Ключевые моменты

В последние годы исследования в области использования стволовых клеток иКитайское лечебное средство на травахдля лечения заболеваний почек получил большое внимание. Основной механизм этих двух методов лечения заключается в содействии восстановлению поврежденных почечных тканей и защите оставшихся почечных функций.Китайское растительное лекарственное средство цистанхе используется в традиционной китайской медицине для лечения различных заболеваний.хронические заболевания почекс древних времен. Сообщается, что цистанхе может уменьшать воспаление, уменьшать фиброз почек и способствовать синтезу компонентов внеклеточного матрикса. Выявлено, что эти эффекты обусловлены его биологически активными компонентами, в том числе многими фенольными веществами, тритерпеноидами и кумаринами.

С другой стороны, технология стволовых клеток произвела революцию в медицинской практике. Исследования показали, что стволовые клетки могут дифференцироваться в различные типы почечных клеток и выполнять терапевтическую деятельность, включая защиту оставшихся функциональных почечных тканей, замедление фиброза тканей и восстановление поврежденных почечных тканей.

В конечном счете, сочетание традиционной китайской медицины с современной наукой может стать ключом к лечению различных заболеваний почек. Эта стратегия постепенно была принята медицинским сообществом, и исследования уже показали, что комбинированная терапия цистанхе и лечение стволовыми клетками может значительно снизить уровень смертности от заболеваний почек.

В заключение, использованиецистанхеи лечение стволовыми клетками при леченииболезни почекпоказывает большой потенциал и требует дальнейших исследований. Комбинированная терапия двух методов лечения может обеспечить улучшенный вариант лечения для тех, кто сталкивается с заболеваниями почек.

Нажмите «Как использовать Cistanche Tubulosa».

Для получения дополнительной информации:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

·Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПБП) не был значительным независимым фактором риска для четырех основных исходов, изученных среди ветеранов с подтвержденным коронавирусным заболеванием 2019 г. (COVID-19).

·АДПБП не приводила к значительному увеличению риска вновь начавшегося диализа (после контроля ХБП) среди ветеранов с положительным результатом на COVID-19.

·Установленные факторы риска тяжелого течения COVID-19 оказали значительное влияние на эту когорту (например, диабет 2 типа и негроидная раса).

Введение

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), люди любого возраста с ХБП подвергаются повышенному риску тяжелого течения коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) (1). В ранних исследованиях, проведенных в Китае (2), Нью-Йорке (3) и Мексике (4), было обнаружено, что ХБП является фактором риска тяжелых заболеваний и смерти, связанных с COVID-19. ХБП также увеличила риск посещения больниц среди 2 миллионов пользователей интеллектуального приложения COVID-19 (MN Lochlainnet al., неопубликованные наблюдения). Среди 17 миллионов участников Национальной службы здравоохранения Соединенного Королевства оценочный коэффициент риска ХБП в качестве фактора риска смерти, связанной с COVID-19, составлял 1,33 (95-процентный ДИ, от 1,28 до 1,40) для рСКФ 30–60 мл/мин на 1,73 м2 и 2,52 (95-процентный ДИ, 2,33–2,72) для рСКФ 30 мл/мин на 1,73 м2 после контроля основных сопутствующих заболеваний (5).

Оценка прямого влияния ХБП на исходы COVID-19 осложняется переплетением взаимосвязей между причинами ХБП и факторами риска COVID-19. Например, ожирение является фактором риска возникновения и прогрессирования ХБП. Это также увеличивает риск других факторов риска ХБП, таких как сахарный диабет 2 типа (СД2), гипертония и аутоиммунные заболевания (обзор Kovesdy et al. [6]). Примечательно, что ожирение, СД2 и иммуносупрессия (обычно используемое лечение аутоиммунных заболеваний) — все это факторы риска тяжелого течения COVID-19-19 (1). Поэтому трудно разграничить риски COVID-19, связанные с ХБП, и риски, связанные с основными причинами ХБП и их осложнениями.

