Эксперты по искусственным органам рассказывают о состоянии разработки, проблемах и возможностях искусственной почки

В настоящее время почечная недостаточность стала серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. По данным на 2021 год заместительную почечную терапию получают около 4,7 млн ​​пациентов. Из-за недостатка почечных ресурсов и других факторов большинство пациентов с почечной недостаточностью получают заместительную почечную терапию гемодиализом и перитонеальным диализом, но оба режима диализа имеют свои недостатки. Гемодиализ имеет низкое качество жизни и относительно высокий уровень смертности. Качество жизни на перитонеальном диализе высокое, смертность относительно низкая, но стоимость высока, и через несколько лет пациентам с перитонеальным диализом, возможно, придется перейти на гемодиализ из-за таких факторов, как техническая неисправность. Учитывая вышеизложенные причины, люди всегда надеются разработать систему искусственной почки, которая может избавить пациентов от недостатков традиционного диализа и повысить автономию пациентов, чтобы они могли нормально жить и работать.

Нажмите, чтобы увидеть капсулы cistanche tubulosa при заболеваниях почек

5 июня 2023 г. журнал Nature Reviews Nephrology опубликовал обзор, написанный экспертами из Европейской группы по разработке искусственных почек и Группы по разработке искусственных органов. Изучив текущие прототипы искусственных почек, эксперты разделили искусственные почки на две категории: носимые аппараты для диализа и биоискусственные почки. Эти два типа искусственных почек имеют свои преимущества и недостатки, возможности и проблемы сосуществуют. Кроме того, новая технология полупроницаемых мембран поможет в разработке искусственных почек и даже улучшит существующую технологию гемодиализа.

Пригодный для носки диализный аппарат

Проблема носимых аппаратов для диализа очень важна, а именно регенерация диализата. Возьмем в качестве примера традиционный гемодиализ: для 4 часов диализа требуется 120-150 л диализата. Пациенты не могут носить с собой столько диализата. Следовательно, носимая машина должна включать в себя устройство, которое непрерывно регенерирует диализат в замкнутой системе.

В настоящее время устройства для регенерации диализирующего раствора, используемые в носимых диализных аппаратах, обычно включают катионообменники/мембраны, такие как полистирольные смолы. Они удаляют катионы, такие как калий, натрий и ионы водорода. И анионы также удаляются различными способами, такими как основа из оксида циркония/полистирола с иммобилизованными ионами металлов (например, железа или лантана) для превращения фосфата в основание. Вышеупомянутый метод позволяет регулировать значение рН диализата, тем самым восстанавливая кислотно-щелочной и ионный баланс пациента. При удалении органических растворенных веществ обычно используется метод адсорбции активированным углем. Исследования показали, что 81 процент органических уремических растворов, обнаруженных в диализате, адсорбируется активированным углем, включая растворенные вещества, связанные с белком.

Однако активированный уголь нельзя использовать для удаления мочевины, так как сродство активированного угля к мочевине довольно низкое (обычно {{0}}},1–0,2 ммоль/г), а выход мочевины выше, чем у других органические уремические растворы. Поэтому для удаления необходимо использовать другие методы, такие как ферментативный гидролиз, электрохимическое разложение и адсорбция.

1 Ферментативный гидролиз

Гидролиз уреазы является очень эффективной стратегией, 30-50 г активной уреазы могут полностью удалить мочевину, образующуюся в течение 4-часового диализа. Однако при разложении мочевины образуется более токсичный аммоний. Фосфат циркония может связывать аммоний, но в то же время фосфат циркония также может полностью удалять ионы кальция, магния и калия из диализата, что требует повторной инфузии. Однако это увеличивает размер и вес аппарата для диализа. Если новый тип полупроницаемой мембраны может адсорбировать только аммоний, метод ферментативного гидролиза может быть широко использован.

2 Электрохимическое разложение

Теоретически электрохимическое разложение может обеспечить прямое преобразование мочевины в азот и углекислый газ. Эти два вещества не токсичны и могут выбрасываться прямо в атмосферу. Однако метод электрохимического разложения также может преобразовывать ионы хлорида в крови в гипохлорит, а дальнейшее окисление может образовывать нитрит, нитрат, аммоний и т. д. Кроме того, напряжение и мощность, необходимые для электролиза, также являются болевым синдромом для носимых диализных аппаратов.

