахариды предлагают безопасный, натуральный и эффективный подход к потенциальному улучшению кишечной микробиоты, здоровья кишечника и общих показателей здоровья при ведении пациентов после COVID-19.

Цистанхе может действовать как средство против усталости и повышения выносливости, а экспериментальные исследования показали, что отвар цистанхе трубчатой ​​может эффективно защищать гепатоциты и эндотелиальные клетки печени, поврежденные у плавающих мышей, несущих вес, повышать экспрессию NOS3 и стимулировать печеночный гликоген. синтез, тем самым оказывая эффективность против усталости. Экстракт цистанхе трубчатой, богатый фенилэтаноидными гликозидами, может значительно снизить уровни креатинкиназы, лактатдегидрогеназы и лактата в сыворотке крови, а также повысить уровни гемоглобина (HB) и глюкозы у мышей ICR, и это может играть роль в борьбе с усталостью, уменьшая повреждение мышц. и задержка накопления молочной кислоты для накопления энергии у мышей. Таблетки соединения Cistanche Tubulosa значительно продлевали время плавания с весовой нагрузкой, увеличивали запас гликогена в печени и снижали уровень мочевины в сыворотке после тренировки у мышей, демонстрируя его эффект против усталости. Отвар цистанхиса может повысить выносливость и ускорить устранение усталости у тренирующихся мышей, а также может снизить повышение уровня креатинкиназы в сыворотке после нагрузки и сохранить нормальную ультраструктуру скелетных мышц мышей после тренировки, что указывает на его действие. повышения физической силы и борьбы с усталостью. Цистанхис также значительно продлил время выживания мышей, отравленных нитритом, и повысил устойчивость к гипоксии и усталости.

Нажмите на внезапную усталость в течение дня.

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatsApp:8613632399501】

Ключевые слова:пост-COVID-19; олигосахарид; здоровье кишечника; кишечная микробиота; пост-COVID-19 синдром

1. Введение

Появление коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) и последующая пандемия коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19) имели далеко идущие последствия для глобального общественного здравоохранения с момента его первого выявления. в Ухане, Китай, в декабре 2019 г. [1]. Вирус распространяется в основном воздушно-капельным путем, который выделяется, когда инфицированный человек кашляет, чихает или разговаривает, что способствует его быстрой передаче и возможной классификации как пандемии [2]. Хотя дыхательная система является основным местом заражения, COVID-19 может также поражать другие важные органы и системы организма, включая почки, печень, мозг и желудочно-кишечный тракт. Вирус представляет собой серьезную угрозу из-за широкого спектра осложнений, которые он может вызвать, включая острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, полиорганную недостаточность и даже смерть [3]. В контексте инфекции SARS-CoV-2 желудочно-кишечная система также подвержена повреждениям, особенно в случаях, связанных с тромбозом кишечника. Вирус может напрямую поражать ткани кишечника и способствовать образованию тромбов в желудочно-кишечном тракте [4]. Это повреждение и тромботическое событие могут проявиться в виде желудочно-кишечных симптомов и потенциально привести к тяжелым осложнениям.

В настоящее время широко признано, что у части людей, выздоровевших от COVID-19, могут наблюдаться стойкие симптомы и осложнения, которые могут поражать несколько органов, что приводит к долгосрочным проблемам со здоровьем [5]. Эти симптомы могут сохраняться в течение недель или даже месяцев, и все они известны как пост-COVID-19 синдромы [6]. Последствия этих синдромов могут быть серьезными, поскольку они могут нанести долговременный вред критически важным органам, таким как легкие, мозг, сердце и почки. Симптомы разнообразны и могут включать усталость, одышку, боль в груди, боль в суставах, мышечную слабость, головные боли, когнитивные нарушения, депрессию, диарею, тошноту и аномальную боль [7]. Тщательное понимание долгосрочных последствий вируса SARS-CoV-2 имеет решающее значение для точного прогнозирования медицинского бремени пост-COVID-19-синдрома и повышения качества жизни пострадавших. Кроме того, необходима разработка новых методов лечения и стратегий ведения посткоронавирусного синдрома-19, чтобы облегчить исходы пациентов и снизить риск долгосрочных осложнений, таких как повреждение органов и инвалидность.

