Достижения в исследованиях, диагностике и лечении заболеваний комплемента и почек
Jan 13, 2023
Комплемент является важной частью врожденного иммунитета. Он состоит из более чем 30 белков. Он участвует в иммунном ответе на инактивацию патогенов вместе с гуморальными факторами или иммунными клетками. Однако он также участвует в иммунном повреждении, вызванном разрушением собственных тканей или клеток. Комплемент играет важную роль при некоторых заболеваниях почек. Ориентация на комплемент может улучшить лечение и прогноз сопутствующих заболеваний почек.
Нажмите на cistanche Deserticola для болезни почек
7 августа 2022 г. на Ежегодном академическом собрании 2021 г. (CSN 2021) Нефрологического отделения Китайской медицинской ассоциации профессор Чжао Минхуэй, директор Первой больницы Пекинского университета и Института нефрологии Пекинского университета, выступил с докладом на тему «Комплементация и Заболевания почек »академический отчет, в котором рассказывается о системе комплемента, заболеваниях почек, связанных с комплементом, и прогрессе в лечении.
Введение в систему комплемента
Активация комплемента делится на классический путь, маннолектиновый путь (MBL) и альтернативный путь. Превращение C3 в C3b является важной частью каждого пути комплемента. После того, как C3 превращается в C3b, это также может повлиять на процесс превращения C5 в C5b. Благодаря этой серии каскадных реакций система комплемента может противостоять патогенным микроорганизмам; удаляют иммунные комплексы, апоптотические ткани и клетки; поддерживать стабильность внутренней среды. Однако C3a, C5a и C5b-9 в составе комплемента могут вызывать воспаление и повреждение. Следовательно, при лечении заболеваний, связанных с комплементом, следует нацеливаться на вышеупомянутые факторы комплемента, а не на всю систему комплемента.
Два ключевых фактора вызывают повреждение активации комплемента, а именно область, в которой происходит активация, и механизм повреждения. Относительно области активации необходимо учитывать, происходит ли активация комплемента в кровообращении или на поверхности клеток ткани. Происходит в кровообращении, и у пациентов может наблюдаться гипокомплементемия, отложение литических компонентов комплемента и/или активация рецепторов, приводящих к повреждению почек, таких как C3G. Если активация комплемента происходит на поверхности эндотелиальных клеток, у пациента не обязательно имеется гипокомплементемия, и на поверхности эндотелия может образовываться продукт конечной стадии активации комплемента, МАК, такой как ТМА. Кроме того, необходимо учитывать механизм травмы. Продукты активации комплемента, C3a и C5a, являются хемокинами, которые могут привлекать хемоаттрактанты и активировать нейтрофилы и моноциты, вызывая воспалительные реакции, в то время как C5b-9 в основном повреждает эндотелиальные клетки.
Повреждение активации комплемента затрагивает не только почки, но и многие органы или системы. Поэтому при комплемент-ассоциированной нефропатии некоторые заболевания сопровождаются системными реакциями или другими системными симптомами.
Комплемент-ассоциированное заболевание почек
Комплемент-ассоциированную нефропатию можно разделить на три категории: первая категория, комплемент является основной причиной заболевания; вторая категория, комплемент является основной причиной заболевания, но косвенно вызывает заболевание; третья категория, комплемент участвует в патогенезе.
1 Комплемент – основная причина болезни
К таким заболеваниям в основном относятся:
① Клубочковая болезнь C3: Клубочковая болезнь C3 — это редкое заболевание почек с частотой около 1-2 на миллион человек. Основным фактором, влияющим на правильный диагноз, является почечная патология.
②Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС): это редкое тромботическое микроваскулярное заболевание, механизм которого заключается в повреждении эндотелиальных клеток сосудов, вызванном различными причинами. Заболеваемость им составляет 2 млн человек, несколько больше у детей, имеется тенденция к рецидивированию. 50 процентов взрослых пациентов прогрессируют до терминальной стадии почечной недостаточности, а уровень смертности составляет около 25 процентов. А ТМА/аГУС связан с аномальной активацией комплемента, ключом к его патогенезу является ген плюс побуждение, а побуждение включает инфекцию и беременность. В дополнение к повреждению почек могут быть повреждены кровеносная система, сердце и мозг.
