Подход и лечение гипертонии после трансплантации почки

Экамол Тантисаттамо^{1,2,3 *}, Миклош З. Молнар ^4,5,6, Бинг Т. Хо⁷, Уттам Г. Редди^1,2и другие

Гипертонияявляется одним из наиболее частых сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний после успешногопочкатрансплантация. Это обычно происходит у пациентов с другими метаболическими заболеваниями, такими как сахарный диабет, гиперлипидемия и ожирение. Патогенез посттрансплантационной гипертензии сложен и является результатом взаимодействия иммунологических и неиммунологических факторов. Посттрансплантационную гипертензию можно разделить на непосредственный, ранний и поздний посттрансплантационный периоды. Эта классификация может помочь клиницистам определить этиологию и обеспечить надлежащее лечение этих сложных пациентов. Объемная перегрузка при внутривенном введении жидкости является обычным явлением в период непосредственно после трансплантации и обычно способствует развитию артериальной гипертензии, наблюдаемой в ранние сроки после трансплантации. Иммунодепрессанты и донорские почки связаны с посттрансплантационнымгипертонияпроисходит в любой момент после трансплантации. Стеноз трансплантационной почечной артерии (TRAS) и обструктивное апноэ во сне (OSA) являются признанными, но распространенными и излечимыми причинами резистентной артериальной гипертензии после трансплантации. В позднем посттрансплантационном периоде хроническийпочечныйдисфункция аллотрансплантата становится дополнительной причиной артериальной гипертензии. По мере развития у этих больных более значительныххроническийпочкаболезньВоздействуя на их аллотрансплантаты, фактор роста фибробластов 23 (FGF23) увеличивается и связан с повышенной сердечно-сосудистой и общей смертностью у реципиентов почечного трансплантата. Точная взаимосвязь между повышенным уровнем FGF23 и посттрансплантационной гипертензией остается малоизученной. Целевые показатели артериального давления (АД) и управление включают как немедикаментозное, так и фармакологическое лечение и должны быть индивидуальными. Пока веских доказательств впочкатрансплантатнаселение существует, BP<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Ключевые слова:антигипертензивные препараты, двусторонняя нативная нефрэктомия, целевые показатели артериального давления, сердечно-сосудистые заболевания,почкатрансплантация, почта-почкатрансплантатгипертония, нативная почечная симпатическая денервация, 24-ч мониторирование артериального давления

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa предотвращает заболевание почек, нажмите здесь, чтобы получить образец

ВВЕДЕНИЕ

За исключением противопоказаний,почкатрансплантацияявляется средством выбора для запущенныххроническийпочкаболезнь(ХБП) и терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) (1). Выживаемость и качество жизни значительно улучшаются после успешной трансплантации почки с функцией почечного аллотрансплантата. С момента появления ингибиторов кальциневрина (ИКН) в 1980-х годах краткосрочная выживаемость почечных аллотрансплантатов значительно улучшилась, но не было значительного влияния на долгосрочную выживаемость почечных аллотрансплантатов (2, 3). Несколько иммунологических и неиммунологических причин влияют на долгосрочные результаты лечения почек и выживаемость пациентов. Как и у пациентов без трансплантации, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности у реципиентов почечного трансплантата (4). Артериальная гипертензия (АГ) является обычной находкой в ​​этой популяции и одним из наиболее распространенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (5). В этой статье будет рассмотрен патогенез посттрансплантационной АГ, включая стеноз трансплантационной почечной артерии (TRAS), и различные варианты лечения, основанные на этиологии гипертензии в различных клинических сценариях реципиента трансплантата. Также будет обсуждаться определение целесообразности немедикаментозных вмешательств, включая трансплантацию ангиопластики и/или стентирования почечной артерии, двустороннюю нативную нефрэктомию и нативную почечную денервацию (РДН).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В зависимости от используемого определения и методов измерения артериального давления (АД) широко сообщалось о распространенности посттрансплантационной АГ, которая со временем обычно увеличивалась. Эта более высокая частота посттрансплантационной гипертензии может быть связана с введением циклоспорина (CsA) (6-8). В исследовании, проведенном в Испании, рассматривались пациенты, перенесшие трансплантацию в три разных года (1990 г., 1994 г. и 1998 г.), и было отмечено прогрессивное увеличение частоты посттрансплантационной АГ с последующими годами для всех этих трех периодов. Количество антигипертензивных препаратов, необходимых при более поздних трансплантациях, также увеличилось по сравнению с пациентами, перенесшими трансплантацию ранее (9). Общая распространенность посттрансплантационной АГ колеблется от 24 до 90 процентов (5, 8–19).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Посттрансплантационная АГ может быть определена как стойкое повышение АД или нормотензия на фоне применения антигипертензивных препаратов после успешной трансплантации почки. Однако остается главный вопрос: что такое нормальный уровень АД? Различные исследования определяют посттрансплантационную АГ с различными пороговыми значениями систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД) и различными требованиями к применению антигипертензивных препаратов. В таблице 1 обобщены детали этих исследований (8, 9, 16–18).

В дополнение к определению нормального уровня АД наличие или отсутствие АГ в период до трансплантации почки может дополнительно разделить реципиентов почечного трансплантата на четыре группы: персистирующая АГ, восстановленная АГ, персистирующая нормотензия и посттрансплантационная АГ. Персистирующая АГ возникает у пациентов с АГ как в дотрансплантационном, так и в посттрансплантационном периоде, тогда как у пациентов с восстановленной АГ АГ возникает только в дотрансплантационном, но не в посттрансплантационном периоде. Пациенты со стойким нормотензией не имеют в анамнезе АГ до трансплантации и остаются нормотензивными после трансплантации. Посттрансплантационная АГ требует развития АГ de novo после трансплантации почки (рис. 1). Малек-Хоссейни и др. (17) сообщили о случаях персистирующей АГ, восстановленной АГ, стойкой нормотензии и посттрансплантационной АГ в 40, 28, 13 и 19 процентов соответственно. В этом обзоре АГ после трансплантации почки относится к персистирующей и посттрансплантационной (de novo) АГ, если не указано иное.

Изолированные формы АГ как систолической, так и диастолической все еще встречаются после трансплантации почки. Руководящие принципы Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов определяют изолированную систолическую АГ в общей популяции как САД больше или равное 140 и ДАД.<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

В качестве альтернативы, диастолическая АГ определяется как ДАД, превышающее или равное 90 мм рт.ст., при САД.<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 мм рт.ст. (26, 27). Несмотря на изменение определения АГ у пациентов без трансплантации, определение АГ у реципиентов почечного трансплантата остается спорным, а тяжелые исходы, связанные с уровнем АД, по-прежнему ограничены. В недавних руководствах Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации (ACC/AHA) от 2017 г. рекомендуется целевое АД<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

ПАТОГЕНЕЗ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОГОГИПЕРТОНИЯ

Изменение распространенности посттрансплантационной АГ в разные периоды после трансплантации может отражать различия в патогенезе посттрансплантационной АГ с течением времени (рис. 2). Определение того, когда впервые возникла посттрансплантационная АГ, может сузить дифференциальную диагностику этиологии посттрансплантационной АГ и привести к индивидуальной терапии.

Непосредственный посттрансплантационный период

В это время посттрансплантационная АГ, как правило, является результатом внешних факторов, таких как трансплантационная хирургия, внутривенные инфузии и высокие дозы стероидов.

Перитрансплантационная гиперволемия Внутривенное введение во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде может привести к гиперволемии, особенно у пациентов с отсроченной функцией трансплантата (ЗФТ). Одноцентровое перекрестное исследование показало, что распространенность гиперволемии, измеренная с помощью многочастотного биоимпедансного анализа внеклеточной жидкости, у стабильных реципиентов почечного трансплантата составляла 30%, и до 5% имели тяжелую гиперволемию. Это исследование показало, что гиперволемия в значительной степени связана с повышенным систолическим, диастолическим и средним артериальным давлением (28). Хотя в этом исследовании приняли участие 123 реципиента почечного трансплантата со средней продолжительностью включения в исследование в течение 5 лет после трансплантации, гиперволемия чаще всего возникала в течение непосредственного посттрансплантационного периода, а прибавка массы тела выше расчетной сухой массы до трансплантации была связана с АГ.

Для оценки состояния объема можно использовать несколько индикаторов. К ним относятся традиционные измерения, такие как АД, частота сердечных сокращений, диурез, центральное венозное давление и давление в легочной артерии, а также нетрадиционные измерения, такие как интраоперационная чреспищеводная эхокардиография и неинвазивные технологии динамического сердечного выброса, например, контурный анализ пульса, время прохождения волны, торакальный электрический биоимпеданс/биореактанс и технологии повторного дыхания углекислым газом (29, 30). Хотя многие нетрадиционные измерения полезны для оценки объема, они не всегда доступны в перитрансплантационном периоде, и традиционные измерения остаются стандартом в клинической практике.

Высокие дозы стероидов

Высокие дозы стероидов обычно используются в качестве иммунодепрессантов в перитрансплантационном периоде. Частота стероид-индуцированной гипертензии в период непосредственно после трансплантации неизвестна. Механизм стероид-индуцированной гипертензии неясен, но она может быть результатом изменений внутреннего прессорного ответа, приводящего к артериальному сосудистому сопротивлению (31). Поскольку доза стероидов, превышающая 20 мг преднизолона в день, является пороговой для развития гипертензии (32), высокие дозы внутривенных стероидов могут способствовать развитию гипертензии сразу после трансплантации.