Олигосахариды представляют собой короткие цепи углеводов, состоящие из 2–20 моносахаридных единиц [8]. Они присутствуют в широком спектре природных ресурсов, таких как морские водоросли, растения, фрукты, овощи и зерновые, а также могут быть получены путем гидролиза полисахаридов [9,10]. На рисунке 1 представлены химические структуры типичных олигосахаридов, полученных из природных ресурсов, включая фруктоолигосахариды, ксилоолигосахариды, хитозан-олигосахариды и каррагинан-олигосахариды. Особое расположение моносахаридов и типов связей внутри каждого типа олигосахаридов приводит к их уникальному вкладу в специфическую биологическую активность. Показано, что олигосахариды проявляют различную биологическую активность, включая пребиотические эффекты, иммуномодуляцию, антиоксидантные и противовирусные свойства [11–13]. Олигосахариды играют роль пребиотиков, способствуя росту полезных бактерий, которые могут стимулировать выработку слизи бокаловидными клетками, специализированными клетками, обнаруженными в кишечном тракте [14]. Такое повышенное производство слизи усиливает защитную функцию слизистой оболочки кишечника за счет эффективного улавливания вредных веществ, предотвращения их взаимодействия с эпителиальными клетками [15]. Следовательно, это снижает риск воспаления и потенциального повреждения. Олигосахариды обладают иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами, что делает их ценными при лечении различных заболеваний [16,17]. При наличии заболевания дисбаланс между выработкой активных форм кислорода и механизмами антиоксидантной защиты организма часто приводит к окислительному стрессу. Олигосахариды могут облегчить окислительный стресс и облегчить процесс восстановления [18]. Они защищают от окислительного стресса, вызванного воспалением, уменьшая выработку провоспалительных молекул и модулируя воспалительную реакцию [19].

Таким образом, олигосахариды обладают многообещающим потенциалом в лечении осложнений после COVID-19 благодаря своей способности модулировать кишечную флору, увеличивать выработку функциональных метаболитов, снижать окислительный стресс, усиливать иммунную функцию, улучшать всасывание питательных веществ и укреплять барьерную функцию кишечника. . Целью этого обзора является предоставление всестороннего обобщения существующих знаний о потенциальных механизмах действия олигосахаридов в облегчении пост-COVID-19 синдромов. Кроме того, в обзоре обсуждаются потенциальные возможности применения олигосахаридов в лечении после COVID-19. Информация, полученная в результате этого обзора, может помочь в будущих исследованиях и разработке олигосахаридных вмешательств для лечения симптомов пост-COVID-19 и улучшения общих показателей здоровья.

2. Негативный порочный круг пост-COVID-19-синдрома на здоровье желудочно-кишечного тракта

Когда вирус SARS-CoV-2 заражает организм человека, он сначала поражает клетки с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на их поверхности, которые можно обнаружить в различных органах, включая легкие, сердце, кишечник, почки, поджелудочная железа и мозг [20]. При связывании с рецептором ACE2 с помощью своего шипового белка вирус проникает в клетку-хозяина, используя свой механизм для репликации и сборки новых вирусных частиц из вирусных белков и генетического материала [21]. Несмотря на то, что SARS-CoV-2 проникает преимущественно через дыхательные пути, он также может проникать в организм через желудочно-кишечный тракт из-за обилия рецепторов ACE2 в клетках тонкой кишки и слизистой оболочки толстой кишки [22]. Это может привести к повреждению эпителия кишечника, что приведет к воспалению, желудочно-кишечным симптомам и дисбактериозу кишечника [23]. Кроме того, вирус может вызывать системное воспаление и окислительный стресс, что приводит к изменениям микробиоты кишечника, повреждению эпителиального барьера кишечника и кишечной проницаемости [24]. Хотя большинство людей, заразившихся COVID-19, выздоравливают без серьезных осложнений, растёт признание постковидного-19 синдрома.

