Дорожная карта паратиреоидэктомии для кандидатов на трансплантацию почки

АБСТРАКТНЫЙ

Хроническая болезнь почекминеральные изаболевания костейможет сохраняться послеуспешная трансплантация почки. Настойчивыйгиперпаратиреозвыявляется у 80% пациентов в течение первого года послетрансплантация почки. В международных руководствах отсутствуют строгие рекомендации по ведениюстойкий гиперпаратиреоз. Однако это связано с неблагоприятными исходами трансплантата и пациента, включая более высокий риск переломов и повышенный риск смертности от всех причин и потери аллотрансплантата. Вторичный гиперпаратиреоз можно лечить медикаментозно (витамин D, фосфатсвязывающие средства и кальцимиметики) или хирургически (паратиреоидэктомия).

НОВЫЙ ТРАВЯНОЙ ЧАЙ ДЛЯПАЦИЕНТЫ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

В рекомендациях в первую очередь предлагается медикаментозное лечение, но не уточняются оптимальные целевые показатели паратиреоидного гормона или показания, а также сроки паратиреоидэктомии. Нет четких рекомендаций или долгосрочных исследований о влиянии терапии гиперпаратиреоза. Паратиреоидэктомия более эффективна, чем медикаментозное лечение, хотя она связана с повышенным краткосрочным риском. В идеале паратиреоидэктомию следует выполнить до трансплантации почки, чтобы предотвратить стойкий гиперпаратиреоз и улучшить результаты трансплантации. Теперь мы предлагаем дорожную карту лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, которым может быть выполнена трансплантация почки, которая включает показания и сроки (до или после трансплантации почки) паратиреоидэктомии, оценку размера паращитовидной железы и учет размера паращитовидной железы в клинических исследованиях. процесс принятия решений многопрофильной командойнефрологи,рентгенологи, ихирурги.

Ключевые слова:трансплантация почки, паратиреоидэктомия, вторичный гиперпаратиреоз

ВВЕДЕНИЕ

Трансплантация почки (КТ) является золотым стандартом заместительной почечной терапии при почечной недостаточности. Реципиенты трансплантата почки (KTR) имеют лучшую выживаемость, меньший сердечно-сосудистый риск, улучшенное качество жизни и меньшие экономические затраты на здравоохранение, чем пациенты, зависимые от диализа [1-3]. Однако KTRs отягощены длительными последствиями перенесенного ими ранее хронического заболевания почек (ХБП). Хотя считалось, что успешная КТ в значительной степени корригирует минерально-костные нарушения ХБП (ХБП-MBD), MBD CKD сохраняется у KTRs, хотя фенотип развивается. ХБП-МКБ после КТ зависит от предшествующего повреждения костей, стойкого вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), ХБП-МКБ de novo и иммуносупрессивной терапии. Вклад каждого из этих компонентов меняется со временем [4] (рис. 1).

Персистирующий ГПТ присутствует у 80% пациентов в течение первого года после КТ, а его клинические и биохимические последствия могут сохраняться годами, если не проводить соответствующее лечение [5–7]. В международных руководствах отсутствуют строгие рекомендации по лечению высоких предтрансплантационных уровней ПТГ, но негативное влияние персистирующего ГПТ на трансплантат и результаты лечения пациентов требует определения дорожной карты по лечению ВГПТ у пациентов, которым может быть назначена КТ, путем анализа как старых, так и новых данных. .

