Возрастная НАЖБП: использование пробиотиков в качестве поддерживающего терапевтического вмешательства, часть 1

Абстрактный: Старение человека, естественный процесс, характеризующийся структурными и физиологическими изменениями, приводит к изменению гомеостатических механизмов, снижению биологических функций, а впоследствии организм становится уязвимым к внешним стрессам или повреждениям. Пожилое население склонно к развитию заболеваний из-за износа физиологических и биологических систем. С возрастом выработка активных форм кислорода (АФК) увеличивается, что вызывает повреждение липидов, белков и ДНК, что приводит к клеточной дисфункции и изменению клеточных процессов. Действительно, окислительный стресс играет ключевую роль в патогенезе ряда хронических заболеваний, в том числе заболеваний печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). НАЖБП, наиболее распространенное заболевание печени в западном мире, характеризуется внутрипеченочным накоплением липидов; широко распространен среди стареющего населения; и тесно связан с ожирением, резистентностью к инсулину, гипертензией и дислипидемией. Среди факторов риска, вовлеченных в патогенез НАЖБП, существенную роль играет дисбиотическая микробиота кишечника, приводящая к вялотекущему хроническому воспалению, окислительному стрессу и продукции различных токсических метаболитов. Кишечная микробиота представляет собой динамическую экосистему микробов, участвующих в поддержании физиологического гомеостаза; изменение его состава и функции во время старения связано с различными заболеваниями печени. Следовательно, восстановление микробиоты кишечника может быть дополнительным подходом к лечению НАЖБП. Введение пробиотиков, которые могут снимать окислительный стресс и проявлять некоторые омолаживающие свойства, может быть стратегией изменения состава и восстановления здоровой микробиоты кишечника. Действительно, пробиотики могут представлять собой действенную добавку для профилактики и/или лечения некоторых заболеваний, таких как НАЖБП, улучшая тем самым уже доступное фармакологическое вмешательство. Более того, при старении вмешательство пребиотиков и трансплантация фекальной микробиоты, а также пробиотики обеспечат новые терапевтические подходы. Однако соответствующие исследования ограничены, и в ближайшее время необходимо провести несколько научных исследований, чтобы подтвердить их эффективность.

Гликозид цистанхе также может повышать активность СОД в тканях сердца и печени и значительно снижать содержание липофусцина и МДА в каждой ткани, эффективно удаляя различные активные кислородные радикалы (ОН-, Н₂О₂ и др.) и защищая от повреждения ДНК, вызванного ОН-радикалами. Цистанхефенилэтаноидные гликозиды обладают сильной акцепторной способностью свободных радикалов, более высокой восстановительной способностью, чем витамин С, улучшают активность СОД в суспензии сперматозоидов, снижают содержание МДА и оказывают определенное защитное действие на функцию мембран сперматозоидов. Полисахариды цистанхе способны усиливать активность СОД и GSH-Px в эритроцитах и ​​тканях легких экспериментально стареющих мышей, вызванную D-галактозой, а также снижать содержание МДА и коллагена в легких и плазме, повышать содержание эластина, хороший очищающий эффект на DPPH, продлевает время гипоксии у стареющих мышей, улучшает активность SOD в сыворотке и задерживает физиологическую дегенерацию легких у экспериментально стареющих мышей Эксперименты с клеточной морфологической дегенерацией показали, что Cistanche обладает хорошей антиоксидантной способностью и потенциально может стать лекарством для профилактики и лечения заболеваний кожи, вызывающих старение. В то же время эхинакозид в цистанхе обладает значительной способностью улавливать свободные радикалы DPPH и может улавливать активные формы кислорода, предотвращать вызванную свободными радикалами деградацию коллагена, а также оказывает хорошее восстанавливающее действие на повреждение анионов свободных радикалов тимина.