Пост-COVID-19-синдром может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев после первоначального заражения, и одним из его основных симптомов является дисбактериоз кишечника, который может привести к диарее [25]. Исследования показали, что у длительно больных COVID наблюдается измененный микробный профиль микробиома кишечника с уменьшением разнообразия определенных видов бактерий и увеличением роста патогенных бактерий [26]. Дисбактериоз кишечника может иметь последствия для иммунной функции, функции слизистой оболочки и общего состояния здоровья, приводя к воспалению в желудочно-кишечной системе и вызывая такие осложнения, как воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона и язвенный колит [27]. У пациентов с длительным течением COVID наблюдаются повышенные уровни маркеров воспаления в образцах плазмы и стула [28], что позволяет предположить, что воспаление может играть роль в развитии желудочно-кишечных симптомов (как показано на рисунке 2).

Пост-COVID-19-синдром также может влиять на желудочно-кишечную систему, вызывая такие симптомы со стороны пищеварительной системы, как боль в животе, потеря аппетита и тошнота [29]. Негативные последствия для здоровья как желудочно-кишечного тракта, так и всей системы могут увековечить порочный круг иммунной дисфункции и воспаления, усугубляя симптомы и осложнения COVID-19, что приводит к затяжному течению заболевания и повышенному риску долгосрочных осложнений, таких как хронические усталость, когнитивные нарушения и аутоиммунные расстройства [30,31].

Короче говоря, пост-COVID-19-синдром может влиять на желудочно-кишечную систему несколькими способами, включая дисбиоз кишечника, воспаление и симптомы пищеварения. Таким образом, поддержание здоровья кишечника может быть важным фактором при лечении после COVID-19. Одним из потенциальных подходов является использование пребиотиков, особенно олигосахаридов (таблица 1), которые могут избирательно стимулировать рост полезных бактерий в кишечнике и помочь восстановить микробный баланс, способствуя здоровому иммунному ответу и поддерживая общее здоровье желудочно-кишечного тракта.

3. Олигосахариды ослабляют пост-COVID-19-синдром путем модуляции микробиоты кишечника.

Пищеварительная система человека содержит сложное и разнообразное сообщество микроорганизмов, называемое кишечной микробиотой. Он включает более тысячи видов бактерий, состав которых варьируется у разных людей. Тем не менее, некоторые бактериальные таксоны, а именно Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria, обычно обнаруживаются в микробиоте кишечника здоровых людей [42]. Кишечная микробиота играет решающую роль в укреплении здоровья человека, способствуя различным физиологическим процессам, таким как пищеварение, иммунная функция, барьерная функция кишечника и механизмы противовирусной защиты [43,44]. Однако дисбактериоз, дисбаланс полезных и вредных кишечных бактерий, связан с многочисленными состояниями здоровья, включая воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, ожирение, нарушения обмена веществ, аутоиммунные заболевания и психические заболевания [45]. Дисбиоз может привести к ослаблению иммунного ответа и нарушению барьерной функции кишечника, что приводит к повышенному риску вирусных инфекций. Следовательно, лечение дисбиоза может иметь значительные последствия для лечения после COVID-19 [46].

