Прогресс исследований антибактериального действия растительных экстрактов и антибиотиков Ⅱ

3 Синергетический антибактериальный механизм растительных экстрактов и антибиотиков

Растительные экстракты могут повысить чувствительность бактерий к антибиотикам путем ингибирования активности ферментов гидролиза/модификации антибиотиков, модификации мишеней антибиотиков, ингибирования оттока эффлюксного насоса, увеличения проницаемости мембран и ингибирования/очистки биопленок.

НАТУРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РАСТИТЕЛЬНЫЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ ДЛЯУЛУЧШЕНИЕ АНТИБИОТИКА

Служба поддержки Wecistanche

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

3.1 Ингибирование активности ферментов гидролиза/модификации антибиотиков

-лактамазы могут гидролизовать и разрушать пенициллиновые, цефалоспориновые и карбапенемные антибиотики и являются основной причиной инактивации антибиотиков, тем самым повышая устойчивость бактерий к -лактамным антибиотикам. Экстракты растений восстанавливают чувствительность бактерий к антибиотикам, ингибируя активность -лактамаз. Тенг и др. обнаружили [29], что теафлавин-3,3'-дигаллат (TFDG) и -лактамные антибиотики обладают синергическим антибактериальным действием на MRSA, и определили механизм ингибирования TFDG на -лактамазу с помощью молекулярно-динамического моделирования. Было обнаружено, что TFDG связывается с Gln 242 и Ser 369, тем самым ингибируя гидролизную активность -лактамаз и снова делая MRSA чувствительным к -лактамным антибиотикам. Каруматил и др. изучали влияние транс-коричного альдегида (TC) и эвгенола (EG) в сочетании с 7 -лактамными антибиотиками на Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью и обнаружили, что TC и EG в сочетании с антибиотиками могут повышать чувствительность Acinetobacter baumannii ко всем антибиотикам. В то же время, согласно результатам RT-qPCR, TC и EG снижают экспрессию большинства генов, связанных с устойчивостью к бета-лактамным антибиотикам, особенно blaP и adeAB. Показано, что ТС и ЭГ контролируют инфекцию Acinetobacter с множественной лекарственной устойчивостью путем ингибирования активности β-лактамазы [30]. Кроме того, дубильная кислота, галлат эпигаллокатехина[31], мирицетин[32], эфирное масло перца[33] и др. могут ингибировать активность -лактамаз in vitro и усиливать антибактериальную активность антибиотиков.

3.2 Ингибирование оттока эффлюксного насоса

Эффлюксные насосы (ЭП) являются важными компонентами плазматической мембраны всех бактерий. Они распознают и выкачивают антибиотики из клетки до того, как антибиотики достигнут намеченной цели, уменьшая внутриклеточное содержание лекарств и, таким образом, развивая устойчивость к антибиотикам. Растения имеют вторичные метаболиты с разнообразной химической структурой и различными фармакологическими свойствами. Многие исследования экстрактов лекарственных растений показали, что существуют молекулы, которые могут блокировать эффлюксные насосы у грамотрицательных и грамположительных бактерий и восстанавливать эффективность антибиотиков, так что антибиотики накапливаются в бактериях до определенной концентрации для достижения бактерицидного действия. эффект. При использовании генистеина и генистеина в сочетании с норфлоксацином уровень транскрипционной экспрессии NorA значительно снижался, а значение МИК норфлоксацина снижалось в 4 раза, что усиливало антибактериальную активность хинолоновых антибиотиков в отношении MRSA [16]. Д.А. и др. обнаружили, что эфирное масло перца может восстановить антибактериальную активность тетрациклина и ципрофлоксацина против золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью. Спектр флуоресцентного излучения подтвердил, что антибактериальный механизм заключается в том, что эфирное масло перца ингибирует активность оттоковых насосов NorA и MepA [33]. Когда бифлавоноиды, экстрагированные из местных видов восточной Амазонии в Бразилии, использовались в сочетании с норфлоксацином, они могли ингибировать гены оттока, такие как QacA/B, Tetk и MsrA Staphylococcus aureus, а значение МИК норфлоксацина снижалось на 8. раз[34]. Двиведи и др. показали, что винбластин может значительно снизить дозировку тетрациклина и стрептомицина для клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью (KG-P2), а также может снижать жизнеспособность клеток. Предполагается, что механизм изменения резистентности к винбластину может быть обусловлен ингибированием откачивающих насосов [35].