Рикошетная гипертония

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности обычно имеют неконтролируемую АГ и нуждаются в нескольких лекарствах для контроля АД. В течение непосредственного посттрансплантационного периода общепринятой практикой является прием некоторых, если не всех, предтрансплантационных препаратов для снижения артериального давления, чтобы избежать ранней гипотензии. Однако резкое прекращение антигипертензивной терапии может привести к рикошетной гипертензии, повышению АД выше уровня до лечения в результате симпатической гиперактивности. Бета-адреномиметики, клонидин (как пероральные, так и трансдермальные формы) (33) и бета-блокаторы обычно связаны с этим явлением, особенно при резком прекращении приема. Гейскес и др. продемонстрировали, что почти у всех пациентов, принимавших клонидин в дозе 900 мкг в сутки в течение более 1 месяца, после отмены препарата развилась артериальная гипертензия. Симпатическая гиперактивность без участия ренин-ангиотензиновой системы играет важную роль в механизме рикошета АГ от клонидина (34).

Подобно клонидину, отскок АГ от бета-блокаторов вызывает повышение АД и частоты сердечных сокращений. Это также приводит к сердечным событиям, включая стенокардию, инфаркт миокарда или внезапную сердечную смерть у пациентов с фоновой ишемической болезнью сердца (ИБС) (35–39). Считается, что повышенная симпатическая активность, связанная с активацией адренергических рецепторов у лиц, принимающих бета-блокаторы, является механизмом рикошета от бета-блокаторов (36, 38, 40). Учитывая кардиальный риск при периоперационной отмене бета-блокаторов (41, 42), в руководствах ACC/AHA 2014 г. даны рекомендации класса I с доказательностью B для продолжения приема бета-блокаторов в периоперационный период у пациентов с хроническим используйте их (43).

Неадекватное обезболивание

Острая боль связана с повышением АД за счет активации симпатической нервной системы, что приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления, частоты сердечных сокращений и ударного объема. Кроме того, стимуляция нейроэндокринной системы через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось приводит к болевой гипертензии (44). Неадекватная пери-

оперативный контроль боли является одной из наиболее частых причин АГ сразу после трансплантации. Опиоидные анальгетики обычно используются для обезболивания в период непосредственно после трансплантации. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут обеспечить эффективное обезболивание, но их следует избегать в посттрансплантационном периоде из-за их отрицательного воздействия на почки, включая снижение почечного оттока плазмы, особенно у стационарных пациентов без восстановления функции почечного аллотрансплантата или у пациентов с DGF.

Ранний посттрансплантационный период

Не было периода после трансплантации почки, который классически определялся бы как ранний посттрансплантационный период. Однако мы обнаружили, что систолическая АГ (140 мм рт. ст.) возникает в среднем через 26–50 недель после трансплантации почки (45), в то время как исходная функция почечного аллотрансплантата и стабильная доза поддерживающих иммунодепрессантов обычно достигаются примерно через 3–6 месяцев после трансплантации почки. -трансплантат. Поэтому в этом обзоре мы определяем ранний посттрансплантационный период как время между 24 и 52 неделями после трансплантации. В течение этого времени несколько факторов способствуют HTN.

Увеличение веса

Между 6- и 12-месяцами после трансплантации обычно происходит увеличение веса (46, 47). Средняя прибавка в весе и увеличение ИМТ через 1 год после трансплантации составляют 6,2 10,7 кг и 2,1 3,8 кг/м2 соответственно (47). Ожирение (ИМТ 30 кг/м2) после трансплантации почки в значительной степени связано с посттрансплантационной АГ (48). Положительное потребление жидкости из интра- и послеоперационной внутривенной жидкости является частой причиной увеличения веса в раннем посттрансплантационном периоде (49). Количество натрия во внутривенной жидкости может способствовать возникновению АГ. Однако после восстановления функции почечного аллотрансплантата экскреция жидкости с мочой может мобилизовать натрий и воду. Это может частично помочь контролировать АД.

Ингибиторы кальциневрина

Распространенность АГ среди реципиентов трансплантата почки составляет от 70 до 90 процентов (50, 51), что выше, чем распространенность в эпоху до CNI, составлявшая 40–50 процентов (52, 53). Существует два основных механизма CNI-индуцированной посттрансплантационной гипертензии, возникающей в результате нарушения сосудистого тонуса и почечного транспорта натрия.

Измененный сосудистый тонус

Как повышенная вазоконстрикция, так и нарушение вазодилатации способствуют посттрансплантационной АГ, индуцированной CNI; хотя последний считается основным механизмом (54).

Почечная вазоконстрикция.

Почечная вазоконстрикция опосредуется эндотелином, вазоконстриктором, а не ангиотензином II, поскольку каптоприл не предотвращает CsA-индуцированную почечную вазоконстрикцию (55). Однако сосудосуживающий эффект на почечные или системные сосуды остается неясным (56). Имеются противоречивые сообщения о влиянии ангиотензина II на кровеносные сосуды. CsA оказывает локальное воздействие на гладкомышечные клетки за счет увеличения количества рецепторов ангиотензина II типа 1, что приводит к вазоконстрикции (57).

Почечная вазодилатация. Нарушение вазодилатации является результатом индуцированного CNI восстановления оксида азота, вазодилататора. CNI ингибируют индуцируемую синтазы оксида азота в гладкомышечных клетках сосудов (58).

Увеличение транспорта натрия почками. Активация симпатической нервной системы. CSA вызывает симпатическое возбуждение и последующую задержку натрия (59). Существует связь между CNI-индуцированной АГ и фосфопротеиновым синапсином, обнаруживаемым на микровезикулах окончаний почечных сенсорных нервов (60).

With-No-K(Lys) — STE20/SPS1-родственная пролин/богатая аланином киназа — путь котранспортера хлорида натрия (WNK-SPAK-NCC). CNI индуцирует солечувствительную АГ посредством активации пути WNK-SPAK-NCC, подобно редкой генетической форме АГ, называемой семейной гиперкалиемической гипертензией (СГГт, также называемой синдромом Гордона или псевдогипоальдостеронизмом 2 типа) (61). FHHt возникает в результате мутации потери функции киназ WNK, которые активируют NCC (62) и проявляются как гиперкалиемическая гипертензия с метаболическим ацидозом без анионной щели и гиперкальциурией (61). В нормальных условиях кальциневрин, фосфатаза, ингибирует некоторые киназы, включая киназы WNK3, WNK4 и SPAK в дистальных извитых канальцах (DCT), которые взаимодействуют с фосфорилированием и активируют NCC (54, 63). CNI ингибирует кальциневрин и приводит к фосфорилированию и активации киназ WNK и SPAK и NCC. Следовательно, реабсорбция натрия и хлора в ДСТ увеличивается, и возникает солечувствительная АГ. Низкая фракционная экскреция хлоридов поддерживает повышенную активность NCC (64), а снижение уровня альдостерона в плазме согласуется с увеличением объема (54). С механистической точки зрения тиазидные диуретики должны быть эффективны при индуцированной CNI гипертензии (54, 65).

Стероиды

Поскольку стероиды могут вызывать АГ, можно рассмотреть схемы поддерживающей иммуносупрессивной терапии с избеганием или отменой стероидов (SAW). Однако данные о влиянии ПАВ на посттрансплантационную гипертензию противоречивы. Кертис и др. (10) показали, что распространенность АГ снижается у пациентов, получающих стероидную терапию через день. Систематический обзор и метаанализ показали, что отказ от стероидов или их отмена значительно снижают сердечно-сосудистые исходы, включая АГ, но повышают риск острого отторжения (66). Обычно после постановки диагноза острого отторжения у реципиентов, которым первоначально применялась схема SAW, стероиды повторно назначаются. Однако рандомизированное контрольное исследование не продемонстрировало различий в изменении артериального давления между альтернативным днем ​​и ежедневным приемом преднизолона (67). Протоколы SAW следует рассматривать у отдельных пациентов, особенно у тех, у которых будет более высокий риск сердечно-сосудистых исходов, но иммунологически более низкий риск отторжения.

Гипертоническая донорская почка

Потребление соли может привести к задержке воды и АГ, особенно у людей, чувствительных к соли (68). Кроме того, несколько исследований на животных продемонстрировали роль почек в развитии АГ (69–73). Трансплантация почки от крыс-доноров с идиопатической гипертонией генетически нормотензивным реципиентам приводила к посттрансплантационной гипертензии в результате снижения почечной экскреции солей. С другой стороны, трансплантация от генетически нормотензивных доноров крыс гипертензивным крысам с предтрансплантационной билатеральной нативной нефрэктомией приводила к нормотензии после трансплантации (74).

Исследование реципиентов почечного трансплантата, перенесших нативную нефрэктомию до трансплантации почки от нормотензивных доноров, показало, что все реципиенты после трансплантации имели нормотензивное состояние и не нуждались в антигипертензивной терапии (75). Другое исследование реципиентов почечных трансплантатов из семей с нормальным артериальным давлением выявило чистое увеличение антигипертензивной потребности после трансплантации почки, когда почки были получены от доноров из семей с гипертензией по сравнению с теми, кто получил почки от доноров из семей с нормальным артериальным давлением. Однако у реципиентов с семейной АГ трансплантация почки любого типа не влияла на распространенность посттрансплантационной АГ (76). Кроме того, среди реципиентов почечных трансплантатов без семейного анамнеза АГ пациенты, получавшие почки от доноров с семейным анамнезом АГ, нуждались в 10-кратно большей потребности в антигипертензивных препаратах по сравнению с теми, кто получил почки от доноров без семейного анамнеза АГ (77). Все это предполагает роль почек и генетического заболевания почек в развитии АГ.

