Антибиотики и нервная система: какой вид антибиотикотерапии реален: доктор Джекил (нейротоксичность) или мистер Хайд (нейропротекция)? Часть 1

Абстрактный:

Антибиотики как антибактериальные препараты спасли множество жизней, но также стали жертвой своего успеха. Широкое злоупотребление ими снижает их противоинфекционную эффективность и вызывает развитие бактериальной резистентности.

В последние годы исследованиям взаимосвязи между инфекцией и памятью уделяется все больше внимания. Исследования показали, что инфекция оказывает определенное влияние на память, но оно не обязательно отрицательное.

Во-первых, инфекция может вызвать определенную степень когнитивного повреждения. Это связано с тем, что инфекция заставляет иммунную систему организма активироваться и выделять некоторые цитокины, которые повреждают нервную систему. Эти цитокины проникают в мозг и влияют на память и когнитивные функции. На ранних стадиях инфекции могут возникнуть такие симптомы, как невнимательность, бессонница и головокружение, но эти симптомы обычно исчезают в период выздоровления.

Однако исследования показали, что память пациентов улучшается после заражения. Это связано с тем, что инфекция стимулирует иммунную систему вырабатывать антитела против патогенов, которые также могут противостоять другим патогенам. При этом в процессе заражения организм человека проходит «тренировку», благодаря которой иммунная система становится более чувствительной для более быстрой и эффективной борьбы с возбудителями. Этот «тренировочный эффект» существует и в мозге, позволяя нейронам лучше соединяться и формировать воспоминания.

Кроме того, уверенность и оптимизм также могут положительно повлиять на память. Когда мы полны уверенности и оптимизма, наш мозг выделяет некоторые полезные химические вещества, которые могут улучшить работу мозга, а также улучшить его гибкость и память. Поэтому во время заражения сохранение оптимизма, уверенности и позитивного настроя также может способствовать улучшению памяти.

В целом связь между инфекцией и памятью сложна и разнообразна, что может иметь определенную степень негативного воздействия, но может принести и некоторые положительные эффекты. В любое время поддержание физического и психического здоровья и сохранение оптимистического настроя являются важными факторами улучшения памяти и работы мозга. Видно, что нам нужно улучшить память, а цистанхе может значительно улучшить память, потому что цистанхе — это традиционное китайское лекарство, имеющее множество уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche обусловлена ​​различными содержащимися в нем активными ингредиентами, в том числе дубильной кислотой, полисахаридами, флавоноидными гликозидами и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга разными способами.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Кроме того, нерациональная антибиотикотерапия способствует дисбактериозу желудочно-кишечного тракта, что повышает риск развития многих заболеваний, в том числе неврологических и психиатрических.

Одним из потенциальных вариантов восстановления гомеостаза является применение пероральных антибиотиков, плохо всасывающихся из желудочно-кишечного тракта (например, рифаксимина альфа). Таким образом, терапия антибиотиками может вызывать неврологические или психиатрические побочные реакции на лекарства, которые часто считаются упущенными из виду и недооцененными. Лекарственная нейротоксичность чаще всего наблюдается после бета-лактамов и хинолонов.

Пенициллин может вызывать широкий спектр неврологических дисфункций, включая энцефалопатию, изменения в поведении, миоклонус или судороги. Их патомеханизм обусловлен нарушением передачи гамма-аминомасляной кислоты-ГАМК (из-за молекулярного сходства строения -лактамного кольца и молекулы ГАМК) и нарушением функционирования бензодиазепиновых рецепторов (БЗД).

Однако, с другой стороны, антибиотики также изучались на предмет их нейропротекторных свойств при лечении нейродегенеративных и нейровоспалительных процессов (например, болезней Альцгеймера или Паркинсона).

Таким образом, антибиотики могут стать многообещающими элементами многоцелевой терапии этих заболеваний.

Ключевые слова: антибиотики; нейротоксичность; неблагоприятная реакция на лекарство; нейротрансмиссия.

1. Введение. Антибиотики и побочные реакции, вызванные антибиотиками

Антибиотики являются одним из наиболее широко используемых классов лекарств, которые произвели революцию в лечении инфекционных заболеваний, позволив причинно лечить эти состояния.

Открытие антибиотиков и внедрение их в клиническую практику считается одним из величайших медицинских прорывов ХХ века [1]. Человечество использовало антибактериальные средства природного происхождения с самого начала своей истории, основываясь на эмпирических знаниях и многовековых традициях в различных системах исцеления (например, традиционной китайской медицине и др.).

