Оценка связи между высокочувствительным С-реактивным белком и функцией почек с использованием менделевской рандомизации в японском исследовании J-MICC, проводимом на уровне сообщества

АБСТРАКТНЫЙ

Справочная информация: Считается, что воспаление являетсяФактор риска заболеваний почек. Однако является ли воспалительный статус причиной или следствиемхроническая болезнь почекостается спорным. Мы стремились выяснить причинно-следственную связь междувысокочувствительный С-реактивный белок(вч-СРБ) ирасчетная скорость клубочковой фильтрации(рСКФ) с использованием подходов менделевской рандомизации (MR).

Методы:В этом исследовании был проанализирован в общей сложности 10 521 участник Японского многоинституционального совместного когортного исследования. Мы использовали двухвыборочные подходы MR (взвешенный с обратной дисперсией (IVW), взвешенную медиану (WM) и метод MR-Egger) для оценки влияния генетически обусловленного hs-CRP на функцию почек. Мы выбрали четыре и три однонуклеотидных полиморфизма (SNP), связанных с hs-CRP, в качестве двух инструментальных переменных (IV): IVCRP и IVAsian, на основе SNP, ранее выявленных в европейских и азиатских популяциях. IVCRP и IVAsian объяснили 3,4% и 3,9% изменений вч-СРБ соответственно.Полученные результаты:При использовании IVCRP генетически детерминированный вч-СРБ не был значимо связан срСКФв методах IVW и WM (оценка увеличения ln(hs-CRP) на 1 единицу, 0.000; 95% доверительный интервал [ДИ], −0.{{ 7}}19 до 0.020 и −0.003; 95 % ДИ, −{{23; }}.019 до 0.014 соответственно). Для IVAsian мы получили аналогичные результаты, используя методы IVW и WM (оценка, 0.005; 95 % ДИ, −0.{{44} } от 20 до 0,010 и -0,004; 95% ДИ, от -0,020 до 0,012 соответственно). Метод MR-Egger также не выявил причинно-следственных связей между вч-СРБ и рСКФ (IVCRP: -0,008; 95% ДИ от -0,058 до 0,042; IVAsian: 0,001; 95% ДИ от -0,036 до 0,036).

Выводы:Наши МР-анализы двух образцов с различными внутривенными дозами не подтвердили причинного влияния вч-СРБ на рСКФ.

Ключевые слова: вч-СРБ; рСКФ; Менделевское рандомизированное исследование;генетическая эпидемиология; воспаление

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Служба поддержки Wecistanche — крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВВЕДЕНИЕ

Системное воспаление считается одним изФакторы риска распространенных хронических заболеваний, включаясахарный диабет,1 гипертония,2 сердечно-сосудистые заболевания,3 ихроническая болезнь почек(CKD).4 Как правило,С-реактивный белок(СРБ) использовался в качестве биомаркера системного воспаления в клинических и фундаментальных исследованиях. Хотя предыдущие лонгитюдные исследования изучали связь между уровнями СРБ и ХБП в различных популяциях, доказательства причинно-следственной связи этой связи остаются спорными.5–7 Однако некоторые исследователи продемонстрировали влияние биологических функций, ориентированных на СРБ, на функцию почек.8, 9 Один исследователь также опубликовал метаанализ, предполагающий, что добавки витамина D могут снизить уровень циркулирующего СРБ. 10 В совокупности эти исследования показывают, что вмешательства в отношении СРБ могут помочь улучшить функцию почек.

В последние годыМенделевская рандомизация(MR) подход привлек большое внимание в генетической эпидемиологии. Самым большим преимуществом этого метода является исследование причинно-следственной связи между воздействием (X) и результатом (Y) на основе набора данных наблюдений с использованием генетических вариантов в качестве инструментальных переменных (G: IV).11 Развитие MR-анализа последовательно произошло послеr выявление однонуклеотидных полиморфизмов(SNP) в полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS). Как и в случае с другими последствиями для здоровья, предыдущий GWAS выявил SNP, связанные с уровнями СРБ, включая ген СРБ в хромосоме 1. длительное воздействие более высокого=низкого уровня СРБ. Таким образом, SNP, связанные с уровнями СРБ в сыворотке, подходят для внутривенного введения для изучения причинно-следственных связей между СРБ и некоторыми патофизиологическими состояниями и использовались в предыдущих исследованиях МРТ среди взрослых в европейских странах.15–17

В азиатских странах за последние несколько десятилетий проводились крупномасштабные когортные исследования по сбору геномов человека и проведению генотипирования. Несколько исследователей провели GWAS и обнаружили новые локусы, связанные с уровнями СРБ в азиатских популяциях. 18–20 Эти исследования позволяют исследователям проводить MR-исследования с использованием СРБ-ассоциированных SNP в азиатских популяциях, что, по-видимому, важно с точки зрения этнических различий. Поэтому мы исследовали, были ли генетически обусловленные уровни вч-СРБ с использованием двух разных IV, основанных на SNP, выявленных в европейских и азиатских популяциях, причинно-следственной связи сфункция почекв японской популяции с использованием подходов МР.

МЕТОДЫ

Предметы исследования

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 мл=мин=1,73 м2, n=3,647) и ниже предела количественного определения вч-СРБ (n=8), всего 10 521 японец (1 667 для генетической ассоциации с hs-CRP [называемый набором данных CRP] и 8 854 для генетической ассоциации с eGFR [называемый набором данных eGFR]) были проанализированы в двухвыборочной MR этого исследования. Письменное информированное согласие было получено от всех участников этого исследования. Исследование J-MICC проводилось с соблюдением Этических принципов исследования генома человека и генетического секвенирования. Процедура этого исследования была одобрена Комитетом по этике Высшей медицинской школы Нагойского университета (939-14), Онкологического центра Айти и всеми научно-исследовательскими институтами. Мы провели анализ, используя набор данных версии 20190728.

Измерение вч-СРБ и рСКФ

Образцы сыворотки были собраны у всех участников. Мы измеряли вч-СРБ с помощью нефелометрии с латексным усилением. Креатинин сыворотки измеряли ферментативным методом. Некоторые институты измеряли креатинин сыворотки с использованием метода Яффе, а затем преобразовывали его в эквивалентное значение ферментативного метода. рСКФ рассчитывали с использованием японского уравнения, предложенного Японским обществом нефрологов: рСКФ (мл= мин=1,73 м2)=194 × креатинин сыворотки (мг=дл) −1.{{10}}94 × возраст −0,287 (× 0,739 для женщин).24

Выбор инструментальных переменных

Список SNP-кандидатов для IV показан в таблице 1. Сначала мы выбрали четыре SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 и rs1800947) в гене CRP, который использовался в качестве IV в предыдущих исследованиях MR.15 В этом исследовании эти SNP были выбраны в качестве минимальной подгруппы для получения разнообразия гена CRP в европейских популяциях и названы IVCRP. Далее мы посчитали, что необходимо выбрать SNP и разработать оригинальные IV в азиатской популяции, поскольку IVCRP был разработан на основе SNP, выявленных у людей европейского происхождения. Поэтому мы провели поиск по слову «CRP» в каталоге GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​и сузили список исследований в соответствии с следующие критерии: 1) исследование, проведенное среди азиатской популяции, и 2) исследование, включающее как фазу открытия, так и фазу репликации. После отбора через Интернет мы наконец выбрали 13 SNP. Для 151233628 из-за низкого качества вменения (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

статистический анализ

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 использовался, чтобы избежать использования слабых генетических инструментов в этом исследовании.29 Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения R версии 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). В частности, для двухвыборочного МР-анализа использовался пакет R «MendelianRandomization».30