Инфекция COVID-19 может нарушить хрупкий баланс микробиоты кишечника, что приведет к дисбактериозу. Предыдущее исследование показало, что умершие пациенты с COVID-19 имели меньшее микробное разнообразие и измененный состав микробиоты кишечника по сравнению с выжившими. У пациентов отделения интенсивной терапии также была более высокая доля Pyramidobacter и Eremococcus и более низкая доля групп Collinsella и Eubacterium ventriosum [47]. Дисбаланс кишечной микробиоты может сохраняться даже после выздоровления от вируса, что приводит к потенциальным долгосрочным последствиям для здоровья. Через 6 месяцев наблюдения микробное разнообразие и богатство у пациентов с пост-COVID-19 были значительно ниже, чем у здоровых людей [48]. Несколько недавних исследований продемонстрировали положительное влияние олигосахаридов на разнообразие и баланс кишечной микробиоты [15]. Наши предыдущие исследования показали, что олигосахариды Gracilaria lemaneiformis могут облегчить тяжесть колита, вызванного декстрансульфатом натрия, предотвращая воспалительную инфильтрацию у мышей и поддерживая баланс кишечника [49]. Кроме того, исследования in vitro с использованием ферментации человеческих фекалий показали, что олигосахариды G. lemaneiformis и Saccharina japonica могут модулировать состав и разнообразие кишечных микроорганизмов [50,51]. Кроме того, существующие клинические исследования показали, что вмешательство с помощью фруктоолигосахаридов может модулировать связь между микробиотой и мозгом через ось кишечник-мозг. Это вмешательство может привести к улучшению разнообразия кишечника и снижению гиперсеротонинергического состояния и нарушения метаболизма дофамина, которые часто наблюдаются у людей с расстройствами аутистического спектра [52].

Согласно предыдущему исследованию, существует обратная корреляция между Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides Massiliensis и Bacteroides ovatus и нагрузкой SARSCoV-2 в образцах фекалий, полученных от пациентов [53]. Bacteroides — это род бактерий, который обычно присутствует во флоре кишечника человека и играет важную роль в расщеплении и метаболизме сложных углеводов. Примечательно, что у бактероидов значительная часть генома посвящена утилизации олигосахаридов. Это связано с наличием генов, кодирующих ферменты, также известные как углеводно-активные ферменты (CAZymes), которые могут расщеплять олигосахариды, а также белков, участвующих в транспорте и регуляции, которые организованы в локусы утилизации полисахаридов [54,55] ]. Некоторые исследования показывают, что Bacteroides участвует в иммунной функции и регуляции воспаления [56]. Например, было показано, что Bacteroides улучшает состояние при язвенном колите [57] и облегчает воспаление, вызванное ожирением [58]. Бактероиды виды. способны использовать олигосахариды в качестве питательных веществ благодаря своему сложному ферментативному механизму, что позволяет им процветать в среде, обогащенной олигосахаридами [59]. Следовательно, высокое потребление пищевых волокон или олигосахаридов может помочь поддерживать вес и снизить риск воспалительных заболеваний [60]. Однако при отсутствии клетчатки в рационе виды Bacteroides, особенно Bacteroides thetaiotaomicron, могут избирательно адаптировать свои транскрипционные реакции, что приводит к деградации гликанов слизи хозяина как питательного вещества, что может вызвать истончение слоя слизи [61]. Тем не менее, прием пищевых олигосахаридов может защитить слой слизи в кишечнике, усиливая рост Bacteroidetes, которые преимущественно используют олигосахариды в качестве источника энергии, а не переваривают слой слизи в качестве питательного вещества [62]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было обнаружено, что введение смеси галактоолигосахаридов пожилым добровольцам (в возрасте 65–80 лет) приводило к значительному увеличению количества Bacteroides-Prevotella. Кроме того, было также показано, что это введение увеличивает уровни IL-10, IL-8, активность естественных клеток-киллеров и C-реактивного белка, одновременно снижая уровень IL-1 [63 ]. Недавние исследования показали, что 76% пациентов с постострым синдромом COVID-19 испытывают общие симптомы, такие как усталость, плохая память и выпадение волос, через шесть месяцев после начала заболевания. Анализ микробиома кишечника у этих пациентов также показал более высокие уровни Bacteroides vulgatus, что указывает на потенциальную связь между этим бактериальным штаммом и развитием симптомов постострого синдрома COVID-19 [48]. Исследования показали, что B. vulgatus проявляет мощные иммуномодулирующие свойства, что приводит к предотвращению индукции колита на различных моделях экспериментального колита на мышах [57]. Кроме того, пектиновые олигосахариды или инулин могут дифференциально модулировать прогрессирование лейкемии и связанных с ней метаболических нарушений за счет специфического увеличения численности B. vulgatus [64].