Следы тетрациклинов, включенных в гидроксиапатитовую минеральную часть костей, были обнаружены в скелетных остатках древних людей (например, римского периода или даже в суданских нубийских человеческих останках, датированных 350–550 гг. н.э.) [2].

Начало современной «эры антибиотиков» и антибиотикотерапии, используемой для лечения инфекций человека, обычно связывают с именами Пауля Эрлиха, Герхарда Домагка и Александра Флеминга.

Эти исследователи прославились в истории медицины введением первого современного противомикробного средства на основе мышьяка под названием Сальварсан, эффективного при лечении сифилиса (Эрлих; 1909), открытием сульфаниламидного препарата сульфонамидохризоидина (Протонсил), эндогенно высвобождающего активный сульфаниламид (Домагк; 1935; лауреат Нобелевской премии по медицине и физиологии 1939 за разработку антибактериального действия протонзила) и открытие пенициллина (Флеминг; 1929; лауреат Нобелевской премии по медицине и физиологии 1945 за открытие пенициллина и его лечебный эффект при различных инфекционных заболеваниях) [2,3].

Эти «вехи» антибиотикотерапии были бы невозможны без предшествующей работы других исследователей, таких как Антоньевен Левенгук, Роберт Гук, Роберт Кох и Луи Пастер, которые заложили основы современной микробиологии [3].

Затем начался «золотой век открытия антибиотиков», который длился около 20 лет и завершился внедрением в клиническую практику большинства используемых в настоящее время антибиотиков.

Закат этого периода, к которому относится и современность, является следствием и одной из фундаментальных проблем антибиотикотерапии, т. е. появлением штаммов бактерий, резистентных к различным антибиотикам, что приводит к утрате противоинфекционной эффективности многих из них. препараты, используемые до сих пор. Неконтролируемые инфекционные заболевания вновь становятся новой проблемой современной медицины.

По оценкам, уровень смертности от бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью становится все выше: каждый год около 25,000 пациентов, получавших лечение в ЕС, умирают от инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, а в США - около 63,{{ 7}} смертей вызваны внутрибольничными инфекциями [2]. В настоящее время бактериальная резистентность не ограничивается первичными стационарными пациентами, но особенно характерна для амбулаторных пациентов.

Продолжающийся кризис устойчивости к антибиотикам определяется различными факторами, наиболее важными из которых являются чрезмерное и необоснованное потребление антибиотиков (поскольку во многих странах использование антибиотиков не регулируется и доступно без рецепта без рациональной медицинской рекомендации), ненадлежащее назначение антибиотиков и широкое их использование в сельском хозяйстве (в первую очередь для способствовать росту содержащихся в помещении животных и предотвращать инфекции) [4]. Сложные генетические механизмы, включающие плазмиды, бактериофаги, голую ДНК или транспозоны, являются основой развития устойчивости бактерий к антибиотикам.

Спонтанные мутации также являются важной причиной, позволяющей приобрести устойчивость бактерий к антибиотикам без обмена генетическим материалом между различными штаммами [5]. Проблема широко распространенной бактериальной резистентности ко многим, если не большинству, антибиотикам, которые до сих пор используются в современной терапии, представляет собой серьезную угрозу и недостаток.

Ожидаются новые решения (в том числе открытие новых структур с антимикробной активностью), которые позволят нам быть «на шаг» впереди бактерий в борьбе с инфекцией.

Подводя итог, можно сказать, что, несмотря на неоспоримую пользу антибиотиков, спасших миллионы жизней от последствий инфекционных заболеваний, современное лечение этих заболеваний становится все более сложной задачей. Кроме того, существенной проблемой антибиотикотерапии является появление множества возможных антибиотиков. - связанные с нежелательными реакциями на лекарства (ADR).

Побочная реакция на лекарство рассматривается как ожидаемый, нежелательный, вредный или неприятный эффект, связанный с применением лекарства, который возникает во время его обычного клинического применения.

Согласно общепринятому определению, данному Эдвардом и Аронсоном, «неблагоприятная реакция на лекарство — это существенно вредная или неприятная реакция, возникающая в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного препарата, которая предсказывает опасность от будущего применения и требует профилактики, специфического лечения или изменения». режима дозирования или отмены препарата».

Нежелательные реакции возникают как у амбулаторных, так и у госпитализированных пациентов и проявляются широким спектром клинических проявлений, от легких симптомов до угрожающих жизни нарушений. По оценкам, нежелательные реакции возникают в 5–10% случаев госпитализации и как 0.1–0,3% нежелательных реакций, могут быть серьезными и вызывать смерть [6–8].