3.3 Ингибирование или удаление биопленок

Биопленка – это микробное сообщество, прикрепленное к биологическим и небиологическим поверхностям. Формирование биопленки — сложный многоэтапный процесс, включающий трансформацию бактерий из свободноплавающей планктонной формы в фиксированную форму образования биопленок. В основном он включает четыре основных этапа: прикрепление к поверхности объектов, пролиферацию, образование микроколоний и созревание в структурированные и устойчивые микробные сообщества [36]. Образование биопленок способствует развитию устойчивости к антибиотикам, что является основной причиной того, что бактериальные инфекции трудно контролировать. Экстракты растений могут подавлять образование биопленок различных бактерий, а также оказывать разрушительное воздействие на существующие биопленки, способствуя проникновению антибиотиков, тем самым обращая вспять устойчивость бактерий. Карт и др. обнаружили, что [13] минимальная концентрация ингибирования биопленок ципрофлоксацина в сочетании с куркумином, байкалеином и фраксиноилом может быть снижена в 30–60 раз по сравнению с моноблоком ципрофлоксацина, что указывает на то, что растительные экстракты можно использовать в сочетании с антибиотиками для ингибирования или устранения биопленок. В исследовании Бахари и др. [37], при использовании азитромицина и гентамицина в сочетании с куркумином образование биопленок Pseudomonas aeruginosa значительно снижалось, а ингибирующий эффект зависел от концентрации. Кроме того, наибольшее ингибирующее действие на рост биопленок оказала комбинация 1/4 МИК (64 мкг/мл) азитромицина и 1/4 МПК (32 мкг/мл) куркумина.

3.4 Увеличение проницаемости мембраны

Некоторые бактерии подавляют заполнение поровых белков или других селективных белковых каналов, что приводит к снижению проницаемости клеточных мембран для антибиотиков и уменьшению проникновения лекарств в бактериальные клетки, что приводит к развитию устойчивости к антибиотикам. Растительные экстракты связываются с липидами мембран бактериальных клеток и разрушают структуру клеточной стенки, что приводит к повреждению целостности, повышению проницаемости клеточных мембран и внутриклеточного содержания антибиотиков, потере клеточного содержимого и гибели клеток [38]. Апинундеча и др. наблюдали влияние совместного использования имбиря и клоксациллина на MRSA с помощью сканирующей электронной микроскопии и трансмиссионной электронной микроскопии [39]. При совместном применении на поверхности клеток MRSA появлялись вмятины, трещины, везикулярные структуры и очевидный лизис клеток. Утечка клеточных стенок MRSA, клеточных мембран и клеточного содержимого изменилась, а количество антибиотиков, попадающих в клетку, увеличилось, демонстрируя значительный синергический антибактериальный эффект. Кроме того, растительные экстракты также могут повышать проницаемость клеточных мембран грамотрицательных бактерий. Цюй и др. обнаружили, что совместное применение тетрациклина и кверцетина также оказывает деструктивное действие на целостность клеточной мембраны Escherichia coli, повышая ее проницаемость, повышая уровни -галактозидазы и щелочной фосфатазы, увеличивая внеклеточное содержание АТФ и усиливая захват тетрациклина, тем самым ингибируя рост Escherichia coli и снова делая множественную лекарственную устойчивость Escherichia coli чувствительной к тетрациклину [15]. При применении байкалеина в сочетании с доксициклином увеличивалась интенсивность флуоресценции йодида пропидия (ПИ) и 1-N-фенилнафтиламина (НПН), а также внеклеточное содержание -галактозидазы и АТФ. Исследования подтвердили, что совместное применение двух препаратов может ингибировать связывание Mg2+ с липидом А, разрушая клеточную мембрану грамотрицательных бактерий, тем самым синергически ингибируя рост грамотрицательных бактерий и снижая их действие. сопротивление [40].