Стеноз трансплантата почечной артерии (TRAS)

Сосудистые осложнения являются одной из основных причин неблагоприятных результатов трансплантации. TRAS является хорошо известным и распространенным сосудистым осложнением, которое приводит к ухудшению функции почечного аллотрансплантата и сердечно-сосудистым осложнениям, включая посттрансплантационную АГ. Крайне важно распознать это на ранней стадии, поскольку лечение приводит к устранению этих негативных последствий. Приблизительно 1–5% посттрансплантационной АГ являются вторичными по отношению к TRAS (78, 79). Однако из-за различных определений, используемых в исследованиях, частота TRAS увеличилась с 1 до 23 процентов (80). Вонг и др. (81) сообщили, что распространенность TRAS увеличилась с 2,4 до 12,4% после введения в 1985 году цветной допплерографии (CDU), что, вероятно, связано с улучшением обнаружения с помощью неинвазивного тестирования. TRAS может возникнуть в любое время после трансплантации почки, но обычно диагностируется между 3 и 24 месяцами после трансплантации (82–84). В отличие от стеноза почечной артерии (RAS) у пациентов без трансплантации, патогенез TRAS сложен и включает неиммунологические и иммунологические факторы (81,85). Неиммунологические факторы включают повреждение сосудов во время хирургического анастомоза между донорской почечной артерией и реципиентной артерией, а также наличие нативных сосудистых заболеваний как в донорской, так и в реципиентной артериях (86). Поскольку реципиентная подвздошная артерия, а не брюшная аорта, является наиболее частой сосудистой мишенью для анастомоза донорской почечной артерии, соединение между этими меньшими артериями может быть предрасположено к сужению и последующему физиологическому развитию TRAS (87). Фибромускулярная дисплазия не является частой причиной СПА у пациентов после трансплантации. Иммунологические факторы, приводящие к дисфункции эндотелия сосудов, могут вызывать TRAS. Сообщалось о других факторах риска, связанных с трансплантацией, включая цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию (88). Подобно пациентам без трансплантации, атеросклеротическое заболевание может вызывать TRAS, но патогенез атеросклеротического TRAS может быть другим. Атеросклеротический TRAS маловероятен в раннем посттрансплантационном периоде, если только у донора и/или реципиента нет предшествующих атеросклеротических заболеваний (89). В дополнение к традиционным факторам риска атеросклеротического заболевания, некоторые иммунологические факторы могут играть роль в атеросклеротическом TRAS. Например, диузный стеноз может указывать на иммуноопосредованное повреждение эндотелия сосудов (90). Более того, сходные гистологические результаты между отторжением сосудов и стенозированными почечными артериями трансплантата (82, 91), а также связь между постанастомозным TRAS и донор-специфическими антителами класса II de novo (92) повышают вероятность иммунологического вклада в атеросклеротический TRAS.

Симптомы и признаки TRAS неспецифичны; однако общими клиническими признаками, которые должны привести к обследованию на TRAS, являются необъяснимое ухудшение функции почечного аллотрансплантата или неконтролируемая АГ (79). Поскольку гипоперфузия почек вызывает повышение уровня ренина, ангиотензина и альдостерона, задержка солей может привести к периферическим отекам, застойной сердечной недостаточности и пепельному отеку легких. Примечательно, что парадоксальная нормотензия или гипотензия могут наблюдаться при использовании высоких доз диуретиков и/или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) (93). Шумы над местом пересадки почечных аллотрансплантатов обычны, но неспецифичны. Шумы могут быть связаны с другими причинами, такими как артериовенозная язва (АВФ) в почке после биопсии (94).

Для диагностики TRAS можно использовать несколько исследований изображений. CDU часто является начальным исследованием визуализации, потому что оно неинвазивно, широко доступно и относительно недорого. Однако качество изображения и его интерпретация зависят от техники и опыта УЗИ-оператора. Пиковая систолическая скорость (PSV) основной почечной артерии и постстенозированный внутрипочечный артериальный индекс сопротивления (RI) используются для определения и оценки тяжести TRAS (79). Однако, поскольку диагностическая ценность CDU зависит от оператора, для подтверждения диагноза могут использоваться другие методы визуализации. Для уточнения или подтверждения диагноза следует использовать компьютерную томографию (КТ) почечной артерии или магнитно-резонансную ангиографию (МРА). Однако необходимо учитывать риск контраст-индуцированной нефропатии (CIN) и нефрогенного системного фиброза, что может ограничивать использование этих визуализирующих исследований. Ангиография почечной артерии остается золотым стандартом диагностики TRAS, но она является инвазивной и может привести к CIN. Ангиография с углекислым газом (CO2) может частично снизить риск CIN, но в большинстве случаев для получения достаточно подробных изображений по-прежнему требуется небольшое количество внутривенного контраста.

Три варианта лечения TRAS — это только фармакологическая терапия или фармакологическая терапия в дополнение к ангиопластике почечных артерий со стентированием или хирургической реваскуляризацией (90).

Для фармакологической терапии патофизиология TRAS аналогична таковой при двустороннем RAS у пациентов без трансплантации. Уменьшение почечной крови из-за пересадки почечного аллотрансплантата вызывает усиление активации РААС, что приводит к задержке солей и воды и последующей АГ. ИАПФ или БРА в сочетании с диуретиками, вероятно, являются эффективными схемами для контроля АД. Однако эта фармакологическая терапия ограничена снижением функции почек в результате снижения системного АД, что приводит к снижению почечной перфузии и внутриклубочкового давления ниже предела ауторегуляции. Это увеличивает резистентность эфферентных артериол, опосредованную ангиотензином II. Блокируя действие ангиотензина II, притупляется ауторегуляция и снижается СКФ (95). Истощение объема от диуретиков также может способствовать повышению уровня креатинина в сыворотке в этих случаях. По этой причине не принято использовать РААС и/или диуретики в раннем посттрансплантационном периоде. Однако после установления исходной функции почечного аллотрансплантата и отсутствия противопоказаний к РААС и/или диуретикам, таких как повышение уровня креатинина в сыворотке, гиперкалиемия или уменьшение объема крови, можно использовать медикаментозную терапию для контроля артериального давления (79). Статины и ацетилсалициловая кислота также могут быть частью фармакологической терапии, хотя нет четких доказательств их использования именно при TRAS (79).

Пациентам с ухудшением сывороточного креатинина и/или неконтролируемой АГ, связанной с TRAS, следует выполнить ангиопластику почечных артерий со стентированием. Нет рандомизированных контролируемых клинических испытаний (РКИ), сравнивающих эффективность стентирования ангиопластики, хирургической реваскуляризации и только фармакологической терапии у пациентов с трансплантированной почкой. Данные 4 РКИ (96–99) пациентов без трансплантации не показали преимущества ангиопластики в отношении контроля АД, а 4 РКИ (97, 99–101) не продемонстрировали лучших почечных исходов. Тем не менее, несколько обсервационных исследований демонстрируют очень успешные как технические, так и клинические результаты (88–100 и 65–94 процента) с различными осложнениями, связанными с процедурой (0–25,5 процента) у реципиентов почечного трансплантата (102–105). Долгосрочная выживаемость почечного аллотрансплантата и выживаемость пациентов с последующим наблюдением до 21 года не отличаются между пациентами с TRAS, перенесшими чрескожную ангиопластику или установку стента, и пациентами без TRAS (105). Одно исследование показало, что как немедленный, так и долгосрочный успех при ангиопластике был ниже, чем при хирургической реваскуляризации; тем не менее, первая процедура по-прежнему была предпочтительной, когда TRAS является недавней, линейной и дистальной. Принимая во внимание, что хирургическая реваскуляризация выполняется в первую очередь у лиц с перегибом и проксимальным TRAS (106). Существует несколько хирургических методов, включая резекцию и ревизию анастомоза, шунтирование подкожной вены стенозированного сегмента, локализованную эндартерэктомию и иссечение/реимплантацию почечной артерии (90, 107). Как правило, хирургическая реваскуляризация применяется в случаях неудачной ангиопластики. Долгосрочная функция почечного аллотрансплантата и выживаемость при среднем периоде наблюдения 9,8 2,1 лет продемонстрировали эффективность и безопасность хирургической реваскуляризации (108).

Поздний посттрансплантационный период

Помимо рассмотренных выше факторов, способствующих возникновению АГ в раннем посттрансплантационном периоде, некоторые факторы могут способствовать развитию АГ в позднем посттрансплантационном периоде.

Хроническая дисфункция почечного аллотрансплантата

Причинно-следственная связь между хронической дисфункцией почечного аллотрансплантата и АГ не доказана, но следует из логического изучения патофизиологии. Повреждение почечного аллотрансплантата — как острое, так и хроническое — связано с АГ. Общие причины повреждения почечного аллотрансплантата включают острое отторжение аллотрансплантата, как острое, опосредованное антителами, так и острое клеточное отторжение. Хроническое повреждение почечного аллотрансплантата возникает в результате стойкого антитело-опосредованного отторжения, интерстициального фиброза/канальцевой атрофии, тромботической микроангиопатии и рецидивирующего гломерулярного заболевания почечного аллотрансплантата (19). Исследование на крысах показало, что АГ сама по себе приводит к хронической нефропатии аллотрансплантата (CAN). В этом исследовании использовались крысы с дезоксикортикостерона ацетатом и вызванной солью гипертонией, и их сравнивали с нормотензивными крысами. Крысы с гипертензией имели более высокую протеинурию, факторы роста гладкомышечных клеток, фактор роста тромбоцитов (PDGF), экспрессию ядерного антигена пролиферирующих клеток в тубулярных клетках, отложение внеклеточного матрикса и наличие главного комплекса гистосовместимости I и II класса (MHC). Это предполагает, что АГ и иммунологические факторы влияют на экспрессию факторов роста в почечных аллотрансплантатах и ​​могут быть причиной хронической дисфункции почечных аллотрансплантатов (109).