Нажмите на Anti-aging Cistanche Root Supplement

【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Введение

Так называемая кишечная микробиота (КМ) состоит из множества различных популяций микроорганизмов (бактерий, архей, грибков и вирусов), обитающих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих. В последние годы значительно возрос интерес к кишечной микробиоте, поскольку она считается одним из ключевых факторов, способствующих поддержанию физиологического гомеостаза кишечника, защите от патогенов и модуляции иммунной системы. Все эти важные функции делают ГМ фундаментальной системой, способной регулировать здоровье хозяина [1,2]. Многие исследования состава ГМ, проведенные как на животных, так и на людях, выявили его участие в возникновении и прогрессировании ряда заболеваний, в том числе нейродегенеративных; сердечно-сосудистые; желудочно-кишечный тракт; и метаболические заболевания, такие как ожирение, диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [3].

Прогрессирующая дегенерация тканей с последующим изменением структуры и функции органов и нарушением гомеостаза делают пожилых людей более склонными к развитию заболеваний [4–6]. Широко известно, что во время старения повышенный дисбаланс между производством активных форм кислорода (АФК) и экспрессией антиоксидантных ферментов приводит к возникновению окислительного стресса (ОС) с последующим повреждением белков, ДНК и клеточных органелл [7]. В частности, в кишечнике ОС в сочетании с малоподвижным образом жизни, изменением диеты и приемом лекарственных препаратов вызывает дисбиоз СОЖ, что способствует повышению проницаемости кишечника, что приводит к выбросу бактерий, эндотоксинов и прооксидантов в кишечник. системный кровоток. В конечном итоге все эти факторы способствуют развитию заболеваний печени, таких как НАЖБП [8]. В настоящее время НАЖБП считается наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в западном мире и характеризуется чрезмерным накоплением внутрипеченочного жира и тесно связана с ожирением, артериальной гипертензией и резистентностью к инсулину [9]. Патогенез НАЖБП до конца не ясен, но наиболее признанной гипотезой является взаимодействие факторов окружающей среды (таких как гиперкалорийная диета), изменений GM, малоподвижного образа жизни и генетической предрасположенности [10]. Со временем НАЖБП может превратиться в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и в конечном итоге прогрессировать в фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному [11]. Чтобы заблокировать прогрессирование НАЖБП и тем самым улучшить здоровье пожилых людей, важна профилактика заболевания. Использование пробиотиков, которые представляют собой живые микроорганизмы с многочисленными преимуществами для здоровья, может быть действенной стратегией благодаря их способности восстанавливать GM и снимать окислительный стресс [12].

Этот обзор направлен на то, чтобы подчеркнуть возможные факторы, вызывающие дисбиоз СОЖ и нарушение кишечной проницаемости у пожилых людей, сосредоточив внимание, прежде всего, на ОВ, уделив особое внимание связи между измененным СОЖ и развитием НАЖБП. Мы также обсуждаем сигнатуры ГМ, связанные с НАЖБП, и использование пробиотиков в качестве потенциальной терапевтической стратегии для восстановления ГМ до здорового состояния и противодействия прогрессированию НАЖБП.

2. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит.

