Вирус африканской чумы свиней (АЧС): иммунитет и разработка вакцины

Вирус африканской чумы свиней (АЧС) является возбудителем высококонтагиозной болезни африканской чумы свиней (АЧС), которая может приводить к смертности до 100% свиней, инфицированных вирулентными штаммами [1]. Древний лесной цикл был идентифицирован как источник первого зарегистрированного случая АЧС в Восточной Африке, вызвавший почти 100% смертность инфицированных домашних свиней острой геморрагической лихорадкой, а впоследствии инфекции были зарегистрированы в большинстве африканских стран [2]. Самый значительный трансконтинентальный случай был зарегистрирован в Грузии в 2007 году, что привело к новой эпохе передачи инфекции после последующих случаев в Украине (2012 год), Беларуси (2013 год), Литве (2014 год), Румынии (2017 год) и Венгрии (2018 год) [3]. . В 2018 году новая эпидемия была зарегистрирована в Китайской Народной Республике, быстро охватив большинство стран Юго-Восточной Азии и Северную Македонию; Таиланд объявил о первых случаях заражения вирусом АЧС в 2022 году [4,5]. Несмотря на свой низкий зоонозный потенциал и специфический круг хозяев, АЧС оказала значительное социально-экономическое воздействие, угрожая мировой индустрии свиноводства. По данным Всемирной организации здравоохранения животных, с января 2020 года по январь 2022 года вспышки АЧС были зарегистрированы в 35 странах и регионах мира, в том числе 4767 случаев (потеря 1 043 334 животных) у домашних свиней и 18 262 случая (потеря 29 970 животных) у диких свиней. кабаны [5].

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

ASFV — это крупный вирус нуклеоцитоплазматической двухцепочечной ДНК (дцДНК), принадлежащий к роду Asfivirus семейства Asfarvirida. ASFV имеет линейный ДНК-геном размером 170–190 т.п.н. с более чем 150 открытыми рамками считывания (ORF); однако конкретная функция большинства входящих в него белков остается неясной [6]. Несмотря на то, что вирус АЧС нанес серьезный ущерб свиноводству на протяжении столетия, лицензированной вакцины до сих пор нет. Критическим фактором, препятствующим разработке эффективных и безопасных вакцин против АЧС, является отсутствие научных данных о патогенезе вируса АЧС и глубокого механистического понимания стратегий уклонения вируса АЧС от врожденного иммунитета. Однако недавние достижения в области стратегий уклонения от вируса АЧС врожденного иммунитета позволили обнаружить значительные знания, которые могут сыграть важную роль в разработке вакцин против вируса АЧС. Этот специальный выпуск призван внести вклад в современные знания о механизмах иммунного уклонения, используемых вирусом АЧС для возникновения инфекции, и о подходах к разработке вакцин, которые могут принести пользу хозяевам при последующем естественном заражении.

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

С точки зрения вируса АЧС важно предотвратить врожденный иммунный ответ хозяина на ранней стадии инфекции. Поскольку сигнальный каскад cGAS-STING играет решающую роль в качестве важного клеточного сигнального пути, который активирует интерфероны I типа (IFN) или промоторы NF-κB при инфицировании ДНК-вирусом, геном ASFV кодирует несколько белков, которые мешают молекулам сигнального пути cGAS-STING. [7]. Например, EP364R и C129R вируса ASFV взаимодействуют с 20 3 0 -cGAMP и проявляют свою нуклеазную активность для расщепления 2 0 3 0 -cGAMP, тем самым подавляя последующую передачу сигналов, инициируемую cGAS [7]. Более того, ASFV MGF-505-7R индуцирует экспрессию белков, связанных с аутофагией ULK1, для разрушения STING [8], а MGF505-11R напрямую взаимодействует с STING, тем самым вызывая деградацию STING посредством протеасом, лизосом и аутофагии. механизмы [9]. Недавние исследования показывают, что прямое взаимодействие ASFV D117L (p17) с STING препятствует взаимодействиям STING и TBK1, IKK [10]. ASFV DP96R нацелен на TBK1 и киназу IκB бета (IKK), чтобы негативно регулировать экспрессию IFN-I и индукцию передачи сигналов NF-κB [11], в то время как ASFV MGF-505-7R взаимодействует с IRF7 и TBK1, разрушая IRF7 за счет аутофагии. , цистеиновым и протеасомным путями и TBK1 по протеасомному пути [12]. ASFV I215L привлекает RNF138 для ингибирования связанного с K63- убиквитинирования TBK1, ингибируя выработку IFN-I [13]. ASFV MGF360-11L взаимодействует с TBK1 и IRF7, разрушая TBK1 и IRF7 через пути цистеина, убиквитин-протеасомы и аутофагии [14], тогда как ASFV M1249L подавляет фосфорилирование TBK1 и взаимодействует с IRF3, следовательно, вызывая деградацию IRF3. лизосомальным путем [15]. Вышеупомянутые некоторые из хорошо изученных иммуносупрессивных генов, кодируемых в геноме вируса АЧС. Ученые успешно определили механизмы действия многих иммуносупрессивных генов, и еще многое предстоит раскрыть. Следовательно, эти гены являются потенциальными кандидатами-мишенями для разработки живых аттенуированных вакцин.