Тип Firmicutes — один из крупнейших типов бактерий, состоящий из более чем 200 родов, включая Staphylococcus, Lactobacillus, Bacillus, Ruminococcus и Clostridium [65]. Однако чрезмерное количество Firmicutes связано с усилением воспаления и положительно связано с дисбиозом, в то время как более низкое количество Firmicutes считается более желательным [66]. У пациентов, перенесших COVID-19, дисбаланс микробиоты кишечника был выявлен по увеличению распространенности Firmicutes. Предыдущие исследования доказали, что тяжесть заболевания COVID-19 связана с более высокой распространенностью представителей типа Firmicutes, таких как род Coprobacillus, Clostridium ramosum и виды Clostridium Hathaway [53]. Более того, исследования на людях показали обратную зависимость между тяжестью заболевания и численностью Faecalibacterium и Roseburia [28,67]. Faecalibacterium prausnitzii, вид из типа Firmicutes и член семейства Ruminococcaceae, является одним из наиболее часто обнаруживаемых видов во флоре кишечника человека и является основным источником бутирата в толстой кишке. Исследования показали, что F. prausnitzii может расти за счет приобретения и расщепления различных -манноолигосахаридов, а рост этого вида может быть усилен за счет -манноолигосахаридов [68]. Перекрестное питание — это увлекательный тип метаболического взаимодействия, которое происходит между комменсальными микробами в кишечнике, при котором определенные организмы, способные перерабатывать поли-/олигосахариды, могут поддерживать других членов своего сообщества. Это явление может возникнуть в результате конкуренции за доступные углеводы, дифференцированного использования высвободившегося состава олигосахаридов или дополнительной переработки побочных продуктов ферментации [69]. Было замечено, что перекрестное кормление Bacteroides ovatus и Roseburia интестиналис необходимо для расщепления -маннана на -манноолигосахариды, которые могут быть дополнительно использованы F. prausnitzii [68]. Эти перекрестные взаимодействия оказывают благотворное влияние на здоровье кишечника. Некоторые виды Bacteroides и Firmicutes способны расщеплять олигосахариды на простые углеводы, которые могут передаваться и использоваться другими бактериями при перекрестном питании. Перекрестное питание также наблюдалось при ферментации таких субстратов, как ксилан и ксилоолигосахариды, совместными культурами Bacteroides и R.intinalis. Транспортный белок R.intinalis отдает предпочтение ксилоолигомерам, состоящим из 4–5 звеньев, тогда как Bacteroides преимущественно расщепляет ксилан до ксилоолигосахаридов [70]. После выращивания B. ovatus DSMZ 1896 на средах с добавками галактоманнана оставались -манноолигосахариды со степенью полимеризации (СП) 2–4, являющиеся продуктами распада полисахаридов. Было обнаружено, что эти продукты распада способствуют пролиферации Lactiplantibacillus plantarum WCFS1 (в первую очередь DP2 и DP3) и Bifidobacterium Teenis DSMZ 20,083 (в основном DP3), в то время как в результате этого процесса образуются лактат и ацетат [71].

Поэтому поддержание здоровой кишечной микробиоты имеет важное значение для лечения после COVID-19. Это может помочь повысить иммунный ответ, уменьшить тяжесть заболевания и сократить продолжительность вирусной инфекции. Олигосахарид — это потенциальная стратегия укрепления здоровой кишечной микробиоты, используемая для стимулирования роста полезной кишечной микробиоты и поддержания общего состояния здоровья и благополучия при лечении после COVID-19.

4. Роль олигосахаридов в короткоцепочечных жирных кислотах, полученных из микробиоты кишечника, и облегчении пост-COVID-синдрома-19