Неалкогольная жировая болезнь печени — это общий термин, включающий простой стеатоз или неалкогольную жировую дистрофию печени (НАЖБП) и ее прогрессирование в неалкогольный стеатогепатит. НАЖБП является печеночным проявлением «метаболического синдрома», который также включает дислипидемию, гипертонию, резистентность к инсулину и диабет [13,14]. Недавно было предложено заменить термин НАЖБП более общим определением метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП), хотя в целом большинство экспертов по-прежнему предпочитает традиционную номенклатуру, главным образом потому, что многие клинические испытания в настоящее время специально нацелены на НАСГ [15]. Около четверти населения земного шара страдает НАЖБП [16], при этом показатели у пациентов с метаболическим синдромом превышают 43% [17]. Прогрессирование в НАСГ наблюдается примерно у 10 % пациентов, страдающих НАЖБП, и чаще у пациентов, страдающих диабетом (37,7 %), у которых также наблюдается самый высокий уровень распространенности НАЖБП (55,5 %) [18]. При НАСГ отложение жира в печени сопровождается повышенным окислением свободных жирных кислот и митохондриальной дисфункцией, что приводит к хроническому воспалительному состоянию, что, в свою очередь, может привести к высокому риску развития фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [11,19]. . Традиционно считалось, что в патогенезе НАЖБП участвуют два основных «удара»: первый — накопление внутрипеченочного жира, вызванное малоподвижным образом жизни, неправильным питанием и резистентностью к инсулину [20], а второй — индуцированная липидами избыточная продукция РОС [21]. Гипотеза двух попаданий, по общему мнению, теперь считается слишком упрощенной, и вместо нее была предложена «гипотеза множественных попаданий» [11]. Гипотеза множественного удара была описана как «комплексный ответ» организма на сочетание гиперкалорийного питания и малоподвижного образа жизни у генетически предрасположенного хозяина, приводящего к метаболическому синдрому и ожирению [22]. Эти события сопровождаются резистентностью к инсулину в мышцах в ответ на повышение уровня циркулирующих свободных жирных кислот, что приводит к увеличению печеночного липогенеза de novo (DNL) и дисбалансу липолиза жировой ткани, что приводит к повышению уровня циркулирующих жирных кислот. поступает в печень [22]. Инсулинорезистентность также способствует высвобождению адипокинов и воспалительных цитокинов из жировой ткани [23]. Старение влияет на процесс липогенеза de novo (DNL) в основном за счет изменений системных медиаторов, таких как инсулин и лептин; на самом деле старение — это состояние резистентности к инсулину и лептину [24]. Многие факторы способствуют резистентности к инсулину при старении, в том числе увеличение жировой массы тела и висцерального жира, усиление воспаления жировой ткани, увеличение циркулирующих цитокинов, малоподвижный образ жизни и изменения гормона роста/инсулиноподобного фактора роста I. ось GH-IGF) [25]. Было показано, что резистентность к инсулину вызывает увеличение процентного вклада DNL в накопление липидов в печени [26]. Факторы транскрипции белок, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP)-1c, и белок, связывающий элемент, чувствительный к углеводам (ChREBP)-1, управляемые инсулином и глюкозой соответственно, играют решающую роль в стимуляции DNL в гепатоциты за счет увеличения транскрипции ограничивающих скорость ферментов DNL, ​​таких как синтазы жирных кислот (FAS), стеароил-КоА-десатуразы -1 (SCD1) и ацил-КоА-карбоксилазы (ACC) [27]. Подобно резистентности к инсулину, при старении также повышается уровень лептина в сыворотке, наряду с парадоксальным отсутствием эффектов по множеству причин, включая десенсибилизацию рецепторов, мутации в генах, кодирующих лептин и его рецепторы, а также белки, участвующие в саморегуляции лептина. синтеза и изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера [28,29]. Лептин служит «сигналом сытости», действуя в первую очередь на уровне гипоталамуса и снижая аппетит; таким образом, снижение уровня лептина или резистентность к лептину приводят к увеличению потребления пищи [30]. В дополнение к своей центральной роли лептин может оказывать прямое действие на DNL; рецепторы лептина также были обнаружены в периферических тканях, включая печень [31], поэтому изменения в передаче сигналов лептина также могут приводить к прямой положительной модуляции фермента DNL [24]. В печени чрезмерное накопление жира приводит к липотоксичности, состоянию, способствующему окислительному стрессу и влияющему на физиологические функции митохондрий и эндоплазматического ретикулума [32]. В совокупности эти процессы приводят к хроническому воспалению печени, сопровождающемуся гибелью клеток, активацией звездчатых клеток печени (ЗКП) и фиброзом. Однако исходное предположение, что стеатоз всегда предшествует воспалению, не всегда верно; на самом деле, НАСГ также может быть начальным поражением печени: именно время и сочетание поражений определяют, возникнет ли сначала стеатоз или НАСГ [33]. Недавно дефицит липофагии был идентифицирован как дополнительный фактор избыточного накопления липидов в патогенезе НАЖБП [34]. Липофагия представляет собой строго регулируемый пошаговый процесс, который состоит из (1) опосредованной белком секвестрации липидных капель внутри цитозольных пузырьков и образования фагосомы; (2) транспорт фагосомы к лизосоме и образование аутофаголизосомы; и (3) деградация липидов лизосомальными липазами [35]. В этом процессе участвуют многие белки. Адаптер груза p62 необходим, поскольку он соединяет липидный груз с аутофагосомами; повышенные уровни P62 обычно являются маркером сниженной аутофагии. LC3-II, белок, нацеленный на удлиненную мембрану аутофагосомы, расщепляется лизосомальными протеазами; следовательно, увеличение LC3-II свидетельствует о нарушении его оборота [36]. Было обнаружено, что белки P62 и LC3-II накапливаются в самцах мышей C57BL/6J, получавших диету с высоким содержанием жиров, и в клетках Huh7, культивируемых с высоким содержанием жира/глюкозы [35]. Кроме того, у пациентов с НАЖБП лизосомы, загруженные липидными каплями, и кластер P62/секвестосома (SQSTM)1 были связаны с показателем активности НАЖБП (NAS) и стадией фиброза, соответственно, а также с уровнями экспрессии лизосомных генов и генов, связанных с аутофагией. показывая, что нарушение аутофагии связано с признаками распространенного заболевания [35].