Фактор роста фибробластов (FGF) 23

После трансплантации почки уровни FGF23 снижаются. Скорость, с которой уровни FGF23 нормализуются после трансплантации, зависит от более короткого периода диализа до трансплантации почки и времени до нормализации функции почечного аллотрансплантата, включая минеральный обмен (110, 111). FGF 23 является известным независимым фактором риска потери почечного аллотрансплантата, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин у реципиентов почечного трансплантата (112, 113). Взаимосвязь уровней FGF 23 в период до и после трансплантации почки с уровнем АД или развитием АГ после трансплантации почки неизвестна. Однако, учитывая, что более высокий уровень FGF23 связан с повышенным САД и ДАД, а также с возникновением АГ у 1758 молодых людей без гипертонии без ХБП или ССЗ (114), эта ассоциация может быть справедливой для популяции трансплантатов. Несмотря на это, необходимы дальнейшие исследования.

Обструктивное апноэ сна

Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) у реципиентов почечного трансплантата зависит от тяжести СОАС. Распространенность ОАС легкой, средней и тяжелой степени у реципиентов почечного трансплантата, участвующих в исследовании «Оценка нарушений сна у пациентов после трансплантации почки» (SLEPT), у которых средняя рСКФ составляла 52 19 мл/мин/1,73 м2, составила 18, 11, и 14 процентов соответственно. В этом исследовании пациенты с трансплантацией почки и ОАС нуждались в значительно большем количестве антигипертензивных препаратов и, как правило, имели более высокое САД по сравнению с пациентами без ОАС (115).

Как и в популяции без трансплантации, факторами риска СОАС у реципиентов почечного трансплантата являются мужской пол, ожирение, прием снотворных, наличие тяжелой сопутствующей патологии (например, болезни сердца, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических сосудов, сахарный диабет) и нарушение функция почек (116). Существует взаимосвязь между АГ, ХБП и СОАС, и они имеют общие факторы риска и патофизиологию, включая повышенную симпатическую активность, эндотелиальную дисфункцию, повышение маркеров воспаления, гиперальдостеронизм и хроническую перегрузку объемом. Кроме того, эти три состояния связаны с сердечно-сосудистыми рисками, заболеваемостью и смертностью (117). Если какое-либо из этих трех заболеваний не контролируется или прогрессирует, два других состояния имеют тенденцию к ухудшению или становятся более трудными для лечения. Таким образом, надлежащее лечение СОАС является важным компонентом

антигипертензивная терапия у реципиентов почечного трансплантата, у которых позже развивается дисфункция почечного аллотрансплантата, особенно при резистентной АГ. Более того, реципиенты почечных трансплантатов, имеющие факторы риска СОАС, должны пройти ранний скрининг (115, 118) и пройти соответствующее лечение.

Таким образом, патогенез посттрансплантационной АГ можно классифицировать по периоду времени, в течение которого гипертензия развивается после трансплантации почки. Другой подход к дифференциации этиологии посттрансплантационной АГ заключается в разделении причин на иммунологические и неиммунологические факторы. Иммунологические факторы, как обсуждалось, в основном включают дисфункцию почечного аллотрансплантата и иммуносупрессивные препараты; в то время как неиммунологические факторы включают факторы, связанные с донором, реципиентом и хирургическим вмешательством (рис. 3).

ИСХОДЫ ГИПЕРТОНИИ ПОСЛЕ

ПЕРЕСАДКА ПОЧКИ

Предтрансплантационное АД связано с выживаемостью почечного аллотрансплантата и пациентов после трансплантации почки. Очень низкое САД до трансплантации (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 мм рт. ст. через 1 и 3 года после трансплантации (123).

Недостаточно информации об исходах сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, связанных с изолированной диастолической АГ у реципиентов почечного трансплантата, и необходимы дополнительные исследования для определения соответствующих целей лечения изолированной диастолической АГ в этой популяции.

Сердечно-сосудистые исходы, связанные с посттрансплантациейГипертония

АГ является одним из наиболее важных факторов риска сердечной недостаточности, особенно сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) (124). Реципиенты почечного трансплантата с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) или HFpEF имеют повышенную заболеваемость и смертность и подвергаются высокому риску сердечно-сосудистых событий. Как перегрузка давлением, так и объемная перегрузка способствовали ГЛЖ, которая еще больше усугубляется возрастом, генетическими факторами, доступом к сосудистому гемодиализу, давностью диализа, диабетом и артериальным давлением (125).

Почечная недостаточность участвует в патогенезе HFpEF (126) и вызывает солечувствительную АГ (126, 127). Важно отметить, что порочный круг сердечно-почечной дисфункции может возникнуть в результате перегрузки солью и объемом (126). Следовательно, контроль АД, функция почечного аллотрансплантата и функция сердца тесно связаны. Неконтролируемая АГ после трансплантации почки приводит к структурным повреждениям как почечного аллотрансплантата, так и сердца, что в конечном итоге приводит к снижению почечной и сердечной функций.

ИЗМЕРЕНИЕ КРОВЯНОГО ДАВЛЕНИЯ

АД является одним из наиболее распространенных показателей жизненно важных функций, получаемых во всех клинических условиях; тем не менее, он часто может быть ненадежным из-за различий в физиологической реакции на внутренние и внешние раздражители, а также из-за неподходящих методов измерения АД. Надежное измерение АД должно быть обязательным в клинической практике и может быть стандартизировано со следующими определениями: среднее значение трех неинвазивных измерений АД относится к одному артериальному давлению (АД); регистрация, по крайней мере, дважды в день среднего значения двух показаний артериального давления в домашних условиях в течение как минимум 4 дней называется мониторингом артериального давления в домашних условиях (HBPM) и 24-h амбулаторным мониторингом артериального давления (24-h ABPM ), что требует ношения электронного устройства для измерения артериального давления для записи и усреднения нескольких показаний в течение 24 часов (128). При выборе подходящих методов измерения АД следует принимать во внимание цель, клинический контекст и практичность. Различные методы измерения АД дают различную информацию, которая может быть полезна для выяснения патофизиологии посттрансплантационной АГ. Важно знать различные определения АГ для каждого метода, чтобы надлежащим образом управлять АД после трансплантации почки.

24-ч СМАД предоставляет среднее значение как дневных, так и ночных показаний АД. Физиологическое снижение ночного АД дополнительно классифицирует пациентов на «дипперов», «не-дипперов» и «обратных дипперов». Ли и др. (129) продемонстрировали значительное снижение ночного снижения САД (1САД) после трансплантации почки.

Кроме того, снижение 1САД было связано с более низкой функцией почечного аллотрансплантата. В этом исследовании среднее АД и 24-ч СМАД не изменились через 1-год после трансплантации по сравнению с измерениями АД до трансплантации почки. Однако они обнаружили, что доля пациентов, принимавших антигипертензивные препараты, и количество необходимых антигипертензивных препаратов значительно уменьшились после трансплантации почки.

24-h СМАД может решить и помочь с распространенной неправильной классификацией АГ, диагностируемой традиционно с помощью OBP или HBPM. По сравнению с OBP, 24-часовое СМАД привело к 61 % расхождений в диагнозе (58 % и 3 % из-за скрытой гипертензии и АГ в белом халате, соответственно) (130).

Хотя 24-ч СМАД может предоставить полезную информацию для диагностики паттернов АГ, таких как белый халат и маскированная АГ, в клинической практике чаще используются OBP и HBPM. Поскольку пересаженные почечные аллотрансплантаты очень чувствительны к гемодинамическим изменениям АД, HBPM, по-видимому, является широко используемым методом отслеживания АД после трансплантации почки. Одно исследование у пациентов через 1–10 лет после трансплантации почки выявило более высокую корреляцию между 24-ч СМАД и ДМАД, чем 24-ч СМАД и ОАД (131).

Хотя повышение как дневного, так и ночного САД, полученное при 24-ч СМАД, было связано с риском снижения функции почечного аллотрансплантата, а ночное повышение САД демонстрировало более сильную связь (132). Повышенное среднее САД в течение 24-ч было в значительной степени связано с комбинированной конечной точкой потери трансплантата, сердечно-сосудистых событий и смерти в течение 5-летнего периода наблюдения у реципиентов почечного трансплантата с диабетом, более низкой рСКФ, протеинурией, молодого возраста, и которые были женщинами (133). Среднее (дневное и ночное) 24-ч ДАД между 65 и 80 мм рт.ст. было связано с большей долгосрочной выживаемостью в течение 9-года наблюдения после трансплантации почки по сравнению с теми, у кого было среднее ДАД<65 or="">80 мм рт.ст. (134).

Хотя ДМАД широко доступен, лучше коррелирует с 24-ч СМАД и превосходит ОАД при прогнозировании тяжелых исходов, мы использовали ДМАД в сочетании с ОАД у наших пациентов с трансплантацией почки, чтобы свести к минимуму ошибочную классификацию диагноза АГ, контролировать возможные белые халаты или маскировать гипертензию и скорректировать антигипертензивные препараты.

КОНТРОЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Немедикаментозные вмешательства, такие как диета, физические упражнения и снижение стресса, всегда должны быть частью лечения АГ. Поскольку у большинства реципиентов почечного трансплантата имеется предтрансплантационная АГ, требующая антигипертензивных препаратов (персистирующая АГ), и лишь у небольшого числа пациентов нормализуется артериальное давление без лекарств (восстановленная АГ), фармакологическое вмешательство остается краеугольным камнем контроля АД в этой популяции. Кроме того, должны быть реализованы другие вмешательства, специфичные для определенных этиологий резистентной АГ, такие как трансплантация почечной артерии, ангиопластика, стентирование и лечение ОАС. Почечная симпатическая денервация нативных почек либо путем двусторонней нативной нефрэктомии, либо с помощью катетерной аблации также является вариантом лечения резистентной АГ в этой популяции (таблица 2). В этом обзоре мы сосредоточимся на антигипертензивных препаратах и ​​кратком обзоре двусторонней нативной нефрэктомии и РДН нативных почек.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ МЕНЕДЖМЕНТ

Использование антигипертензивных препаратов

В недавнем ретроспективном поперечном анализе, проведенном в одном из центров трансплантации в Польше, сообщалось о тенденции к часто используемым антигипертензивным препаратам у реципиентов почечного трансплантата в течение 14 лет. Они изучили данные по антигипертензивной терапии при первых амбулаторных посещениях реципиентов трансплантатов в 2001, 2006, 2011 и 2014 годах (135). Бета-блокаторы были наиболее распространенными антигипертензивными препаратами, используемыми в этой когорте, за ними следовали блокаторы кальциевых каналов. Использование иАПФ, диуретиков и альфа-блокаторов было примерно одинаковым. Наименее использовалась БРА-терапия. Сообщается, что среднее количество необходимых антигипертензивных препаратов составляет 2,24 1,03–2,55 1,25. Это немного ниже, чем у пациентов с ХБП, которым в среднем требуется 3,5 препарата (136). Меньшее количество антигипертензивных препаратов, вероятно, связано с восстановлением функции почек после трансплантации и улучшением клиренса растворенных веществ, включая экскрецию соли и объема за счет почечного аллотрансплантата.

КОНТРОЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ВО ВРЕМЯ

ПЕРИТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

Антигипертензивные препараты

Большинство пациентов с прогрессирующей ХБП и терминальной почечной недостаточностью имеют АГ. Перегрузка объемом является наиболее частой причиной неконтролируемого АД у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (137). В непосредственном предтрансплантационном периоде, особенно при трансплантации почки от умершего донора, когда операции часто выполняются в экстренном порядке (138), АД может быть неконтролируемым, особенно если пациенту на момент операции был назначен диализ. Зависимую от объема гипертензию лечат удалением жидкости во время диализа. Тем не менее, общепринятой практикой является удаление меньшего количества жидкости у пациентов, которым предстоит трансплантация, оставляя их постдиализный вес немного выше их установленного сухого веса, чтобы избежать интра- и послеоперационной гипотензии. Кроме того, иАПФ и БРА обычно проводятся после трансплантации. Однако прием альфа2-агонистов, таких как клонидин, может потребоваться продолжать в перитрансплантатный период, чтобы избежать рецидива АГ.

Медицинские работники, ухаживающие за реципиентами почечных трансплантатов, придерживаются разных мнений при выборе антигипертензивных препаратов в пери- и посттрансплантационном периоде. Их решение может быть в основном обусловлено протоколами или общепринятой практикой, которой следуют в их центрах по пересадке почек. Конкретная информация, относящаяся к трансплантации почки, должна служить ориентиром при выборе антигипертензивных препаратов, но, как и в других случаях, целесообразно индивидуализировать ведение АД для определенных реципиентов почечного трансплантата.

Диуретики

Диуретики обычно не используются в качестве антигипертензивных препаратов первой линии у реципиентов почечного трансплантата. Они могут вызывать уменьшение объема жидкости, нарушения электролитного баланса и ухудшение функции почечного аллотрансплантата. Тем не менее, они показаны, и их не следует избегать у некоторых пациентов в перитрансплантационном периоде.

Петлевые диуретики

Контроль объема, а не контроль АД, является показанием для петлевых диуретиков у реципиентов почечного трансплантата, особенно в ближайшем и раннем посттрансплантационном периодах. Реципиенты почечного трансплантата обычно получают жидкость вокруг трансплантата внутривенно, чтобы не отставать от повышенного диуреза из нового функционирующего почечного аллотрансплантата. Перегрузка объемом, проявляющаяся периферическим отеком, застоем в легких или АГ, может возникнуть, когда восстановление функции аллотрансплантата отстает от объема реанимации. Диуретики могут использоваться для контроля как объема, так и АД в этом распространенном сценарии.

Имеются также данные о том, что петлевые диуретики оказывают сосудорасширяющее действие и могут уменьшать отек, застойные явления и потребность в кислороде. Теоретически они могут уменьшить ишемическое повреждение почек и риск DGF у реципиентов почечного трансплантата. Однако, несмотря на их широкое применение в клинической практике, нет убедительных данных в поддержку использования петлевых диуретиков для увеличения диуреза и предотвращения DGF. Кроме того, нет убедительных доказательств связи между петлевыми диуретиками и улучшением начальной или долгосрочной функции трансплантата (139). С другой стороны, использование петлевых диуретиков было связано с повышенным риском ИМП в течение первых 5 лет после трансплантации почки (140). Это связано с тем, что их использование истощает медуллярный градиент NaCl (140), который, как известно, модулирует адаптивный и врожденный иммунный ответ (141). Почечные медуллярные миелоидные мононуклеарные фагоциты классифицируются как провоспалительные (М1) и репаративные/профибротические (М2) клетки. Снижение отношения M1/M2 из-за изменения градиента NaCl в мозговом веществе почек с помощью петлевых диуретиков ухудшает естественную антибактериальную реакцию хозяина (142–144).

Фуросемид является наиболее часто используемым петлевым диуретиком. Он использовался для прогнозирования прогрессирования ОПП с помощью так называемого стресс-теста с фуросемидом (FST) у пациентов без трансплантации (145, 146). Петлевые диуретики также могут иметь прогностическое значение в отношении функции почечного аллотрансплантата в ближайшем посттрансплантационном периоде. Неадекватная реакция, диурез<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Учитывая широкий спектр рисков и преимуществ петлевых диуретиков, клиницисты должны индивидуализировать их использование у реципиентов трансплантатов. Необходимы дополнительные РКИ для определения эффективности и безопасности петлевых диуретиков у реципиентов почечного трансплантата.

Тиазиды

Тиазидные диуретики широко используются среди населения в качестве антигипертензивных средств. Однако они редко используются у реципиентов почечного трансплантата из-за их метаболических побочных эффектов, которые включают гипергликемию, гиперурикемию, гиперкальциемию и гипонатриемию (147, 148).

Однако тиазиды теоретически могут контролировать вызванную CNI гипертензию. Поскольку гипертензия, индуцированная CNI, чувствительна к соли (59, 149) посредством активации пути WNK-SPAK-NCC (63, 150), тиазиды, которые ингибируют котранспортер Na-Cl, должны контролировать индуцированную CNI гипертензию. Рандомизированное перекрестное исследование не меньшей эффективности, сравнивающее эффекты хлорталидона и амлодипина у реципиентов почечного трансплантата, принимающих такролимус, показало, что хлорталидон не уступает амлодипину в контроле АД (147). Учитывая сосудорасширяющий эффект блокаторов кальциевых каналов, они обычно используют антигипертензивные средства у реципиентов почечного трансплантата, предназначенные для противодействия системному и почечному сосудосуживающему эффекту CNI через эндотелин I (151–153). Однако их побочные эффекты, включая периферические отеки и протеинурию, могут сделать тиазиды подходящей альтернативой для контроля АД, особенно у лиц с периферическим отеком (147).

Хотя петлевые диуретики обычно предпочтительнее тиазидных диуретиков для контроля объема, они могут привести к дополнительной потере магния почками. Тиазиды можно рассматривать у пациентов после трансплантации, у которых уже есть другие причины гипомагниемии и которые часто борются с ней. Однако, поскольку CNI и петлевые диуретики действуют по общему механизму, снижая электроположительность просвета, уменьшая парацеллюлярную реабсорбцию магния, использование петлевого диуретика в сочетании с CNI может не вызывать дальнейшей потери магния с мочой (154). Ретроспективное исследование реципиентов сердца, принимавших ингибиторы кальциневрина, показало, что в группе, получавшей петлевые диуретики, не было более низких уровней магния в сыворотке крови и не требовалось более высоких доз магния по сравнению с группой, не получавшей петлевых диуретиков (154). С другой стороны, тиазидные диуретики повышают содержание магния в сыворотке крови при применении с ингибиторами кальциневрина. У пациентов без трансплантации без CNI острое применение тиазидных диуретиков приводит к увеличению реабсорбции магния. Однако длительное применение тиазидных диуретиков может привести к потере магния с мочой при сопутствующей гипокалиемии (154). Реципиенты трансплантатов, получающие ингибиторы кальциневрина, обычно имеют гиперкалиемию, поэтому тиазидные диуретики могут не усугублять гипомагниемию, вызванную ингибиторами кальциневрина, а вместо этого повышать уровень магния. Ранее упомянутое исследование показало, что реципиенты трансплантата сердца, получавшие тиазидные диуретики, имели более высокие уровни магния в сыворотке крови и нуждались в меньшем количестве заместительной терапии магнием по сравнению с теми, кто не принимал тиазиды (154). Таким образом, при объемной перегрузке и сопутствующей гипомагниемии можно использовать тиазидные диуретики для смягчения гипомагниемического эффекта терапии ингибиторами кальциневрина (154).