Преимущества цистанхе – укрепляют иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Как уже упоминалось, сложная природа генома вируса АЧС и вирусных частиц была основным фактором, задержавшим разработку вакцины против вируса АЧС; поэтому, несмотря на интенсивные исследования различных подходов к созданию вакцин (рис. 1), многообещающих вакцин-кандидатов по-прежнему не хватает. Инактивированные препараты вируса АЧС (АЧС) «Армения08» с адъювантом Полиге или Эмульсиген-Д не обеспечили защиту от вируса АЧС [16]. Поскольку свиньи, впервые инфицированные менее вирулентными штаммами, оказались защищенными от соответствующего вирулентного вируса [17], существует вероятность того, что живые аттенуированные вакцины могут стать наиболее многообещающим вариантом разработки вакцин в короткие сроки. Живые аттенуированные вакцины были разработаны путем удаления одного или нескольких генов из генома вируса АЧС. Однако защита с помощью LAV (живых аттенуированных вакцин) напрямую коррелирует с уровнем репликации и количеством выраженных иммуногенных генов. Следовательно, LAV с делецией одного гена могут обеспечить лучшую защиту благодаря оптимальной репликации и наличию иммуногенных генов. ASFV-G-∆I177L может защищать свиней от вирулентного изолята вируса АЧС, который в настоящее время циркулирует во Вьетнаме, с такой же эффективностью, как и против штамма вируса Джорджии [18]. Аттенуированные штаммы могут вызывать хронические инфекции АЧС у вакцинированных свиней из-за наличия остаточной вирулентности и возможности возврата к вирулентности. Поэтому перед использованием в полевых условиях необходимо получить обширные экспериментальные данные. ASFV-G-∆I177L остается генетически стабильным и фенотипически аттенуированным в ходе пятипассажного исследования возврата к вирулентности на домашних свиньях; более того, передача вируса и его выделение помогли проверить, что ASFV-G-∆I177L является безопасной живой аттенуированной вакциной [19]. Эксперименты по вакцинации штаммами, аттенуированными ASFV-∆L7L-L11L, обеспечили 100% защиту от гомологичного заражения. Кроме того, недавние данные показывают, что LAV, полученный путем удаления генов EP402R (CD2v) и A238L штамма генотипа II Arm/07/CBM/c2 в клетках COS-1, может обеспечить 100% защиту от вирулентного корейского генотипа Paju. II штамм [20]. Тем не менее, для коммерческого производства вакцин LAV необходимы дополнительные тесты на безопасность и перекрестную защиту, поскольку вирус АЧС состоит из дупликаций, мутаций или делеций определенных последовательностей в геноме разных генотипов, что может привести к изменениям вирулентности [21].

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Поскольку необходимо обнаружить возможные защитные антигены, разработка субъединичных вакцин отстает от разработки живых аттенуированных вакцин. Субъединичные вакцины имеют преимущества в безопасности по сравнению с аттенуированными вакцинами; однако большинство защитных антигенов вируса АЧС, используемых в доступных в настоящее время субъединичных вакцинах, не способны обеспечить полную защиту [22]. Предыдущие исследования с использованием вирулентного португальского изолята вируса АЧС OUR/T88/ показали, что Т-клетки CD8+ играют решающую роль в защите [23]. В предыдущих исследованиях в качестве альтернативных платформ для вакцин против АЧС исследовались ДНК-вакцины и векторные вакцины. Теоретически антигены могут вырабатываться внутриклеточно и посредством MHC I, что имеет решающее значение для активации CD8+ Т-клеток, что делает ДНК-вакцины и векторы более иммуногенными [24,25]. Ни ДНК-вакцины, векторные вакцины, ни стратегии первичной иммунизации не могут обеспечить полную защиту. В некоторых исследованиях было показано, что рекомбинантные белки p30/CP204L, p54/E183L и CD2v/EP402R обеспечивают частичную защиту [26]. Специфические антигенные эпитопы могут быть определены с помощью программного анализа и проверки в сочетании с соответствующими экспериментами для определения выбора антигена при разработке вакцины против АЧС. Несколько исследовательских групп недавно провели крупномасштабный скрининг субъединичных вакцин с целью обнаружения защитных антигенов и идентификации групп антигенов, которые могут эффективно блокировать репликацию вируса у свиней [27].