3. Микробиота кишечника и окислительный стресс

Микробиота человека состоит из широкого спектра микроорганизмов, обитающих в различных частях тела, включая кожу, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые и дыхательные пути [37]. Кроме этих отделов тела свои микробы имеют уретра и молочные железы [38]. ГМ представляет собой сложную и динамичную экосистему из триллионов комменсальных микроорганизмов, включая различные сообщества бактерий и некоторых представителей архей, грибов и вирусов, которые живут в желудочно-кишечном тракте и порождают взаимные отношения с хозяином [39,40]. ]. Колонизация желудочно-кишечного тракта бактериями начинается внутриутробно, через плаценту и амниотическую жидкость матери [41], а после рождения зависит от способа родоразрешения (естественного или кесарева сечения), вскармливания (грудного или искусственного), приема антибиотиков или пробиотиков. в первые дни жизни генетика и факторы окружающей среды влияют на состав GM [39,42]. Bifidobacterium в основном доминируют в профиле микробиоты младенцев, который может постоянно меняться в течение первых 3 лет жизни [43] в зависимости от множества факторов, таких как питание, географическое распространение [44], генетический фон и иммунологические стимулы [45]. . После 3 лет ГМ приобретает более сложный взрослый паттерн, который относительно стабилен на протяжении всей взрослой жизни [37]. А именно, GM здоровых взрослых людей состоит из анаэробных бактерий, большинство из которых (более 90 процентов) принадлежат к типам Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella и Porphyromonas) и Firmicutes (Clostridia), за которыми следует небольшой процент (1– 8 процентов) актинобактерий (бифидобактерий), протеобактерий и веррукомикробий [46,47]. ГМ необходим для здоровья человека; действительно, он может модулировать врожденные и адаптивные иммунные реакции, регулировать клеточный рост и сохранять функцию эпителиального барьера [48]. Кроме того, GM также участвует в метаболизме глюкозы и липидов, энергетическом балансе, детоксикации, синтезе витамина К и производстве короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs; ацетат, пропионат и бутират) [45,47].

В целом по своему составу СЖ описывается как орган с высокой степенью изменчивости и гетерогенности, способный изменяться и приспосабливаться к потребностям организма человека-хозяина [37]. В результате СЖ каждого человека имеет уникальный состав, отличающийся от других [49]. Тем не менее, состав GM резко меняется по мере старения людей из-за различных факторов, включая образ жизни, пищевые привычки, стресс, использование антибиотиков и лекарств, а также стимулы окружающей среды [39,50] (рис. 1). Это событие приводит к повреждению и потере кишечного гомеостаза [51], и, таким образом, у пожилых людей GM приобретает специфические черты, такие как меньше полезных бактерий, изменение доминирующих видов кишечника (уменьшение Firmicutes и увеличение факультативно-аэробных бактерий) и пролиферация патобионтов (стрептококков, стафилококков, энтеробактерий и энтерококков), которые ответственны за возникновение в кишечнике воспалительного состояния в кишечнике [37,52,53]. Кроме того, дисбиотическая микробиота уже не способна выполнять свои основные полезные функции, что приводит к выработке токсических метаболитов и воспалению, что, в свою очередь, вызывает развитие различных метаболических заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение, НАЖБП. и его прогрессирование в НАСГ [54,55].