Тиазиды могут быть рассмотрены для реципиентов почечного трансплантата с индуцированной CNI солечувствительной АГ и гипомагниемией.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MCRA) улучшают сердечно-сосудистую систему (155, 156) и оказывают антипротеинурическое действие, но обычно не используются в качестве антигипертензивных средств у реципиентов почечного трансплантата, особенно при нарушении функции почечного аллотрансплантата. Гиперкалиемия является частым побочным эффектом MCRA, и она может усугубляться у реципиентов почечного трансплантата, у которых гиперкалиемия, вызванная CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 ммоль/л однократно начиная с эплеренона (158).

КНИ могут вызывать вазоконстрикцию посредством активации минералокортикоидных рецепторов в гладких мышцах, что приводит к нарушению функции почечного аллотрансплантата. MCRA связывают минералокортикоидные рецепторы в основных клетках собирательных трубочек и обладают потенциально ренопротекторным действием, снижая резистентность почечных сосудов, вызванную терапией CNI (159).

Спиронолактон уменьшает объем и массу левого желудочка сердца, но необходимы исследования, чтобы определить его влияние на реципиентов почечного трансплантата (160). Кроме того, отсутствуют доказательства преимуществ сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у реципиентов почечного трансплантата.

Имея некоторые данные об антипротеинурическом эффекте и установленной безопасности у реципиентов трансплантатов, даже в сочетании с ACEI или ARB, MCRA может быть новым вариантом контроля АД у лиц с CNI-индуцированной АГ и протеинурией.

Бета-блокаторы

Кардиопротекторные эффекты и преимущество бета-блокаторов в отношении выживания делают их предпочтительными препаратами в общей популяции (161) и в популяции больных с терминальной почечной недостаточностью (162–165). Недавнее ретроспективное исследование с 2001 по 2014 год у реципиентов почечного трансплантата показало, что бета-блокаторы являются наиболее часто используемыми антигипертензивными препаратами (135). Кроме того, Aftab et al. (166) провели одноцентровое ретроспективное исследование с участием 321 реципиента почечного трансплантата в течение 10 4 лет наблюдения и обнаружили, что те, кто принимал бета-блокаторы, имели значительное преимущество в выживаемости по сравнению с теми, кто этого не делал. Более того, авторы показали, что бета-блокатор оказывает аддитивное действие на ИАПФ или БРА с большей выживаемостью у пациентов с трансплантацией почки, получавших эту комбинацию, по сравнению с теми, кто получал только один препарат или не получал ни одного из них. Возможный защитный механизм бета-блокаторов заключается в смягчении симпатической нервной системы, которая стимулируется при поражении собственных почек (167–169). Кроме того, бета-блокаторы снижают уровень провоспалительных цитокинов, которые, как известно, повышают риск развития атеросклероза (170).

Хотя бета-блокаторы улучшают выживаемость реципиентов почечного трансплантата, они могут вызывать метаболические побочные эффекты, включая протеинурию, гиперкалиемию и маскировку симптомов гипогликемии. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании бета-блокаторов у реципиентов почечного трансплантата, у которых есть риск развития этих побочных эффектов.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов ингибируют поступление кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к расширению сосудов (171). Поскольку сосудосуживающий эффект ингибиторов кальциневрина приводит к посттрансплантационной АГ (172), блокаторы кальциевых каналов считаются подходящим средством для посттрансплантационной АГ. Теоретически их сосудорасширяющий эффект может нейтрализовать сосудосуживающий эффект ингибиторов кальциневрина и улучшить контроль АД (171, 173, 174).

В дополнение к контролю артериального давления блокаторы кальциевых каналов также предотвращают острое повреждение канальцев после трансплантации (ATI) или DGF. В одном проспективном исследовании изучалось применение дилтиазема у пациентов, перенесших трансплантацию почки от умершего донора (DDRT). Участники были рандомизированы в почки, которым вводили дилтиазем (раствор Евроколлина (20 мг/л) во время донорской нефрэктомии; при этом реципиенты получали болюсную инъекцию дилтиазема (0,28 мг/л). /кг) с последующей инфузией 0,0022 мг/мин/кг в течение 2 дней перед переходом на пероральный дилтиазем по сравнению с контрольной группой, которая не получала дилтиазем, но в остальном получала тот же режим индукционной иммуносупрессии с CsA. более низкая частота ОТИ, более высокая СКФ с первичной функцией и более низкая частота отторжения через 1 месяц после трансплантации.Однако у них был более высокий уровень CsA по сравнению с контрольной группой.Общий требуемый CsA был ниже в группе дилтиазема, как и можно было ожидать, для достижения сопоставимых уровней CsA между двумя группами.Было постулировано, что более низкий ИАТ после трансплантации в группе дилтиазема является вторичным по отношению к меньшему ишемическому повреждению в почечном аллотрансплантате и уменьшенной нефротоксичности CNI (175).Кокрановский обзор 13 исследований с В общей сложности 724 участника также пришли к выводу, что периоперационный блокатор кальциевых каналов значительно снижает частоту посттрансплантационных ATI и DGF. Не было различий в потере трансплантата, смертности или потребности в гемодиализе, но было недостаточно доказательств, чтобы сделать выводы относительно побочных реакций на лекарства (176). Было проведено еще одно рандомизированное плацебо-контрольное исследование, в котором сравнивались исходы почечного аллотрансплантата между пациентами, получавшими исрадипин до трансплантации, и теми, кто получал плацебо. В первой группе функция почечного аллотрансплантата была выше, чем во второй. Однако частота DGF и подтвержденного биопсией острого отторжения в этом исследовании не различалась (177).

Хотя блокаторы кальциевых каналов обеспечивают лучшую функцию почечного аллотрансплантата, несколько исследований не показали различий в отношении контроля АД при использовании верапамила по сравнению с эналаприлом или доксазозином (178). Нет различий в СКФ, уровне креатинина сыворотки, экскреции белка или АД при сравнении нитрендипина или нифедипина с плацебо (179). Более того, одно ретроспективное исследование показало, что риск ишемической болезни сердца в 2,26 раза выше у реципиентов почечного трансплантата, получавших дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (180).

Доказательства преимуществ блокаторов кальциевых каналов кажутся противоречивыми; однако недавний систематический обзор и метаанализ 60 исследований, включающих 3,802 пациентов, показали, что по сравнению с плацебо или отсутствием лечения блокаторы кальциевых каналов уменьшали потерю трансплантата [отношение рисков (RR ) 0,75, 95-процентный доверительный интервал (ДИ) 0,57–0,99] и повышение СКФ [средняя разница (РС) 4,5 мл/мин, 95-процентный ДИ 2,2–6,7]. По сравнению с иАПФ, у пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, как правило,

более высокая СКФ; хотя есть неубедительные данные относительно потери трансплантата между этими двумя группами (181). Учитывая доступную информацию, блокаторы кальциевых каналов остаются предпочтительным антигипертензивным средством для реципиентов почечного трансплантата, за исключением отсутствия конкретных показаний для других антигипертензивных средств или противопоказаний к терапии блокаторами кальциевых каналов.

Следует принимать во внимание побочные реакции на лекарства и лекарственное взаимодействие между блокаторами кальциевых каналов и другими широко используемыми лекарствами. Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать периферические отеки и мышечную слабость, особенно в сочетании со стероидами. Гиперплазия десен также чаще встречается при использовании блокаторов кальциевых каналов с CsA (171). Хотя дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов не ингибируют изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4, они метаболизируются изоферментом CYP3A4 и могут конкурировать с CNI.

Это приводит к увеличению уровней воздействия как блокаторов кальциевых каналов, так и CNI. Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов ингибируют изофермент CYP3A4 и значительно повышают уровень CNI.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

(ИАПФ) и рецептор ангиотензина II

Блокеры (АРБ)

Поскольку протеинурия является суррогатным маркером почечной недостаточности, снижение протеинурии является одной из стратегий замедления прогрессирования ХБП. ИАПФ и БРА являются антигипертензивными средствами с известным антипротеинурическим эффектом. ИАПФ ингибируют ангиотензинпревращающий фермент, который превращает ренин в ангиотензин. БРА воздействуют на рецепторы ангиотензина II и впоследствии ингибируют путь РААС.

Систематический обзор и метаанализ 21 клинического исследования, включающего 1549 пациентов, не выявили различий в изменении СрАД между группой иАПФ или БРА и контрольной группой. Уровень калия в сыворотке также не отличался между двумя группами. Однако в группе иАПФ или БРА наблюдалось снижение протеинурии, рСКФ и гематокрита по сравнению с контрольной группой. Недостаточно данных о преимуществах терапии ACEI или ARB с точки зрения выживаемости пациента или почечного аллотрансплантата (182). В вышеупомянутом систематическом обзоре и метаанализе рСКФ в группе иАПФ не отличалась от таковой в группе плацебо, но была ниже, чем в группе блокаторов кальциевых каналов. Сравнение данных о потере трансплантата при лечении иАПФ и блокаторами кальциевых каналов не дало убедительных результатов (181).

Активация РААС связана с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев (IF/TA), одной из наиболее частых причин потери почечного аллотрансплантата (183, 184). Было показано, что иАПФ периндоприл предотвращает корковое интерстициальное расширение, маркер фиброза у пациентов с ХБП с подтвержденной биопсией диабетической нефропатией (185). Одно РКИ с участием реципиентов почечного трансплантата, которые получали лозартан в дозе 100 мг ежедневно в течение 3 месяцев после трансплантации и продолжали его прием в течение 5 лет, по сравнению с контрольной группой плацебо, не показало положительного эффекта терапии БРА с точки зрения снижения комбинированного интерстициального расширения или терминальной почечной недостаточности при ИФ/ ТП (186).