Кишечная микробиота играет важную роль в поддержании здоровья кишечника и общего состояния здоровья, производя метаболиты кишечного происхождения посредством ферментации неперевариваемых углеводов, таких как олигосахариды. Эти метаболиты, в основном вырабатываемые в толстой кишке, включают короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, пропионат и бутират [15,72,73]. SCFAs служат важным источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки и способствуют целостности кишечного барьера, регулируют белки плотных соединений, предотвращают окислительный стресс и модулируют иммунную функцию. SCFAs оказывают свое действие путем прикрепления к определенным рецепторам на поверхности эпителиальных клеток кишечника, которые включают связанные с G-белком рецепторы 41 и 43 (GPR41 и GPR43), также известные как рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3 (FFAR-2). и FFAR-3) соответственно [74]. Было показано, что активация GPR41 и GPR43 с помощью SCFAs имеет несколько физиологических эффектов, таких как регулирование перистальтики кишечника, уменьшение воспаления и содействие пролиферации и дифференцировке эпителиальных клеток толстой кишки. Более того, передача сигналов SCFAs и GPR41 связана с регуляцией чувствительности к инсулину и энергетического гомеостаза. Помимо GPR41 и GPR43, SCFAs также стимулируют рецепторы, такие как GPR109a и OR51E2 [75]. Экспрессия GPR109a наблюдается в эпителиальных клетках кишечника хозяина и различных иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки, моноциты и нейтрофилы, тогда как OR51E2 экспрессируется в толстой и прямой кишке [76]. Активация GPR109a и OR51E2 SCFAs приводит к ряду последующих эффектов, включая высвобождение воспалительных цитокинов, регуляцию пролиферации и дифференцировки иммунных клеток, а также модуляцию секреции гормонов кишечника [77].

Анализ фекальных метаболитов показал, что у пациентов с COVID-19 наблюдались значительно более низкие концентрации SCFAs как до, так и после разрешения заболевания. Более того, нарушение выработки SCFA в кишечном микробиоме продолжалось более 30 дней после выздоровления [78], что привело к снижению количества бактерий, продуцирующих SCFA, у пациентов с COVID-19 и пост-COVID-19. [79,80]. Наиболее известные бактерии, продуцирующие SCFA, принадлежат к типам Firmicutes и Bacteroidetes, включая представителей родов Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Prevotella и Ruminococcus. Каждая из этих бактерий имеет уникальный метаболический профиль, который влияет на тип и количество вырабатываемых ими SCFAs. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что олигосахариды могут увеличивать выработку бактерий, продуцирующих КЦЖК, и КЦЖК. Например, арабиноза-ксилоглюкан клюквы и пектиновые олигосахариды способствовали росту видов Lactobacillus, таких как Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus Fermentum, а также увеличивали выработку SCFAs, причем наиболее известным SCFAs является бутират [81]. Было обнаружено, что галактоолигосахариды из Lupinus albus увеличивают выработку SCFA, особенно бутирата, за счет увеличения относительной численности представителей типа Firmicutes на 110% по сравнению с необработанной группой с язвенным колитом [82]. К основным бактериям, продуцирующим бутират, относятся Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium Butyricum, Eubacterium Rectale, Roseburia spp., Eubacterium Hallii, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp.

SCFAs играют решающую роль в регулировании иммунного ответа и уменьшении воспаления. Они взаимодействуют с различными иммунными клетками, такими как дендритные клетки, макрофаги и Т-клетки [83], тем самым влияя на выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-1, IL-6 и опухолевые клетки. фактор некроза (ФНО)- . SCFAs также способствуют выработке противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, одновременно способствуя дифференцировке и функции регуляторных Т-клеток, которые имеют решающее значение для сохранения иммунного гомеостаза и предотвращения аутоиммунных заболеваний [84]. Кроме того, SCFAs могут модулировать экспрессию иммунных рецепторов и сигнальных путей, включая Toll-подобные рецепторы (TLR) и ядерный фактор каппа B (NF-κB), которые участвуют в регуляции иммунного ответа и воспаления.