③ мембранный пролиферативный гломерулонефрит (МПГН). Стоит отметить, что МПГН является патологическим паттерном, а не заболеванием.
2 Комплемент является основной причиной заболевания, но косвенно вызывает заболевание
① Моноклональная гаммапатия почечного генеза (МГРП). Моноклональные иммуноглобулины у этих пациентов могут косвенно влиять на активацию комплемента, тем самым косвенно вызывая поражения C3G или TMA. Например, моноклональный λ может образовывать димеры, которые функционально сходны с аутоантителами к регуляторному белку комплемента H, что в конечном итоге приводит к аномальной активации комплемента и запускает моноклональную гаммапатию (MGRS). У таких больных основным лечением является химиотерапия в отделении гематологии, а не лечение нефрита в отделении нефрологии. Поэтому диагностика заболевания очень важна и может вызвать большую разницу в прогнозе.
② Васкулит, связанный с нейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), также связан с комплементом. В отличие от иммуноглобулиновой A (IgA) нефропатии, в почках пациентов с ANCA-ассоциированным нефритом при рутинной биопсии почек наблюдается меньшее отложение иммуноглобулина и комплемента C3. Обнаружение фактора C3d и B в образцах биопсии почек в основном положительное, что указывает на активацию комплемента через обходной путь при поражениях почечного васкулита.
Исследование, опубликованное в «Медицинском журнале Новой Англии» в 2021 году, показало, что авакопан, низкомолекулярный ингибитор рецептора комплемента C5a, может эффективно лечить ANCA-ассоциированный васкулит и нефропатию, причем эффективность значительно выше по сравнению с гормональной терапией. Это также показывает, что система комплемента вовлечена в ANCA-нефропатию.
3 Комплемент участвует в патогенезе
Комплемент участвует во многих распространенных заболеваниях почек, таких как мембранозный нефрит, волчаночный нефрит (ВН), IgA-нефропатия, фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и диабетическая нефропатия (ДН). При этих заболеваниях комплемент вовлекается в разной степени, некоторые не являются основной причиной, а некоторые участвуют в патогенном механизме только в конце.
Взяв в качестве примера ЛН, если почечная патология пациента имеет тромботические микроангиопатии (ТМА), подобные сосудистым поражениям, это может быть связано с аномальной активацией комплемента. В исследовании 148 пациентов с ВН у 36 (24,3%) пациентов была почечная ТМА. Кроме того, у 47,8% пациентов с ВН, диагностированных с помощью биопсии почки, были аутоантитела к C3b IgG, что указывало на то, что, по крайней мере, у некоторых пациентов был аутоиммунитет против комплемента, что, конечно, может привести к аномальной активации комплемента, а также может привести к ТМА. Таким образом, таких пациентов следует лечить иммуносупрессией в сочетании с подавлением комплемента.
Ход лечения
В международное многоцентровое клиническое исследование фазы III нового кровалимаба, нацеленного на C5, также включаются пациенты в Китае. Исследование направлено на оценку лекарственных препаратов, влияющих на комплемент для лечения аГУС. Его основные черты
① Полностью гуманизированный;
②Подкожная инъекция один раз в 2-4 недель;
③Он также эффективен при мутации гена C5.
У тяжелых больных аГУС препарат позволяет быстро стабилизировать показатели поражения системы крови, а также быстро снизить уровень креатинина у больного и даже избавиться от диализа.
Профессор Чжао Минхуэй пришел к выводу, что активация комплемента участвует в патогенезе различных заболеваний почек, но степень участия в каждом заболевании почек различна. В настоящее время неясно, какие почечные заболевания требуют ингибирующей терапии комплемента, и необходимы дополнительные исследования. Кроме того, наступил новый век комплемент-таргетной терапии, и соответствующие исследования и методы вмешательства появляются бесконечным потоком, и в будущем ожидается больше исследований.
для получения дополнительной информации:Ali.ma@wecistanche.com