Рисунок 1. Тенденции развития вакцин против вируса АЧС. Рекомбинантные вирусные векторные вакцины, субъединичные вакцины, цельноинактивированные вакцины против вируса АЧС, аттенуированные вакцины с делетированными генами, вакцины, аттенуированные путем пассажа клеток, естественно аттенуированные вакцины и ДНК- или РНК-вакцины.

Для разработки многообещающих кандидатов на живую аттенуированную вакцину в коммерческих масштабах удаленные гены необходимо тщательно настроить для достижения оптимальной безопасности и эффективности. Поэтому необходимо выявлять гены, обладающие не только защитными свойствами, но и иммунными корреляциями. Более того, необходимо идентифицировать гены, кодирующие иммуногенные белки, которые можно изменить или удалить, чтобы создать мишени, позволяющие различать диагностику инфицированных животных и вакцинированных животных (DIVA). Необходимы дальнейшие исследования для выявления ключевых антигенов, участвующих в индукции защитных клеток и реакции антител, для разработки субъединичных вакцин. Это поможет повысить эффективность вакцин и определить генетические форматы, которые можно использовать для разработки коммерческой вакцины против вируса АЧС [22]. Таким образом, в этом специальном выпуске представлен текущий обзор состояния разработки вакцины против вируса АЧС и механизмов уклонения от иммунитета, используемых вирусом АЧС, которые помогут создать многообещающую, эффективную и безопасную вакцину. Хотя разработка вакцины против вируса АЧС оказалась трудной, есть на что надеяться, поскольку в настоящее время для решения этой проблемы применяется целый ряд многообещающих технологических платформ, а также несколько кандидатов, которые уже находятся на стадии детального изучения, что может указывать на то, что производство вскоре может быть начато. достигнуто на коммерческом уровне.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Рекомендации

1. Муангкрам, Ю.; Сукмак, М.; Ваджвалку, В. Филогеографический анализ вируса африканской чумы свиней на основе последовательности гена p72. Жене. Мол. Рез. 2015, 14, 4566–4574. [Перекрестная ссылка]

2. Плаурайт, В.; Паркер, Дж.; Пирс, Массачусетс Вирус африканской чумы свиней у клещей (Ornithodoros mou bata, Murray), собранных из нор животных в Танзании. Природа 1969, 221, 1071–1073. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Чжао, Д.; Лю, Р.; Чжан, X.; Ли, Ф.; Ван, Дж.; Чжан, Дж.; Лю, X.; Ван, Л.; Чжан, Дж.; Ву, Х.; и другие. Репликация и вирулентность у свиней первого вируса африканской чумы свиней, выделенного в Китае. Экстрен. Микробы заражают. 2019, 8, 438–447. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Сан, Э.; Хуанг, Л.; Чжан, X.; Чжан, Дж.; Шен, Д.; Чжан, З.; Ван, З.; Хо, Х.; Ван, В.; Хуанфу, Х.; и другие. Вирусы африканской чумы свиней генотипа I возникли у домашних свиней в Китае и вызвали хроническую инфекцию. Экстрен. Микробы заражают. 2021, 10, 2183–2193. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Ван З.; Ай, К.; Хуанг, С.; Оу, Ю.; Гао, Ю.; Тонг, Т.; Фан, Х. Механизм иммунитета и прогресс в исследованиях вакцин от вируса африканской чумы свиней. Вакцины 2022, 10, 344. [CrossRef]

6. Кэкетт, Г.; Сикора, М.; Вернер, Ф. Транскриптомный взгляд на убийцу: вирус африканской чумы свиней. Биохим. Соц. Пер. 2020, 48, 1569–1581. [Перекрестная ссылка]