Тем не менее, четвертая ведущая причина ХБП и ХПН, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП; Online Mendelian Inheritance in Man, записи 173900 и 613095) (7,8), в основном поражает почки. Таким образом, АДПБП может выявить прямое влияние ХБП на основные исходы COVID-19 с ограниченным смешанным эффектом других медицинских осложнений.

Чтобы изучить влияние ADPKD на основные исходы COVID-19 (госпитализация, госпитализация в отделение интенсивной терапии [ОИТ], потребность в ИВЛ и смертность), мы изучили участников крупнейшей интегрированной системы здравоохранения США, Управления здравоохранения ветеранов (ежегодно обслуживает . 9 миллионов ветеранов). Цель этого исследования состояла в том, чтобы сравнить эти основные исходы в группах пациентов с АДПБП по сравнению с другими кистозными заболеваниями почек (например, простыми почечными кистами) или только с кистозными заболеваниями печени (без почечных кист) у ветеранов с положительным и отрицательным результатом на COVID{{ 2}}.

Материалы и методы

Мы создали группу по делам ветеранов (VA) с кистозной болезнью почек и печени, извлекая соответствующие данные для всех пациентов с кистозной болезнью почек (Международная классификация болезней, Десятая редакция [МКБ-10] и МКБ-9, коды Q61 и 753.1) и кистозной болезни печени (коды МКБ-10 и МКБ-9 Q44.6 и 751.62) из ​​корпоративного хранилища данных штата Вирджиния (ограничено периодом с 1 января 2000 г. по 31 января 2020 г.). Подмножество этой когорты, группа, обогащенная АДПБП, согласно коду МКБ-10 для поликистоза почек взрослого типа (Q61.2) и кодам МКБ-9 для АДПБП и поликистозной болезни почек (753.13 и 753.12). Остальных пациентов мы отнесли к контролю (группа «другая кистозная почка»). Пациенты с кистозной болезнью печени, которые не были отнесены ни к одной из групп кистозной болезни почек, служили другим контролем (группа «только кистозная болезнь печени»). Пациенты с несколькими кодами МКБ были включены только в одну группу, причем приоритет отдавался группе с повышенным содержанием АДПБП, за которой следовала другая группа с кистой почки. Мы использовали эту стратегию для выявления пациентов с соответствующими диагнозами. Однако исследования, представленные в этой рукописи, основаны исключительно на совпадении (по идентификатору пациента) этих диагностических данных с данными, извлеченными из общих ресурсов VA COVID-19.

В частности, мы извлекли статус COVID-19, демографические данные, существовавшие ранее состояния (включая факторы риска COVID-19), симптомы, состояния и процедуры до и после тестирования на 18 августа 2020 г. из отчета о COVID{ {5}} общих ресурсов, предоставляемых инфраструктурой информатики и вычислений VA. Мы определили пациентов в когорте VA с кистой почки и печени из общих ресурсов COVID-19. Переменные, отсутствующие в общих ресурсах COVID-19, были извлечены из наборов данных VA Observational Medical Outcomes Partnership (9) и электронных медицинских карт VA (ограничено двумя годами до тестирования на COVID-19). Исходы COVID-19 были установлены в течение 60 дней после теста на COVID-19 каждого пациента. Стадия ХБП, использованная в нашем анализе, была стадией ХБП с самым высоким уровнем документирования в течение 2 лет до даты тестирования на COVID-19. Стадии ХБП были выделены с использованием кодов МКБ (стадия 1 — N18.1 и 585.1; стадия 2 — N18.2 и 585.2; стадия 3 — N18.3 и 585.3; стадия 4 — N18.4 и 585.4; стадия 5 — N18. 5 и 585.5; ЕСКД, N18.6 и 585.6).