Антибиотики, наряду с антиагрегантами, антикоагулянтами, цитотоксическими средствами, иммунодепрессантами, диуретиками или противодиабетическими средствами, особенно вовлечены в индукцию нежелательных реакций.

Пожалуй, наиболее характерными для нежелательных реакций, связанных с приемом антибиотиков, являются симптомы, вызванные гиперчувствительностью и аллергическими реакциями, которые чаще всего принимают форму кожных реакций (сыпь, крапивница, зуд), но могут быть и тяжелыми расстройствами, такими как ангионевротический отек или анафилактический шок.

Другими характерными нежелательными реакциями, вызванными применением антибиотиков, являются сложные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея/запор), определяемые изменением секреции, всасывания и моторики вследствие дисбиоза.

Сообщается также о классоспецифичных (или даже специфичных для соединения) нежелательных реакциях, связанных с антибиотиками, например, о возможности развития псевдомембранозного колита, индуцированного колонизацией Clostridium difficile, после применения антибиотиков с широкой антибактериальной активностью, аминогликозид-ассоциированной почечной токсичности, тендинита, связанного с фторхинолонами. разрыв ахиллова сухожилия, миелосупрессия после применения линезолида, сердечные аритмии, вызванные макролидами, или диффузный интерстициальный пневмонит, а также легочный фиброз, которые могут быть следствием отсутствия нитрофурантоина [9,10].

Однако считается, что многие антибиотики обладают гепато- и нефротоксичностью, вызывают нарушения периферической крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) или электролитные нарушения. Среди других потенциальных нежелательных реакций, возникающих при терапии антибиотиками, следует также упомянуть редкую, но возможную нейротоксичность, преимущественно связанную с применением бета-лактамов или хинолонов.

Постантибиотические неврологические расстройства проявляются потерей слуха или лабиринтной дисфункцией (характерно для эритромицина и азитромицина), а также ототоксичностью и вестибулярной дисфункцией (патогномоничные фораминогликозиды) или другими формами нейротоксичности, поражающими как периферическую, так и центральную нервную систему [11].

Как правило, лекарственно-индуцированные неврологические расстройства (DIND) проявляются очень широким спектром расстройств, например, цереброваскулярными заболеваниями, делирием, головной болью, нервными и мышечными расстройствами, двигательными нарушениями, приступами судорог, нарушениями сна и другими [12,13]. Они перечислены в таблице 1 ниже. Среди потенциальных препаратов, ответственных за развитие ДИНД, следует также упомянуть антибиотики.

Чаще всего вредным действием на нервную систему характеризуются вышеупомянутые аминогликозиды и макролиды, но это касается и хинолонов, сульфаниламидов, пенициллинов, карбапенемов, тетрациклинов, оксазолидинонов, полимиксинов и метронидазола. Они перечислены в следующей главе.

Токсическое воздействие антибиотиков на центральную нервную систему не так хорошо изучено, как другие их побочные эффекты, и его можно спутать с симптомами различных неврологических или психиатрических заболеваний.

Патогенез, лежащий в основе ДИНД, сложен. Чтобы повредить структуры нервной системы, лекарство или его метаболиты должны либо преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), либо инкорпорироваться в нейрон путем захвата периферических аксонов и ретроградного аксонального транспорта.

Первый механизм в основном используется липофильными препаратами, а их потенциальная нейротоксичность усугубляется уже существующим повреждением ГЭБ. К непосредственным механизмам нейротоксического действия лекарственных средств относятся нарушение энергопродукции нейронов с последующими нарушениями функционирования ионных каналов, нарушения синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров из нейрональных окончаний или повреждающее воздействие на клеточные структуры нейронов метаболитов лекарств.

На синтез АТФ в нейронах может влиять не только гипоксия, ишемия или гипогликемия, но также лекарства, которые нарушают метаболизм, препятствуя выработке энергии или увеличивая ее потребление, способствуя разобщению потока электронов и окислительному фосфорилированию, окислительному стрессу или ингибированию ферментативного распада аденозина.

Эти нарушения приводят к последующему проникновению внутриклеточных ионов (Ca2+, Na+) и высвобождению возбуждающего глутамата, что в механизме «порочного круга» усиливает уже существующие повреждения и активность Ca2+-зависимых клеточных явлений.