Поскольку у пожилых людей возникают трудности с отеком и жеванием в связи со снижением пищеварительной моторики [56], питание играет ключевую роль в изменении профиля GM [57]. Например, диета с недостатком клетчатки и белков, а также дефицит витамина D и кальция могут изменить состав GM [58,59]. Более того, потребление белков растительного и животного происхождения, инулина, оливкового масла и омега--3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) также может модулировать ГМ [60]. Помимо диеты, дисбактериоз GM также может быть вызван окислительным стрессом и лечением препаратами, нацеленными на клетки человека, а не на микроорганизмы, такими как противодиабетические средства (метформин), ингибиторы протонной помпы (ИПП), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и атипичные нейролептики (ААП) [61,62].

Накопление АФК, образующихся в результате клеточных метаболических и дыхательных процессов, признано одной из причин, способствующих старению [63]. А именно, АФК и реактивные формы азота (РЧА) необходимы для клеточной пролиферации и дифференцировки, высвобождения цитокинов, метаболизма и иммунного ответа. Они естественным образом вырабатываются клетками организма в небольших количествах [7]. В физиологических условиях организм имеет несколько механизмов антиоксидантной защиты, в том числе ферменты (каталаза, глутатионпероксидаза и супероксиддисмутаза) и антиоксиданты (такие как витамин С, витамин Е, мочевая кислота, каротиноиды и флавоноиды), которые могут защитить его от оксидантов. разновидность; вместо этого, когда люди становятся старше, возникает клеточный дисбаланс между этими защитными механизмами и образованием АФК в пользу оксидантов, что приводит к ОС [7,64]. OS вызывает молекулярные и клеточные повреждения, особенно белков, липидов, ДНК и органелл [7,65], что способствует неконтролируемой пролиферации, воспалению и гибели клеток посредством апоптоза [66].

При старении изменение клеточных макромолекул, а также дисфункция на уровне митохондрий, представляющих собой первичный источник энергии, и последующая дальнейшая продукция АФК в конечном итоге приводят к возникновению возрастных нарушений [64].

В частности, на уровне кишечника постоянное воздействие на слизистую оболочку оксидантов, полученных из пищи и бактерий, приводит к избыточной продукции АФК и последующему возникновению окислительного стресса [66]. OS может нарушать плотные соединения эпителия толстой кишки, впоследствии повышая проницаемость слизистой оболочки кишечника, что приводит к явлению, известному как синдром «протекающей кишки». Это состояние характеризуется транслокацией прооксидантов и антигенов, таких как липополисахариды (ЛПС), бактерии и их эндотоксины, в системный кровоток, где они достигают различных органов-мишеней [40,46], что приводит к ряду патологических состояний, в том числе нарушения обмена веществ и инфекционные и системные заболевания (такие как сердечные, нейродегенеративные и неопластические) [40,67].

Как упоминалось ранее, в то время как состав GM, по-видимому, напрямую связан с продукцией ROS в кишечнике [68], другие авторы [60], наоборот, обнаружили, что количество и состав GM могут влиять на продукцию ROS в кишечнике. Потребление пробиотических бактерий и антиоксидантных питательных веществ, способных изменить GM, может снизить выработку АФК за счет ингибирования прооксидантных ферментов и стимуляции антиоксидантных ферментов и связанных с ними путей [60]. Кроме того, сам ГМ может производить антиоксидантные молекулы (глутатион, бутират и фолиевая кислота), способные защитить кишечник от токсинов и АФК [69].