ВГПТ и третичный ГПТ (ТГПТ): патофизиология

HPT is very common in CKD patients. It is present in ∼50% of patients with stage 3 or 4 CKD and in >90% больных с почечной недостаточностью [8]. Знания о патофизиологии ВГПТ значительно расширились за последние десятилетия. И паратиреоидный гормон (ПТГ), и фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) вносят ключевой вклад в SHPT, которые имеют одинаковое воздействие на почки на кальций (увеличенная реабсорбция) и фосфат (увеличенная экскреция), но оказывают противоположное влияние на почки. метаболизм витамина D [9]. ПТХ. ПТГ играет ключевую роль в переработке кальция: когда уровень кальция в сыворотке падает ниже нормального заданного значения, активируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR), способствующий высвобождению ПТГ из паращитовидных желез. ПТГ увеличивает резорбцию кости, высвобождая кальций в кровь; активирует превращение в клетках канальцев 25-гидроксивитамина D в его активную форму 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D] и реабсорбцию кальция; и усиливает выработку FGF-23 за счет усиления регуляции 1, связанного с ядерным рецептором, в остеоцитах (рис. 2). В проксимальных канальцах ПТГ приводит к интернализации натрий-фосфатных котранспортеров NPTIIa и NPTIIC, увеличивая фосфатурию и снижая уровень фосфатов в сыворотке [10, 11]. Возвращение уровня кальция в сыворотке крови к нормальным значениям подавляет CaSR, нормализуя значения ПТГ [12, 13]. Эти пути компенсации неэффективны при ХБП, поскольку в результате ВГПТ и прогрессирования ХБП сохраняются несколько факторов: гипокальциемия, гиперфосфатемия, низкие уровни активного витамина D и высокие уровни FGF-23. Реакция костей на ПТГ заметно нарушена при прогрессирующей ХБП – феномен, известный как гипореактивность или резистентность к ПТГ (рис. 3). Основными факторами, участвующими в резистентности ПТГ, являются нагрузка фосфатами, дефицит кальцитриола, окислительный стресс, снижение регуляции рецептора паратиреоидного гормона 1 (ПТГ1R), а также дисфункция, накопление фрагментов ПТГ, антагонистов пути Wnt/-катенин и уремических токсинов. Присутствие фрагментов ПТГ в сочетании с десенсибилизацией ПТГ1R может объяснить высокую распространенность заболеваний костей с низким обменом во время ВГПТ и последующую стойкую гипокальциемию [14].

ФГФ-23. FGF-23 увеличивается на очень ранних стадиях ХБП, чтобы предотвратить накопление фосфатов [13] путем компенсации снижения фосфатной клубочковой фильтрации. FGF передают сигнал через четыре различных рецептора FGF (FGFR1–4), которые все являются рецепторами тирозинкиназы. FGFR1c, вероятно, является наиболее важным FGFR для передачи сигналов FGF-23, по крайней мере, в физиологических условиях, и требует присутствия корецептора -Klotho [15]. В клетках проксимальных канальцев связывание FGF-23 с комплексом FGFR1-Klotho способствует фосфатурии за счет снижения экспрессии переносчиков фосфата NPTIIA и NPTIIC, а также снижает всасывание фосфата в кишечнике за счет снижения активности CYP27B1 [т.е. 1,25(OH)2D поколение] [9, 10]. FGF-23 также подавляет гидроксилазу 1- - как Klotho-зависимым образом (FGFR1), так и через FGFR3 и FGFR4 Klotho-независимым способом [16]. Снижение доступности 1,25(OH)2D, в свою очередь, усиливает синтез ПТГ [17]. Кроме того, воспаление, альбуминурия [18] и другие факторы также снижают экспрессию Klotho в почках на ранних стадиях ХБП, что приводит к резистентности к FGF-23 [19]. При запущенной ХБП фосфатурические эффекты ПТГ и FGF-23 больше не очевидны, а высокие уровни фосфатов в сыворотке также повышают уровни ПТГ [20, 21].

FGF-23 активирует FGFR двумя основными путями: Klotho-зависимой активацией каскада митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и Klotho-независимым каскадом, характеризующимся активацией кальциневрин-ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT). ) (рисунок 2). В частности, в паращитовидных железах FGF-23 подавляет секрецию ПТГ главным образом посредством классической Klotho-зависимой активации или вторично посредством Klotho-независимого каскада [22]. При тяжелой ВГПТ этот ингибирующий эффект отсутствует из-за снижения FGF-23-Klotho-зависимых рецепторов в паращитовидных железах [23, 24].

Последовательные этапы развития ШПТ.

Развитие ГПТ характеризуется четырьмя последовательными паттернами гиперплазии паращитовидной железы. Первая фаза поликлональной пролиферации характеризуется диффузной гиперплазией или ранней узловатостью при диффузной гиперплазии. При отсутствии надлежащего и агрессивного лечения в паращитовидных железах развивается прогрессирующая моноклональная экспансия с узловой гиперплазией или единственной узловой железой [23, 25]. Длительное и плохо контролируемое ГПТ постепенно приводит к переходу от диффузной к узловой гиперплазии (рис. 4). Эти узелки обычно проявляют функциональные особенности автономных аденом, как и при первичном ГПТ. Узловая гиперплазия характеризуется снижением экспрессии рецептора витамина D, CaSR, FGFR1 и его корецептора Klotho, что делает SPHT невосприимчивым к таким медицинским методам лечения, как препараты витамина D и кальцимиметики. Это точка невозврата, получившая название THPT [25]. THPT обычно обнаруживается после КТ, хотя может наблюдаться и у пациентов, находящихся на диализе. У диализных пациентов THPT следует отличать от SHPT с сопутствующей ятрогенной гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией, связанной с избыточным лечением, например, витамином D [23].