ИАПФ и БРА могут привести к регрессии ГЛЖ у реципиентов почечного трансплантата (187, 188), но эти же исследования не продемонстрировали снижения смертности от всех причин (189). Недавний систематический обзор и метаанализ продемонстрировали улучшение выживаемости при терапии иАПФ или БРА у реципиентов почечного трансплантата, но только в объединенных когортных исследованиях, а не в РКИ (190).

Хотя иАПФ и БРА оказывают антипротеинурическое действие, они, как правило, не являются препаратами выбора в ближайшем и раннем посттрансплантационном периодах. Это в основном потому, что они, как известно, снижают СКФ. Этот побочный эффект является обратимым, но он приводит к путанице при ранней дифференциации их роли от других причин дисфункции почечного аллотрансплантата и может привести к ненужным обследованиям, включая инвазивные исследования, например биопсию трансплантата почки.

Хотя нет убедительных доказательств сердечно-сосудистых преимуществ или преимуществ выживаемости при использовании иАПФ, БРА и MCRA, эти антигипертензивные препараты могут быть рассмотрены. Их можно рассматривать у реципиентов трансплантата, особенно у пациентов с ГЛЖ, застойной сердечной недостаточностью и протеинурией.

Альфа1-антагонисты

Альфа1-антагонисты редко используются в качестве начального или единственного антигипертензивного средства у реципиентов почечного трансплантата. Хотя они снижают АД за счет уменьшения периферической вазоконстрикции и теоретически должны противодействовать сосудосуживающему эффекту ингибиторов кальциневрина, нет никаких доказательств того, что альфа1-антагонисты обеспечивают превосходный антигипертензивный эффект или замедляют прогрессирование дисфункции почечного аллотрансплантата по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. . Исследование с длительным наблюдением за 88 реципиентами почечного трансплантата с гипертензией, которые были разделены на три группы: верапамил, эналаприл и доксазозин, продемонстрировало, что доксазозин обеспечивает такой же точный контроль АД по сравнению с другими препаратами, сохраняя при этом превосходный профиль безопасности. Однако до 38% пациентов в группе доксазозина нуждались в дополнительных антигипертензивных препаратах по сравнению только с 8 и 13% в группах верапамила и эналаприла соответственно (178). Альфа-1-антагонист может играть роль дополнительной терапии, а не антигипертензивного агента первой линии у реципиентов трансплантата.

Агонисты альфа2

Агонисты альфа2-рецепторов центрального действия воздействуют на пресинаптические альфа2-адренорецепторы в центральной нервной системе и подавляют центральную симпатическую активность (191). В частности, активация рецепторов альфа2А вызывает симпатико-ингибирующий эффект и снижает АД. Однако стимуляция альфа2А-рецепторов в кровеносных сосудах вызывает периферическую вазоконстрикцию (192). С другой стороны, активация рецептора альфа2В приводит к симпато-возбуждающему эффекту (192).

Два старейших агониста альфа2-рецепторов, метилдопа и клонидин, уже давно используются для контроля АД (193). Клонидин в настоящее время является наиболее часто используемым агонистом альфа2. При использовании в качестве монотерапии метилдопа вызывает антигипертензивную толерантность, отеки и увеличение массы тела. Клонидин также связан с увеличением веса и прогрессирующей резистентностью при продолжительном использовании. Хроническое употребление не связано с задержкой натрия и воды или увеличением объема жидкости в организме (193). Вместо этого он вызывает уменьшение обменного натрия в организме и объема плазмы, что может быть еще одним антигипертензивным механизмом клонидина (194).

Как и другие группы антигипертензивных препаратов, клонидин влияет на почечную гемодинамику и снижает сопротивление почечных сосудов. Исследование с участием 13 пациентов с эссенциальной гипертензией, длительно получавших клонидин, показало, что он снижает активность ренина в плазме, модулирует сопротивление почечных сосудов и впоследствии снижает среднее артериальное давление (195). Изучение влияния клонидина на почечную гемодинамику проводилось у шести

реципиенты почечного трансплантата, которые первоначально получали фуросемид в течение 2 недель перед добавлением клонидина, титрованного для контроля АД, обнаружили, что СКФ и эффективный почечный отток плазмы, измеренный по клиренсу инулина и аминогиппурата натрия, не изменились (196).

Клонидин является эффективным антигипертензивным препаратом. Многие пациенты с тХПН, находящиеся в очереди на трансплантацию почки, имеют неконтролируемую АГ и принимают клонидин в дополнение к другим антигипертензивным препаратам. Однако, как обсуждалось ранее, после прекращения приема клонидина часто возникает рикошетная АГ, и у пациентов, принимающих клонидин до трансплантации почки, как правило, возникает неконтролируемая АГ, возникающая в результате этого феномена рикошета. У этих пациентов часто возобновляют прием клонидина и постепенно снижают его дозу в раннем посттрансплантационном периоде. Поэтому клонидин редко используется в качестве единственного антигипертензивного средства после трансплантации почки.

Таким образом, не существует препарата выбора для контроля АД после трансплантации почки. На выбор подходящих антигипертензивных препаратов влияет несколько факторов, включая иммунологические и неиммунологические факторы, а также время после трансплантации почки.

В отличие от пациентов с ХБП без трансплантации, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов являются наиболее часто используемой комбинацией у реципиентов почечного трансплантата. Бета-блокаторы обеспечивают кардиозащитный эффект у пациентов с трансплантацией почки, у которых, вероятно, имеется ИБС (166). Блокаторы кальциевых каналов обладают сосудорасширяющим эффектом, который противодействует сосудосуживающему эффекту ингибиторов кальциневрина (197). ИАПФ и БРА, с другой стороны, обычно не используются в качестве антигипертензивных препаратов у реципиентов почечного трансплантата. Это особенно актуально в раннем посттрансплантационном периоде, когда исходная функция почечного аллотрансплантата не установлена. Однако их можно рассматривать при наличии конкретных показаний к их применению, например, при протеинурии и посттрансплантационном эритроцитозе. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови на фоне терапии иАПФ или БРА, хотя и обратимо, является основной причиной, по которой их избегают. Это изменение уровня креатинина в сыворотке трудно отличить от других причин ухудшения функции почечного аллотрансплантата, особенно острого отторжения почечного аллотрансплантата, что приводит к ненужным обследованиям и, возможно, ненужной биопсии почечного аллотрансплантата. Подобно иАПФ и БРА, диуретики обычно не используются в качестве первой линии для контроля АД у реципиентов почечного трансплантата. Его можно использовать для контроля объема сразу после трансплантации или в ранние сроки.

Судя по характеристикам, клиническим исходам и побочным эффектам антигипертензивных препаратов, мы обычно используем дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и/или бета-блокаторы в качестве антигипертензивных препаратов первой линии. Поскольку у большинства пациентов не удается добиться контроля АД в ближайшем или раннем посттрансплантационном периоде, в нашем центре трансплантации широко используется комбинация блокаторов дигидропиридиновых каналов с бета-блокаторами. После установления и стабилизации функции почечного аллотрансплантата мы рассматриваем возможность добавления или замены иАПФ или БРА на дигидропиридиновые блокаторы каналов и бета-блокаторы при наличии соответствующих показаний, таких как протеинурия или посттрансплантационная полицитемия.

В таблице 3 приведены характеристики наиболее часто используемых антигипертензивных препаратов и обоснования выбора каждого препарата для лечения АД у реципиентов почечного трансплантата (154, 175, 176, 198–204).

РУКОВОДСТВО ПО АРТЕРИАЛЬНОМУ ДАВЛЕНИЮ ДЛЯПОЛУЧАТЕЛЯМ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

Целевые значения АД были спорной темой не только среди пациентов, не перенесших трансплантацию, но и среди реципиентов почечного трансплантата. Несколько профессиональных обществ из разных стран разработали руководства по клинической практике с некоторыми сходствами и различиями (таблица 4) (26, 27, 205–212).

До тех пор, пока не будут получены убедительные клинические данные об исходах с точки зрения сердечно-сосудистых заболеваний, пациентов или выживаемости почечных аллотрансплантатов, целевые значения АД должны быть индивидуализированы, принимая во внимание иммунологические и неиммунологические факторы, которые способствуют развитию АГ у каждого реципиента почечного трансплантата.

ДРУГОЕ УПРАВЛЕНИЕ КРОВЬЮДАВЛЕНИЕ

Родная нефрэктомия

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью и резистентной АГ, определяемой как неконтролируемое АД при приеме по меньшей мере трех антигипертензивных препаратов, один из которых является диуретиком, следует рассматривать вторичную АГ. Помимо реноваскулярных и гормональных причин вторичной АГ, почечная недостаточность может способствовать развитию АГ или быть причиной неконтролируемой АГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При ХПН, вторичной по отношению к АДПБП, механизм АГ вследствие почечной недостаточности связан с внутрипочечным ренином, а не с системным ренином (213, 214). При трансплантации почки наличие отказа нативных почек связано с посттрансплантационно-резистентной АГ. Предполагается, что это частично связано с эффектом ангиотензина II (215). У этих реципиентов почечного трансплантата с резистентной АГ, возможно, следует рассмотреть возможность применения иАПФ и нативной нефрэктомии.

Имеются данные о том, что реципиенты почечного трансплантата с нативной нефрэктомией до или после трансплантации имеют сниженное АД по сравнению с реципиентами без нативной нефрэктомии (таблица 5) (216–221). Большинство этих исследований было проведено у пациентов с АДПБП как причиной терминальной почечной недостаточности.