Наконец, учитывая, что дисбаланс между образованием форм кислорода и антиоксидантной защитой вызывает повреждение кишечника, избыточное количество АФК и АФК приводит к повышенному клеточному окислительному стрессу, способствуя дисбактериозу GM, который способствует нескольким желудочно-кишечным заболеваниям, таким как воспаление и метаболические нарушения. как НАЖБП [60]. Изменение кишечной микробиоты является важным фактором, который способствует патогенезу НАЖБП и ее прогрессированию в НАСГ [54]. В частности, дисбиоз и окислительный стресс приводят к нарушению регуляции кишечной проницаемости, что приводит к высвобождению эндотоксинов и метаболитов микробиоты, полученных в результате сахаролитической и протеолитической ферментации, на уровне печени с последующим увеличением накопления печеночного жира. и воспаление [8], типичные признаки этого заболевания. Со временем, если эти условия сохраняются, НАЖБП прогрессирует в НАСГ, более тяжелую форму, характеризующуюся гепатоцеллюлярным повреждением, хроническим воспалением и фиброзом [70] (рис. 2).

4. Микробиота кишечника и развитие НАЖБП в моделях животных

В последние десятилетия эксперименты по пересадке фекалий мышам предоставили все больше доказательств причинно-следственной связи между изменениями GM и развитием НАЖБП/НАСГ [71,72]. GM изучали на различных животных моделях НАЖБП, и было обнаружено, что его изменение связано с генезом и прогрессированием НАЖБП. У взрослых безмикробных мышей, получавших обычную диету, при воздействии микробиоты, полученной от животных, выращенных традиционным способом, наблюдалось 60-процентное увеличение содержания жира в организме и всплеск резистентности к инсулину, возможно, из-за увеличения абсорбции моносахаридов из просвет кишечника, что приводит к индукции печеночного липогенеза de novo [73]. Точно так же стерильные мыши дикого типа, получавшие западную диету с высоким содержанием жиров и сахаров, менее склонны к развитию стеатоза по сравнению с животными, выращенными в обычных условиях [74,75]. Напротив, стеатоз регулярно развивается у мышей без микробного нокаута (KO), у которых отсутствует индуцированный голоданием жировой фактор (FIAF), ингибитор липазы циркулирующих липопротеинов, обычно подавляемый GM, что позволяет предположить, что FIAF является медиатором регулируемого микробами накопления энергии [74]. ]. Признание роли ГМ в развитии НАЖБП также подразумевает концепцию, согласно которой НАЖБП является потенциально трансмиссивным процессом [76]. У мышей без микробов, колонизированных содержимым слепой кишки, полученным от доноров, ответивших или не ответивших на диету с высоким содержанием жиров, развились симптомы, сравнимые с симптомами соответствующего донора при кормлении той же диетой. Другими словами, у стерильных мышей, получавших кишечную микробиоту от мышей с ответом, развился макростеатоз и гипергликемия; с другой стороны, у мышей, получающих кишечную микробиоту от неответивших мышей, не развивается НАЖБП при кормлении диетой с высоким содержанием жиров [77]. Аналогичный эффект наблюдался у мышей, колонизированных человеческим GM от здоровых людей или пациентов с НАЖБП: у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, развивались более тяжелые симптомы НАЖБП при получении микробиоты от пациентов с НАЖБП и наоборот [78]. В более поздней работе кверцетин вводили мышам-донорам, получавшим диету с высоким содержанием жиров, для модуляции состава микробиоты; трансплантация микробиоты от доноров, получавших кверцетин, стерильным мышам привела к защитному фенотипу против вызванной диетой НАЖБП [79]. Кроме того, у мышей, которых кормили западной диетой, ухудшение симптомов НАСГ было связано с истощением хемокинового рецептора CX3CR1, связанного с G-белком; Также было обнаружено, что истощение GM с помощью антибиотиков широкого спектра действия защищает мышей от НАСГ, вызванного диетой, аналогично тому, что было продемонстрировано у мышей без микробов [80].