Использование других электродных материалов, по-видимому, устраняет вышеупомянутые болевые точки. Графит, никель-медный сплав и диоксид титана — все это хорошие решения. В нейтральных или слабощелочных условиях вышеуказанные электроды могут окислять/электролизовать мочевину с образованием менее токсичных веществ. Тем не менее, вопрос о том, могут ли вышеупомянутые электроды работать лучше в сложных и изменчивых средах с использованием диализата, все еще нуждается в дополнительных исследованиях.

3 адсорбция

В настоящее время адсорбция представляется лучшим методом разделения мочевины в диализате. Адсорбцию можно разделить на химическую адсорбцию (ковалентная связь) и физическую адсорбцию (дипольное взаимодействие, образованное водородной связью), при которой химическая адсорбция стабильна, необратима, но медленна; физическая адсорбция быстрая, но нестабильная. В настоящее время некоторые сплавы и новые материалы могут улучшить вышеуказанные болевые точки. Хитозан представляет собой вещество, которое адсорбирует мочевину путем физической адсорбции. Хотя сила связывания при адсорбции хитозана низкая (всего 0,2 ммоль/г), после образования комплекса с ионами металлов, такими как ионы меди, сила связывания может возрасти до 4,4 ммоль/г.

Кроме того, смешанная базальная мембрана (МММ), состоящая из полистирол нингидрина, полиэфирсульфона и поливинилпирролидона, также показала хорошую силу связывания. Принцип адсорбции МММ представляет собой химическую адсорбцию плюс физическую адсорбцию с высокой скоростью и стабильностью. Стоит отметить, что адсорбционная способность МММ максимальна при 70 градусах. Следовательно, вопрос о том, как сделать МММ более высокой адсорбционной способностью при 37 градусах, требует дальнейшего изучения.

биоискусственная почка

Биоискусственная почка (БАК) — это искусственная почка, сочетающая биологию и физическую химию. BAK содержит проксимальные почечные клетки и обладает транспортной, метаболической и эндокринной активностью, которая может имитировать функцию почечных канальцев человека. В отличие от носимых диализных аппаратов, БАК частично функционирует биологическими методами (клетками). Исследования пациентов с острым повреждением почек (ОПП) показывают, что БАК может улучшить выживаемость пациентов. Однако самая большая проблема с BAK — это приобретение и хранение клеток. Если медицинские учреждения или связанные с ними компании не могут решить вопросы производства, транспортировки, хранения и эффективного распределения вышеуказанных клеток, доступность БАК всегда будет низкой. Кроме того, также можно изучить, как продлить жизнь клеток, чтобы снизить стоимость использования BAK.

Примечания: Кровь пациента сначала проходит через традиционное диализное оборудование для удаления альбумина, малых молекул и уремических токсинов, связанных с белками, а затем поступает в оборудование для биологической реакции. В устройстве биореакции клетки канальцев реабсорбируют и транспортируют часть веществ, возвращая в кровь альбумин и другие полезные вещества в организм.

Кроме того, задачей BAK является миниатюризация. В настоящее время носимый BAK добился первоначальных успехов на животных моделях (овцы/свиньи без почек). В модели овец без почек у овец не произошло отторжения, а время успешного выживания составило более 7 дней. В модели свиней после имплантации BAK у свиней не наблюдалось отторжения, и лечебный эффект был идеальным.

Новая диализная мембрана

Точно так же, как аэрокосмические технологии в конечном итоге улучшат гражданские технологии. Система искусственной почки, рассчитанная на экстремальные условия (миниатюризация, низкое энергопотребление, малое количество диализата и т. д.), в конечном итоге способствовала прогрессу диализных мембран и еще больше оптимизировала существующую технологию гемодиализа.

1 полимерная пленка

Чтобы увеличить срок службы диализатора и уменьшить потребность пациентов в замене частей диализного аппарата. Исследователи борются с биосовместимостью диализных мембран. Полимерные мембраны – эффективная идея. Мембрана из поливинилиденфторида, модифицированная поливиниловым спиртом и хитозаном, может эффективно улучшить биосовместимость. Другой способ мышления состоит в том, что добавление аргатробана или гидрофильных веществ к полисульфоновой мембране может снизить риск тромбоза и повысить безопасность гемодиализа.