Ацетат является важнейшим компонентом энергетического обмена, служащим субстратом для глюконеогенеза в печени и источником энергии для других тканей. Также было высказано предположение, что ацетат может снижать выработку провоспалительных цитокинов и усиливать выработку цитокинов в Т-клетках, потенциально улучшая иммунный ответ во время ограничения глюкозы, вызванного инфекциями или другими стрессовыми ситуациями [85]. Эти результаты имеют важное значение для роли ацетата в иммунной функции, особенно в контексте инфекций COVID-19. У пациентов после COVID-19 наблюдаются признаки дисфункции Т-клеток и нарушения иммунных реакций, что способствует развитию долгосрочных симптомов и плохим результатам [86]. Исследования показали, что олигосахариды действуют как пребиотики, способствуя росту бактерий, продуцирующих ацетат, и впоследствии увеличивая выработку ацетата. Например, было показано, что добавление фруктоолигосахаридов увеличивает относительную численность таких родов бактерий, как Bacteroides, Anaerostipes и Lactobacillus, которые, как известно, способствуют выработке ацетата [87].

Было показано, что бутират усиливает иммунный ответ против инфекции гриппа у мышей за счет увеличения производства моноцитов, патрулирующих Ly6c, в костном мозге, которые могут очищать вирус, мигрируя в легкие. Кроме того, диета с высоким содержанием клетчатки, которая повышает уровень бутирата, может улучшить противовирусную функцию, способствуя сдвигу CD8+ Т-клеток в легких в сторону увеличения окисления жирных кислот и снижения гликолиза, что приводит к улучшению противовирусной активности [88]. Интересно, что олигосахариды ксантановой камеди и олигосахариды геллановой камеди, как было обнаружено, увеличивают продукцию бактерий, продуцирующих бутират, таких как Lachnospiraceae, и выработку масляной кислоты в анализе ферментации in vitro с использованием фекального инокулята человека [89]. Дефицит бутирата связан с изменением бактериальных сетей и усилением симптомов усталости у пациентов с миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости [90]. Недавние исследования также показали, что короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), включая бутират, могут оказывать благотворное влияние на симптомы пост-COVID-19, такие как усталость и когнитивные нарушения [91]. Кроме того, было показано, что олигосахариды, полученные из Codonopsis pilosula, обладают активностью против усталости и гипоксии у мышей [92]. Было показано, что введение неоагароолигосахаридов облегчает депрессию, вызванную хроническим стрессом у мышей. Это достигается за счет повышения уровня нейротрофического фактора головного мозга и 5-гидрокситриптамина в головном мозге, обращения вспять снижения уровней короткоцепочечных жирных кислот в слепой кишке мышей с депрессией и смягчения дисбиоза микробиоты кишечника [93]. Следовательно, олигосахариды могут оказывать благотворное влияние на усталость и когнитивные нарушения в целом.

Как упоминалось ранее, для потенциального улучшения пост-COVID-19-синдрома посредством диетических вмешательств было предложено стимулировать выработку SCFAs с помощью олигосахаридов. Как и в предыдущем отчете, было рекомендовано потреблять вязкие и ферментируемые волокна, такие как -глюкан и арабиноксиланы из цельного зерна и пектин из фруктов, овощей и бобовых, поскольку они оказывают пребиотическое действие на бактерии, продуцирующие КЦЖК [94,95]. ]. Средиземноморская диета является примером диеты, богатой клетчаткой, которая влияет на структуру и функцию кишечной микробиоты и выработку SCFAs [96]. Постбиотические вмешательства, такие как биоактивные соединения, вырабатываемые живыми микроорганизмами во время ферментации, которые приносят пользу для здоровья хозяина, особенно SCFAs, также могут использоваться для лечения пост-COVID-19 синдрома [97]. Как указано в Таблице 2, SCFAs могут быть полезны при синдроме пост-COVID-19.

Короче говоря, было показано, что использование олигосахаридов или добавок для производства метаболитов, полученных из кишечника, особенно короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), модулирует иммунный ответ и уменьшает воспаление. Есть данные, позволяющие предположить их потенциальное использование для облегчения симптомов после COVID-19, и они стали потенциальной терапевтической мишенью для облегчения симптомов после COVID-19.