7. Додантенна, Н.; Ранатунга, Л.; Чатуранга, ВАГ; Виравардхана, А.; Ча, Дж.В.; Субасингхе, А.; Гамаж, Н.; Халувана, Дания; Ким, Ю.; Чжон, В.; и другие. Вирус африканской чумы свиней EP364R и C129R нацелены на циклический GMP-AMP для ингибирования сигнального пути cGAS-STING. Дж. Вирол. 2022, 96, е0102222. [Перекрестная ссылка]

8. Ли, Д.; Ян, В.; Ли, Л.; Ли, П.; Ма, З.; Чжан, Дж.; Ци, X.; Рен, Дж.; Ру, Ю.; Ню, К.; и другие. Вирус африканской чумы свиней MGF-505-7R отрицательно регулирует сигнальный путь, опосредованный cGAS-STING. Дж. Иммунол. 2021, 206, 1844–1857. [Перекрестная ссылка]

9. Ян, К.; Хуан, К.; Ван, Р.; Цзэн, Ю.; Ченг, М.; Сюэ, Ю.; Ши, К.; Йе, Л.; Ян, В.; Цзян, Ю.; и другие. Вирус африканской чумы свиней MGF505-11R ингибирует выработку интерферона типа I, отрицательно регулируя сигнальный путь, опосредованный cGAS-STING. Ветеринар. Микробиол. 2021, 263, 109265. [CrossRef]

10. Чжэн, В.; Ся, Н.; Чжан, Дж.; Цао, Кью; Цзян, С.; Луо, Дж.; Ван, Х.; Чен, Н.; Чжан, К.; Меренс, Ф.; и другие. Структурный белок p17 вируса африканской чумы свиней ингибирует сигнальный путь cGAS-STING посредством взаимодействия с STING. Передний. Иммунол. 2022, 13, 941579. [CrossRef]

11. Ван Х.; Ву, Дж.; Ву, Ю.; Чен, Х.; Чжан, С.; Ли, Дж.; Синь, Т.; Цзя, Х.; Хоу, С.; Цзян, Ю.; и другие. Ингибирование сигнального пути cGAS-STING-TBK1 с помощью DP96R вируса АЧС Китая 2018/1. Биохим. Биофиз. Рез. Коммун. 2018, 506, 437–443. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

12. Ян, К.; Сюэ, Ю.; Ню, Т.; Ли, Х.; Ченг, М.; Бао, М.; Цзоу, Б.; Ши, К.; Ван, Дж.; Ян, В.; и другие. Белок MGF505-7R вируса африканской чумы свиней взаимодействовал с IRF7 и TBK1, ингибируя выработку интерферона I типа. Вирус Рес. 2022, 322, 198931. [CrossRef] [PubMed]

13. Хуанг, Л.; Сюй, В.; Лю, Х.; Сюэ, М.; Лю, X.; Чжан, К.; Ху, Л.; Ли, Дж.; Лю, X.; Сян, З.; и другие. Поправка: вирус африканской чумы свиней pI215L отрицательно регулирует сигнальный путь cGAS-STING посредством привлечения RNF138 для ингибирования K63-связанного убиквитинирования TBK1. Дж. Иммунол. 2022, 208, 1510–1511. [Перекрестная ссылка]

14. Ян, К.; Сюэ, Ю.; Ню, Х.; Ши, К.; Ченг, М.; Ван, Дж.; Цзоу, Б.; Ван, Дж.; Ню, Т.; Бао, М.; и другие. Вирус африканской чумы свиней MGF360-11L отрицательно регулирует опосредованное cGAS-STING ингибирование выработки интерферона I типа. Ветеринар. Рез. 2022, 53, 7. [CrossRef]

15. Кюи, С.; Ван, Ю.; Гао, X.; Синь, Т.; Ван, X.; Ю, Х.; Чен, С.; Цзян, Ю.; Чен, К.; Цзян, Ф.; и другие. Белок M1249L вируса африканской чумы свиней препятствует выработке интерферона I типа путем подавления фосфорилирования TBK1 и разрушения IRF3. Вирус Рес. 2022, 319, 198872. [CrossRef] [PubMed]

16. Бломе С.; Габриэль, К.; Бир, М. Современные адъюванты не повышают эффективность инактивированного препарата вакцины против вируса африканской чумы свиней. Вакцина 2014, 32, 3879–3882. [Перекрестная ссылка]

17. Детрей Д.Е. Персистенция виремии и иммунитета при африканской чуме свиней. Являюсь. Дж. Вет. Рез. 1957, 18, 811–816.