2-нанометровая пленка на кремниевой основе

Традиционные мембраны на основе кремния имеют плохую биосовместимость, короткий срок службы и склонны к тромбообразованию. Однако с развитием электронных технологий, особенно фотолитографических машин, тонкое производство пленок на основе нанокремния стало несложным. Мембраны на основе нанокремнезема могут стать началом устройств для гемодиализа in vivo. В 2022 году свиньям успешно имплантировали мембранный гемодиализатор на основе нанокремния. Этот гемодиализатор может выполнять гемодиализ автоматически. Его показатели клиренса креатинина и мочевины эквивалентны показателям традиционных волоконных диализаторов, но скорость кровотока составляет всего 1/20. Таким образом, насос для переливания крови больше не требуется. Кровоток обеспечивается физиологической разницей артериально-венозного давления. Кроме того, этот тип гемодиализатора может интегрировать электронные датчики и микромоторные системы в сочетании с кремниевым чипом размером 5×5 м2, который может генерировать многопараметрическую систему медицинского мониторинга для мониторинга состояния гемодиализа в режиме реального времени, что способствует на индивидуальное лечение.

3 реабсорбированных иона

AWEDI представляет собой реабсорбируемый ион, который сочетает в себе ионообменную смолу, ионообменную мембрану и приложенное напряжение для достижения селективной реабсорбции ионов, эффективно имитируя действие почечных канальцев. Исследования показали, что система AWEDI может эффективно реабсорбировать ионы натрия, калия, магния и кальция, и даже глюкоза может реабсорбироваться. Однако система AWEDI также сталкивается с тремя проблемами. Во-первых, система AWEDI плохо удаляет уремические токсины с молекулярной массой > 180 Да; во-вторых, эффективность транспорта ионов связана с напряжением. Если напряжение слишком высокое, вода может расщепляться с образованием водорода и кислорода; если напряжение слишком низкое, эффективность реабсорбции не будет высокой; наконец, ионная селективность разных кристаллов имеет большую разницу (до 42%), и эти различия связаны с размером АЭДИ, концентрацией диализата, значением рН и даже напряжением.

Прототип искусственной почки/носимого диализного аппарата

В настоящее время PAK и WAK являются прототипами аппаратов искусственной почки/носимых диализных аппаратов, которые использовались в клинических исследованиях, среди которых WAK является наиболее известным. Вес WAK около 5 кг. Клинические исследования подтвердили, что WAK может работать непрерывно в течение 4-8 часов или даже 24 часов. WAK может обеспечить эффективную ультрафильтрацию в течение 24 часов, а скорости клиренса мочевины, креатинина и фосфора составляют 17±10, 16±8 и 15±9 мл/мин соответственно. Однако во время 24-часового клинического исследования избыток углекислого газа в диализате и коагуляция в экстракорпоральном контуре привели к досрочному прекращению исследования.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Серьезных нежелательных явлений у пациентов не возникало. Хотя некоторые пациенты испытывали абдоминальный дискомфорт, они облегчались после дренирования диализата или дефекации.

Выпущено еще 4 прототипа ПАК, и ведутся соответствующие клинические исследования. Однако вес этих прототипов ПАК больше или равен 10 кг. Поэтому с точки зрения переносимости он аналогичен WAK.

В общем, прототипы искусственных почек и БАК появлялись один за другим. Хотя проблем много, с развитием медицины и других дисциплин эти проблемы будут решаться одна за другой. Кроме того, искусственные органы могут быть добавлены к системам микродатчиков (таким как мониторинг жидкостной нагрузки и определенных компонентов крови) и объединены с такими технологиями, как ИИ, для формирования индивидуальных медицинских рекомендаций.

Использованная литература:

1. Рамада Д.Л., де Врис Дж., Волленбрук Дж. и соавт. Портативные, носимые и имплантируемые системы искусственной почки: потребности, возможности и проблемы. Нат Рев Нефрол. 2023 июнь 5: 1–10.