Наконец, нарушается высвобождение нейромедиаторов (серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина) и происходят кальций-зависимые процессы апоптоза нервных клеток.

Запускающие факторы, способствующие развитию ДИНЗ, включают факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов (например, полинаркомания, образование нейротоксических метаболитов во время эндогенного метаболизма лекарств) и индивидуальные факторы (возраст, пол, гестационный период воздействия лекарств, антиоксидантный статус, диета) или влияние условий окружающей среды (хронический стресс, температура, воздействие токсинов и загрязнений окружающей среды) [14,15].

2. Нейротоксичность, связанная с антибиотиками. Общая характеристика и патогенез.

Антибиотики могут быть возбудителями дисфункции периферической или центральной нервной системы. Нейрогенные побочные эффекты антибиотиков чаще встречаются у пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью и у пациентов с ранее существовавшими неврологическими нарушениями.

Как и в случае с другими нежелательными реакциями, неврологические расстройства, вызванные антибиотиками, потенциально обратимы, если их быстро распознать и скорректировать. Риск развития постантибиотической периферической нейропатии возникает при длительном применении некоторых антибиотиков, например метронидазола. Судороги, подергивания и галлюцинации являются возможными неврологическими НЛР, вызванными, главным образом, пенициллином, имипенем-циластином, цефалоспоринами или ципрофлоксацином [11].

Однако токсичность для центральной нервной системы была также продемонстрирована для сульфаниламидов, тетрациклинов, хлорамфеникола, колистина, аминогликозидов, метронидазола, изониазида, рифампина, этионамида, циклосерина и дапсона. Токсическое поражение черепных нервов, проявляющееся миопией, невритом зрительного нерва, глухотой, головокружением и шумом в ушах, было связано с применением эритромицина, сульфаниламидов, тетрациклинов, хлорамфеникола, колистина, аминогликозидов, ванкомицина, изониазида и этамбутола.

При применении пенициллина, сульфаниламидов, хлорамфеникола, колистина, метронидазола, изониазида, этионамида и дапсона наблюдались парестезии, двигательная слабость или сенсорные нарушения, которые считаются клиническим проявлением периферической нейропатии.

Нервно-мышечная блокада и ослабление нервно-мышечной силы были связаны с применением тетрациклинов, полимиксинов, линкомицина, клиндамицина и аминогликозидов.

Нейротоксичность, связанная с антибиотиками, зависит от режима дозирования и функционального состояния печени и почек. Имеются сообщения о том, что внутривенное введение пенициллина G может привести к вредному воздействию на центральную нервную систему при введении более 50 миллионов единиц в день у взрослых [16]. .Максимально рекомендуемая доза имипенем-циластин у взрослых с сохранной функцией почек, не вызывающая неврологических нарушений, составляет 4 г в сутки, при этом, по оценкам, судороги, возникающие у пациентов, применяющих этот антибиотик, возникают в 2% случаев [17].

Аналогичным образом было обнаружено, что использование фторхинолонов связано с судорогами и головными болями у 1–2% пациентов. Другие необычные эффекты, наблюдаемые у пациентов, получавших фторхинолоны (офлоксацин, спарфлоксацин), включали орофациальную дискинезию и синдром Туретта [18].

Нервно-мышечная блокада и возможность усиления действия интраоперационных миорелаксантов является наиболее известным неврологическим побочным эффектом аминогликозидов, однако симптомы наблюдались и для тетрациклинов, полимиксинов, линкомицина, клиндамицина, хотя и в значительно меньшей степени. Таким образом, следует избегать приема аминогликозидов в стационаре у пациентов с наследственными нервно-мышечными нарушениями, например, с миастенией [16].

Ототоксичность или вестибулярная дисфункция также являются хорошо известными неврологическими побочными эффектами аминогликозидов. Эти нарушения обычно зависят от дозы и частоты и коррелируют с другими факторами риска повреждения VIII черепного нерва, такими как пожилой возраст, лихорадка, анемия, исходный уровень креатинина и одновременный прием. других ототоксических агентов (например, фуросемида, салицилата) [19–21].

Введение макролидов-эритромицина и азитромицина может вызвать двустороннюю потерю слуха или лабиринтную дисфункцию и головокружение, а пациенты с печеночной недостаточностью особенно предрасположены к развитию этих нарушений.

В большинстве случаев эти осложнения описывались как дозозависимые и обычно обратимые в течение 2 недель после прекращения лечения, хотя были также сообщения о необратимой потере слуха [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com