3.5 Модификация мишени антибиотика

Избирательная токсичность многих антибиотиков по отношению к бактериям обусловлена ​​их высоким сродством и специфичностью к бактериальным мишеням. После связывания с мишенью соответствующая функция клетки ингибируется, тем самым влияя на рост или даже гибель бактерий. Одним из ключевых факторов, определяющих устойчивость бактерий к антибиотикам, является структурное изменение или модификация мишени антибиотика. Пенициллин-связывающий белок 2а (PBP2a) представляет собой фермент, который катализирует реакцию поперечного сшивания между двумя соседними пептидными стеблями во время биосинтеза пептидогликана, что может снижать антибактериальную активность -лактамных антибиотиков и, таким образом, вызывать устойчивость к антибиотикам. Растительные экстракты могут повысить сродство бактерий к β-лактамным антибиотикам, ингибируя PBP2a, что снова делает их чувствительными к антибиотикам. Чанг и др. обнаружили, что комбинация тремазона и низких доз оксациллина снижала экспрессию mecA и оказывала антибактериальный эффект, отрицательно регулируя PBP2a MRSA, тем самым снижая его устойчивость. Ван и др. обнаружили, что [42] при сочетании транс-коричного альдегида с восемью антибиотиками дозировка антибиотиков может быть снижена от 2 до 16 раз. Когда влияние транс-коричного альдегида на ген транскрипции mecA и PBP2a MRSA было проанализировано с помощью RT-PCR и вестерн-блоттинга, было обнаружено, что это существенно повлияло как на транскрипцию гена, так и на уровни белка, что указывает на то, что его основной механизм заключался в уменьшении производство PBP2a. Ванквани и др. подтвердили ингибирующее действие коры стебля моринги и ампициллина на -лактамазы путем обесцвечивания йода, а также подтвердили блокирующий эффект на экспрессию PBP2a по результатам вестерн-блоттинга и восстановили чувствительность MRSA к -лактамным антибиотикам [43].

4 Резюме и перспективы

Из-за нерационального использования или даже злоупотребления антибиотиками устойчивость бактерий становится все более серьезной, что серьезно угрожает здоровью людей и домашнего скота. Растительные экстракты, такие как терпены, алкалоиды, флавоноиды и т. д., которые, как сообщается в настоящее время, обладают антибактериальной активностью, обладают хорошей антибактериальной активностью, снижают устойчивость бактерий, задерживают или даже обращают вспять устойчивость бактерий, но при использовании отдельно период антибактериального эффекта длительный. , дозировка велика, и она все еще находится на ранних стадиях исследований. Чтобы лучше предотвращать и контролировать бактериальные инфекции, а также повышать эффективность, следует усилить исследования комбинированного применения антибиотиков, снизить дозировку растительных экстрактов и антибиотиков, должны быть уменьшены токсические побочные эффекты, вызванные крупномасштабным использованием лекарств. Следует уменьшить чувствительность бактерий к антибиотикам и замедлить образование резистентных штаммов за счет снижения устойчивости бактерий к антибиотикам.

Растительные экстракты повышают чувствительность бактерий к антибиотикам путем ингибирования активности ферментов гидролиза/модификации антибиотиков, модификации мишеней антибиотиков, ингибирования оттока эффлюксного насоса, увеличения проницаемости мембран и ингибирования/очистки биопленок, обеспечивая осуществимую стратегию снижения бактериальной резистентности. Хотя комбинация растительных экстрактов и антибиотиков продемонстрировала выдающиеся синергические антибактериальные эффекты во многих текущих исследованиях, в последующих исследованиях не удалось достичь желаемого антибактериального эффекта, что часто связано с чрезмерным доверием к экспериментальным исследованиям in vitro и экспериментальным моделям на животных. Таким образом, углубленное изучение антибактериального механизма растительных экстрактов in vivo в сочетании с многочисленными клиническими штаммовыми тестами остается в центре внимания будущих исследований с целью отбора и разработки новых и эффективных схем комбинированных препаратов для преодоления текущих недостатков комбинированного применения. растительных экстрактов и антибиотиков.