18. Тран, XH; Ле, ТТП; Нгуен, QH; Делай, ТТ; Нгуен, В.Д.; Гей, компьютерная графика; Борка, МВ; Gladue, DP Кандидатная вакцина против вируса африканской чумы свиней ASFV-G-∆I177L эффективно защищает европейские и местные породы свиней от циркулирующего вьетнамского полевого штамма. Трансбаунд. Экстрен. Дис. 2022, 69, е497–е504. [Перекрестная ссылка]

19. Тран, XH; Фуонг, LTT; Хай, Северная Каролина; Туи, DT; Нгуен, В.Д.; Куанг, штат Пенсильвания; Нгон, QV; Рай, А.; Гей, компьютерная графика; Гладью, ДП; и другие. Оценка профиля безопасности вакцины-кандидата против вируса АЧС ASFV-G-∆I177L. Вирусы 2022, 14, 896. [CrossRef]

20. Перес-Нуньес, Д.; Сону, Ю.Ю.; Гарсиа-Бельмонте, Р.; Ким, К.; Вигара-Астиллеро, Г.; Риера, Э.; Ким, Д.-М.; Чон, Дж.; Тарк, Д.; Ко, Ю.-С.; и другие. Рекомбинантный вирус африканской чумы свиней Arm/07/CBM/c2, не содержащий CD2v и A238L, аттенуирован и защищает свиней от вирулентного корейского штамма Paju. Вакцины 2022, 10, 1992. [CrossRef]

21. Бао, Дж.; Ван, К.; Лин, П.; Лю, К.; Ли, Л.; Ву, Х.; Чи, Т.; Сюй, Т.; Ге, С.; Лю, Ю.; и другие. Сравнение генома вируса африканской чумы свиней штамма China/2018/AnhuiXCGQ и родственных европейских штаммов генотипа II p72. Трансбаунд. Экстрен. Болезни. 2019, 66, 1167–1176. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

22. Диксон, ЛК; Шталь, К.; Джори, Ф.; Виал, Л.; Пфайффер, Д. Э. Эпидемиология и контроль африканской чумы свиней. Анну. Преподобный Аним. Биология. 2020, 8, 221–246. [Перекрестная ссылка]

23. Оура, Калифорния; Денайер, М.С.; Такамацу, Х.; Паркхаус, RME In vivo истощение CD8+ Т-лимфоцитов отменяет защитный иммунитет к вирусу африканской чумы свиней. Дж. Генерал Вирол. 2005, 86, 2445–2450. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

24. Лопера-Мадрид, Ж.; Осорио, Дж. Э.; Привет.; Сян, З.; Адамс, LG; Лафлин, Р.К.; Мванги, В.; Субраманья, С.; Нилан, Дж.; Тормоз, Д.; и другие. Безопасность и иммуногенность полученных из клеток млекопитающих и модифицированных антигенов субъединицы африканской чумы свиней, векторированных вакциной Vaccinia Ankara, у свиней. Ветеринар. Иммунол. Иммунопатол. 2017, 185, 20–33. [Перекрестная ссылка]

25. Сону, Ю.Ю.; Перес-Нуньес, Д.; Морозов И.; Санчес, Е.Г.; Годро, штат Нью-Йорк; Трухильо, JD; Мур, Л.; Ногаль, М.; Мэдден, Д.; Урбаниак, К.; и другие. Стратегия ДНК-белковой вакцинации не защищает от заражения вирусом африканской чумы свиней, штамм «Армения-2007». Вакцины 2019, 7, 12. [CrossRef] [PubMed]

26. Ариас, М.; де ла Торре, А.; Диксон, Л.; Галлардо, К.; Джори, Ф.; Ладдомада, А.; Мартинс, К.; Паркхаус, РМ; Ревилла, Ю.; Родригес, FAJ; и другие. Подходы и перспективы разработки вакцин против вируса африканской чумы свиней. Вакцины 2017, 5, 35. [CrossRef]

27. Каденас-Фернандес, Э.; Санчес-Вискайно, Х.М.; Косовская, А.; Ривера, Б.; Майораль-Алегри, Ф.; Родригес-Бертос, А.; Яо, Дж.; Брей, Дж.; Локхандвала, С.; Мванги, В.; и другие. Коктейль антигенов вируса африканской чумы свиней, переносимый аденовирусом, не защищает от вирулентного изолята Arm07 у евразийского дикого кабана. Патогены 2020, 9, 171. [CrossRef]