Нативная почечная симпатическая денервация

Помимо пути ангиотензина II, еще одним механизмом, приводящим к резистентной АГ, является гиперактивность симпатической нервной системы из-за отказа нативных почек. Почечная и системная симпатическая гиперактивность вносит вклад в патофизиологию резистентной АГ. Было установлено влияние РДН на контроль АД (222). У реципиентов почечного трансплантата с нативными нефункционирующими почками была сохранена активация симпатической нервной системы от сигнала arent нативных почек (223).

Хирургическая почечная денервация с двух сторон

Родная нефрэктомия

Полное РДН может быть выполнено путем двусторонней нативной нефрэктомии. Ретроспективное исследование 32 трансплантированных почек

у реципиентов, перенесших двустороннюю нативную нефрэктомию перед трансплантацией, выявлено более низкое САД, ряд антигипертензивных препаратов, индекс массы левого желудочка и индекс объема левого предсердия, но более высокая диастолическая дисфункция левого желудочка по сравнению с сопоставимыми (возраст, пол, уровни креатинина, рСКФ, иммуносупрессивное лечение, и время заместительной почечной терапии) контрольная группа (221). Эти данные подтверждают эффективность РДН как варианта лечения АГ в этой популяции.

Хотя нативная нефрэктомия может улучшить трансплантационную АГ, как пред-, так и пост-трансплантационная постнативная нефрэктомия может привести к хирургическим осложнениям, которые могут привести к нарушению функции почечного аллотрансплантата. Таким образом, нативная нефрэктомия с целью контроля АД у реципиентов почечного трансплантата должна выполняться у отдельных пациентов с тяжелой неконтролируемой посттрансплантационной АГ, у которых без лечения может наблюдаться ухудшение функции почечного аллотрансплантата или повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты, перенесшие двустороннюю нативную нефрэктомию по альтернативным показаниям, таким как рецидивирующая инфекция, дискомфорт из-за большого поликистоза почек или подозрение на нативную опухоль почки, могут иметь дополнительное преимущество в улучшении контроля АД.

Катетерная абляционная денервация почек

Гистологически была показана частичная реиннервация трансплантированной почки человека. Регенерация аксонов в трансплантированной почке человека начинается в период от 28 дней до 5 месяцев после трансплантации почки и завершается в период от 8-12 месяцев до 2 лет (224, 225). Однако функция эфферентных почечных нервов, реиннервирующих трансплантированные почечные артерии, может отличаться от функции нативных почечных нервов (226, 227). Одно исследование почечной гемодинамики, экскреции натрия и канальцевой функции после инфузии норадреналина (2 мкг ч на 1 кг 1) и снижения отрицательного давления тела (27 мм рт. пересаженная почка человека по-прежнему функционально денервирована (228). Поскольку полная РДН путем двусторонней нативной нефрэктомии у реципиентов почечного трансплантата является инвазивной и сопряжена с риском дополнительной операции, нативная РДН является еще одним вариантом, и ее следует зарезервировать для отдельных пациентов.

У двух зарегистрированных реципиентов почечного трансплантата с резистентной АГ улучшился контроль АД после РДН нативных почек (229, 230). В инициированном исследователем проспективном одноцентровом РКИ с последующим 6-месячным наблюдением за 18 реципиентами почечного трансплантата с резистентной АГ сравнивалась осуществимость и эффективность почечной симпатической денервации по сравнению с только медикаментозной терапией. В первой группе было значительно снижено однократное САД до 23,3 14,5 мм рт. ст., а также более высокая доля пациентов, которые перешли из не-дипперов в дипперы. Ночное АД, зарегистрированное с 24-ч СМАД, но не дневное АД, также было ниже на 10,38 12,8 мм рт.ст. в группе РДН, хотя это не было статистически значимым. Конечные точки безопасности, включая изменения функции почечного аллотрансплантата и реноваскулярные осложнения, не отличались между двумя группами (231). Хотя нативный RDN эффективен в контроле АД, необходимы более крупные РКИ с плацебо-контролем.

ВЫВОДЫ

АГ является очень распространенным заболеванием при ХБП и терминальной стадии почечной недостаточности и остается таковой после трансплантации почки. Патогенез посттрансплантационной АГ сложен. Измерение АД по-прежнему является основным препятствием для точной диагностики и последующего наблюдения при лечении АГ. Хотя 24-h ABPM является золотым стандартом, он неудобен и редко используется. При выборе антигипертензивного препарата врач должен учитывать трансплантационные и иммунологические факторы. Лечение СОАС и вмешательства при резистентной АГ, такие как ангиопластика трансплантата почечной артерии, двусторонняя нативная нефрэктомия и нативная РДН, остаются вариантами резистентной АГ у отдельных реципиентов почечного трансплантата. Для этой популяции не существует окончательного целевого уровня АД, и цели терапии должны быть индивидуализированы. Дальнейшие исследования для получения более убедительных доказательств патогенеза посттрансплантационной АГ и руководства клиницистами в отношении соответствующего метода измерения АД, использования антигипертензивных препаратов, хирургических или процедурных вмешательств, а также установления целевых значений АД для реципиентов почечного трансплантата.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Сутантиран М., Стром Т.Б. Трансплантация почки. N Engl J Med. (1994) 331:365–76. дои: 10.1056/NEJM199408113310606

2. Лэмб К.Е., Лодхи С., Мейер-Крише Х.У. Долгосрочная выживаемость почечных аллотрансплантатов в Соединенных Штатах: критическая переоценка. Ам Джей Трансплант. (2011) 11: 450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Молнар-Варга М., Молнар М.З., Зайферт Л., Ковач А.З., Келемен А., Бече А. и другие. Качество жизни, связанное со здоровьем, и клинические исходы у реципиентов почечного трансплантата. Am J почек Dis. (2011) 58: 444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Бриггс Дж. Д. Причины смерти после трансплантации почки. Трансплантация нефролового циферблата. (2001) 16:1545–9. дои: 10.1093/ndt/16.8.1545

5. Касиске Б.Л., Анджум С., Шах Р., Скоген Дж., Кандасвами С., Даниэльсон Б. и др. Артериальная гипертензия после трансплантации почки. Am J почек Dis. (2004) 43:1071–81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Циклоспорин при трансплантации трупной почки: годичное наблюдение за многоцентровым исследованием. Ланцет. (1983) 2: 986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Канадская многоцентровая исследовательская группа по трансплантации. Рандомизированное клиническое исследование циклоспорина при трансплантации трупной почки. Анализ в три года. N Engl J Med. (1986) 314: 1219–

25. Дои: 10.1056/NEJM198605083141904

8. Зейер М., Мандельбаум А., Ритц Э. Гипертензия у пересаженного пациента. Нефрон. (1998) 80:257–68. дои: 10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Эпидемиология артериальной гипертензии у пациентов с почечным трансплантатом: изменения за последнее десятилетие. Трансплантация нефролового циферблата. (2004) 19 (Приложение 3): iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Кертис Дж.Дж., Галла Дж.Х., Котчен Т.А., Лукас Б., МакРобертс Дж.В., Люк Р.Г. Распространенность артериальной гипертензии у пациентов с почечным трансплантатом, получающих стероидную терапию через день. Клин Нефрол. (1976) 5:123–7.

11. Лука Р.Г. Артериальная гипертензия у реципиентов почечного трансплантата. почки инт. (1987) 31:1024–37. дои: 10.1038 / ki.1987.102

12. Понтичелли С., Монтаньино Г., Арольди А., Анджелини С., Брага М., Тарантино А. Гипертония после трансплантации почки. Am J почек Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Вианелло А., Мастросимоне С., Калькони Г., Гатти П.Л., Кальзавара П., Мареска

МС. Роль артериальной гипертензии как повреждающего фактора почечных трансплантатов при терапии циклоспорином. Am J почек Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-К

14. Рейн А.Э. Влияет ли антигипертензивная терапия на хроническую недостаточность аллотрансплантата? Почки Int Suppl. (1995) 52:S107–11.

15. Сандерс С.Э.-младший, Кертис Дж.Дж. Роль артериальной гипертензии в хронической дисфункции почечного аллотрансплантата. Почки Int Suppl. (1995) 52:S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, et al. Артериальная гипертензия у больных после трансплантации почки. Пересадка Proc. (1997) 29:209–11. doi: 10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Малек-Хосейни С.А., Гахрамани Н., Бехзади С., Раис-Джалали Г.А., Ахмад Э., Салахи Х. и др. Частота посттрансплантационной гипертензии среди реципиентов почечного аллотрансплантата. Пересадка Proc. (1998) 30:775–6. doi: 10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Касиске Б.Л., Васкес М.А., Хармон В.Е., Браун Р.С., Данович Г.М., Гастон Р.С. и соавт. Рекомендации по амбулаторному наблюдению за реципиентами почечного трансплантата. Американское общество трансплантологов. J Am Soc Нефрол. (2000) 11 (Приложение 15): S1–86. Получено с: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Оценка и лечение артериальной гипертензии у пациентов с трансплантацией. J Am Soc Нефрол. (2015) 26:1248–60. дои: 10.1681/ASN.2014080834

20. Мансия Г., Фагард Р., Наркевич К., Редон Дж., Занкетти А., Бом М. и соавт. Рекомендации ESH/ESC по лечению артериальной гипертензии 2013 г.: рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества гипертонии.

Кардиология (ESC). Европейское сердце Дж. (2013) 34: 2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/eht151