Ссылки

[1] ЧЖУО Х, ЧЖАН Х, ЛИ М, ЧЖАН Ц и др. Антибактериальные и противовоспалительные свойства нового антимикробного пептида, полученного из

LL-37[Дж]. Антибиотики (Базель), 2022, 11(6):754.

[2] ХУАН Ц., ЮАНЬ Т., ЧЭНЬ Дж. и др. Нейропротекторная и антиоксидантная активность частей экстракта гинкго различной полярности.

лист biloba и корневище Zingiber officinale из Юнчжоу [J]. Границы химии, 7 сентября 2022 г.; 10: 984495.

[3] СУН Л., ТАН З., ВАН М. и др. Исследование противомикробных ингредиентов в семенах Psoralea corylifolia L. и связанного с ними механизма против них.

метициллинрезистентный золотистый стафилококк. [J]Molecules, 2022, 27(20):6952.

[4] ИСЛАМ МА, АХТАР З, ХАССАН МЗ и др. Схема отпуска антибиотиков в аптеках согласно ВОЗ доступ, наблюдение, резерв

(AWaRe) классификация в Бангладеш[J]. Антибиотики (Базель), 2022, 11(2):247.

[5] ЧОЙ С.Р., БРИТИГАН Б.Е., НАРАЯНАСАМИ П. Наночастицы галлия (III), нацеленные на метаболизм железа/гема, активны в отношении внеклеточных веществ.

и внутриклеточные Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii[J]. Антимикробные средства и химиотерапия, 2019, 63(4):e02643-18.

[6] МАКИННС Р.С., МАККАЛЛУМ Г.Е., ЛАМБЕРТЕ Л.Е. и др. Горизонтальный перенос генов устойчивости к антибиотикам в кишечнике человека

микробиом[J]. Текущее мнение в микробиологии, 2020, 53:35-43.

[7] СУБРАМАНИАМ Г., ГИРИШ М. Устойчивость к антибиотикам – причина повторного возникновения инфекций[J]. Индийский журнал

Педиатрия, 2020, 87(11):937-944.

[8] РОША Д.С., ДА СИЛЬВА РОША С., ТАВАРЕС Д.С. и др. Ветеринарные антибиотики и физиология растений: обзор [J]. Наука

Total Environment, 2021,767:144902.

[9] ЛИ З, ЛИ М, ЧЖАН З и др. Антибиотики в водной среде Китая: обзор и метаанализ [J]. Экотоксикология и экология

Безопасность, 2020, 199:110668.

[10] ЛЮ XH, LU SY, GUO W и др. Антибиотики в водной среде: обзор озер, Китай [J]. Наука тотального

Окружающая среда, 627, 1195-1208.

[11] СУНЬ Ю, ЧЖАН М, ОУ З и др. Внутренний микробиом, микробные и растительные метаболиты, химические соединения и симптомы астмы у детей младшего возраста.

Учащиеся старших классов: исследование многоцентровой ассоциации в Малайзии[J]. Европейский респираторный журнал, 2022, 60(5):2200260.

[12] ТАН З, ДЕНГ Дж, ЙЕ Кью и др. Антибактериальная активность флавоноидов природного происхождения[J]. Актуальные темы медицины

Химия, 2022, 22(12):1009-1019.

[13] КАРТ Д., РЕБЕР Т., НЕМУТЛУ Э. и др. Субингибирующие концентрации ципрофлоксацина отдельно и в комбинации с растительными препаратами.

Соединения против биопленок P. aeruginosa и их влияние на метаболомный профиль биопленок P. aeruginosa[J].Антибиотики

(Базель).2021,10(4):414