5. Роль олигосахаридов и желчных солей, полученных из кишечной микробиоты, в восстановлении после COVID-19

Печень синтезирует первичные желчные кислоты, которые конъюгируются с таурином и глицином, прежде чем секретироваться в кишечник. Однако кишечная микробиота также играет значительную роль в метаболизме солей желчных кислот [106]. Неабсорбированные соли желчных кислот из тонкого кишечника попадают в толстый кишечник, где кишечные бактерии метаболизируют их. Это превращение первичных желчных кислот, в том числе холевой и хенодезоксихолевой, во вторичные желчные кислоты, такие как дезоксихолевая и литохолевая кислоты, отвечает за до половины метаболизма желчных кислот в организме человека [107]. Эта микробная конверсия имеет многочисленные последствия, включая данные, свидетельствующие о том, что микробные метаболиты, такие как желчные кислоты, играют решающую роль в репликации кишечных вирусов, таких как саповирусы свиней, кишечный калицивирус свиней и норовирусы [108]. Более того, вторичные желчные кислоты имеют физические свойства, отличные от первичных желчных кислот, что может влиять на метаболизм хозяина и воспаление [109].

Исследования показали, что у пациентов с инфекцией COVID-19 наблюдается более низкое содержание вторичных желчных кислот, таких как дезоксихолевая кислота и урсодезоксихолевая/гидезоксихолевая кислота, по сравнению с пациентами с отрицательным диагнозом COVID-19-. Эти вторичные желчные кислоты производятся в результате метаболизма микробиома кишечника, и их пониженные уровни предполагают нарушение регуляции метаболизма желчных кислот у пациентов с COVID-19 [109]. Такое нарушение регуляции может способствовать возникновению симптомов после COVID-19, включая усталость. Исследования показали, что олигосахариды могут модулировать состав желчных кислот, улучшая энергетический обмен и метаболизм липидов. Например, когда мышам с гиперлипидемией добавляли в рацион маннанолигосахариды, наблюдалось увеличение вторичных желчных кислот, что приводило к снижению развития атеросклероза [110]. Аналогично, введение тетрасахарида йота-каррагинана инсулинорезистентным мышам на диете с высоким содержанием жиров и сахарозы приводило к увеличению уровня желчных кислот в сыворотке, печени и кале [111].

Было показано, что желчные кислоты проявляют противовоспалительные свойства в различных условиях [112] и могут служить средством регулирования воспалительной реакции у людей с симптомами пост-COVID-19. Например, было обнаружено, что урсодезоксихолевая кислота регулирует врожденный иммунный ответ путем активации сигнальных путей, таких как NF-κB [113]. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота снижает активацию и пролиферацию Т-клеток, что может помочь подавить иммунный ответ в определенных обстоятельствах [114]. Урсодезоксихолевая кислота также оказывает противовоспалительное действие и может ингибировать провоспалительные цитокины, включая IL-6 и IL-1 [115]. Более того, Вальстрем и др. отметили, что модуляция желчных кислот может влиять на микробиоту как прямо, так и косвенно и активировать гены врожденного иммунитета как в кишечнике, так и в легких, что указывает на потенциальное перекрестное взаимодействие между ними [116]. Рецептор фарнезоида X (FXR) стал важным ядерным рецептором, который регулирует гомеостаз желчных кислот и активируется различными желчными кислотами [117]. FXR экспрессируется в различных тканях организма, включая легкие, печень и кишечник. Нацеливание на путь FXR было предложено в качестве потенциального терапевтического подхода к COVID-19 [118]. Было обнаружено, что активация FXR оказывает противовоспалительное действие, возможно, за счет регулирования выработки цитокинов и ингибирования передачи сигналов NF-κB [119]. Кроме того, в ходе исследований изучалась терапевтическая эффективность агонистов FXR, таких как обетихолевая кислота, при COVID-19. Было показано, что обетихолевая кислота оказывает противовоспалительное действие и улучшает дыхательную функцию на животных моделях повреждения легких, что указывает на ее потенциал в облегчении цитокинового шторма и повреждения легких, связанных с тяжелым течением COVID-19 [120]. Таким образом, воздействие на метаболизм желчных кислот может иметь важные последствия для лечения таких симптомов пост-COVID, как усталость и стойкое хроническое воспаление.

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatsApp:8613632399501】