Диета с дефицитом метионина-холина (MCD) является еще одной хорошо зарекомендовавшей себя моделью НАЖБП на животных. В этой модели дефицит холина влияет на экспорт триглицеридов через липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к стеатозу печени; кроме того, недостаток метионина нарушает синтез глутатиона, вызывая значительное усиление окислительного повреждения [14]. НАЖБП, индуцированная диетой MCD, характеризуется баллонированием печени, выраженным окислительным стрессом, хроническим воспалением и фиброзом без развития гипергликемии, дислипидемии и резистентности к инсулину; поэтому он больше подходит для изучения воспаления и фиброза [81]. У мышей введение диеты MCD вызывает стойкие изменения в GM и нарушение кишечного барьера [82]. Однако неожиданно у мышей MCD лечение антибиотиками широкого спектра действия, направленное на истощение микробиоты, не дает такого же эффекта, как у стерильных мышей или мышей, получавших антибиотики, которых кормили западной диетой, что приводит к усугублению стеатоза. воспаление, более высокий показатель гистопатологической активности НАЖБП (NAS) и значительно более высокое отношение веса печени к массе тела [83]. Напротив, модулирование микробиоты с помощью пробиотиков продемонстрировало положительный эффект как в модели НАЖБП с высоким содержанием жиров, так и в НАСГ, вызванном MCD [84], что позволяет предположить, что в модели MCD микробиота сохраняет свою защитную активность, которая теряется в высокой степени. - модели жировой и западной диеты НАЖБП. Эти последние работы предполагают, что микробиоту следует рассматривать как потенциальный терапевтический агент и лекарственную мишень для лечения НАЖБП.

Альтернативная модель НАЖБП состоит в добавлении высоких доз фруктозы в обычную диету [14]. Интересно, что добавки с высоким содержанием фруктозы не обязательно приводят к увеличению массы тела, но действительно приводят к увеличению отношения массы печени к массе тела [75], подтверждая недавно приобретенное представление о том, что стеатоз печени, вызванный диетой, не обязательно предшествует увеличению массы тела [85]. ]. Фруктоза в высоких дозах связана с чрезмерным ростом микробиоты и повышенной проницаемостью кишечника, что приводит к эндотоксин-зависимой активации печеночных клеток Купфера. Подавление опосредованной эндотоксином активации клеток Купфера у мышей с мутацией toll-подобного рецептора (TLR)-4 привело к снижению накопления триглицеридов в печени примерно на 40 процентов по сравнению с мышами дикого типа, получавшими фруктозу [{{ 11}}]. Стеатоз, вызванный фруктозой, также отсутствует у стерильных мышей, что подтверждает, что бактериальные продукты, такие как LPS, необходимы для индукции стеатоза печени, и указывает на то, что микробиота кишечника участвует в патогенезе экспериментальной жировой болезни печени [75].

Было сформулировано несколько гипотез относительно того, как ГМ может способствовать развитию НАЖБП и прогрессированию в НАСГ. Как упоминалось ранее, они включают в себя повышенную проницаемость кишечника, что приводит к увеличению абсорбции организмом-хозяином токсинов и метаболитов, продуцируемых микроорганизмами, таких как LPS, N-оксид триметиламина (TMAO), холин и этанол, которые вызывают воспаление и влияют на иммунитет [71]. . Инфильтрирующие иммунные клетки, такие как макрофаги, происходящие из моноцитов, и нейтрофильные гранулоциты, два медиатора воспаления печени при НАСГ, по-видимому, играют важную роль в опосредованном микробиотой ухудшении НАЖБП; Антагонисты хемокиновых рецепторов, ингибируя рекрутирование моноцитов, уменьшают баллонирование гепатоцитов, фиброз и воспаление как в моделях западной диеты, так и в моделях диеты MCD [87]. Инфильтрирующие иммунные клетки экспрессируют высокие уровни рецепторов распознавания патогенов (PRR), включая членов семейства инфламмасом NLR, предназначенных для распознавания токсинов, выделяемых микробиотой, которые достигают печени через портальную циркуляцию [88]. Интересно, что у мышей с дефицитом инфламмасом NLRP3 и NLRP6 неблагоприятная кишечная микробиота была связана с потерей целостности кишечного барьера и повышенной транслокацией токсинов микробного происхождения в печень, где они активируют воспаление печени [89]. Эти данные указывают на то, что транслокация бактериальных продуктов из кишечника в печень является частью строго регулируемой серии сложных взаимодействий между кишечником, его микробиотой и печенью, часто называемых осью кишечник-печень, и способствующих печени. накопление жира и воспаление при НАСГ [90].

【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】