Сводная статистика была сгенерирована с помощью пакета R TableOne. Значения P были взяты из точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат для категориальных переменных (в зависимости от размера выборки) и критерия суммы рангов Уилкоксона для непрерывных переменных. Многопараметрическая логистическая регрессия была проведена с использованием только пациентов с неотсутствующими исходами. Раса была объединена в две категории: Черные и прочие. Мы провели анализ чувствительности, в котором отсутствующие значения результатов рассматривались как отрицательные результаты для многомерной логистической регрессии. Финалист пакетов R, ggplot2 и инструменты использовались для сводки и визуализации результатов.

Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Университета Эмори (IRB00115069) и Комитетом по исследованиям и разработкам Медицинского центра штата Вирджиния в Атланте (2019-111232).

Полученные результаты

Распределение демографических характеристик пациентов с положительным результатом на COVID-19 в изученной когорте VA с кистой почек и печени (рис. 1A) очень похоже на преимущественно мужскую (примерно 90 процентов) популяцию пациентов с VA (таблица 1). Группа с повышенным содержанием АДПБП имела более низкий медианный возраст (66 лет) по сравнению с другими группами только с кистозной болезнью почек и кистозной болезнью печени (72 и 71 год соответственно), но более высокая частота ранее существовавших состояний, связанных с почками (например, острая почечная недостаточность). , стадия ХБП и потребность в диализе).

Показатели заболеваемости для основных исходов COVID-19 сравнивали между пациентами с положительным и отрицательным результатом теста на COVID-19 и группами заболеваний (рис. 1B). Уровень госпитализации был одинаковым между пациентами с положительным и отрицательным результатом на COVID-19 в группах с АДПБП и другими кистозными заболеваниями почек (34% и 40% соответственно) и ниже в группе только с кистозными поражениями печени (примерно 25%). процент ). Отсутствие увеличения уровня госпитализации среди пациентов с положительным результатом на COVID-19 во всех трех группах, вероятно, было связано с приоритетным тестированием госпитализированных пациентов в течение периода исследования. Уровень госпитализации в отделение интенсивной терапии был выше среди пациентов с положительным (по сравнению с отрицательным) результатом на COVID-19 во всех трех группах заболеваний (16 процентов пациентов с положительным результатом на COVID-19 в группе с АДПБП и другой кистозной болезнью почек). группы и 10 процентов в группе только кистозной печени). Соответствующие показатели у пациентов с положительным и отрицательным результатом на COVID-19 существенно не отличались среди пациентов в группах с обогащенной АДПБП или только кистозной печенью, вероятно, из-за относительно небольшого размера выборки. Уровень потребности в ИВЛ в разных группах среди пациентов с положительным результатом на COVID-19 (8-9 процентов) был вдвое выше, чем среди пациентов с отрицательным результатом на COVID-19 (3-4 процента); значимость была достигнута только в группе с другой кистозной болезнью почек (не в группах, обогащенных ADPKD и кистозной болезнью печени, из-за меньших размеров выборки). Показатели заболеваемости были одинаковыми среди трех групп. Уровень смертности пациентов с положительным результатом на COVID-19 в разных группах был значительно выше, чем у пациентов с отрицательным результатом на COVID-19 (уровень смертности 10 процентов по сравнению с 2–3 процентами соответственно). Сходные результаты для четырех основных исходов были получены, когда вышеуказанные анализы проводились только на госпитализированных пациентах (чтобы сделать наши данные более сопоставимыми с более ранними исследованиями, в которых анализировались только госпитализированные пациенты).

Чтобы оценить влияние АДПБП как независимого фактора риска для четырех основных исходов COVID{{0}} у пациентов с положительным результатом на COVID-19, мы провели многофакторный логистический регрессионный анализ (обозначен черными символами на рисунке). 2А). Статус заболевания (АДПБП по сравнению с другой кистой почки по сравнению только с кистой печени) был основным воздействием. Мы учитывали возраст, индекс массы тела, предшествующую ХБП, СД2, диализ, рак и проблемы с печенью. АДПБП не достигла статистической значимости как независимый фактор риска ни для одного из четырех исходов COVID-19 (госпитализация, госпитализация в отделение интенсивной терапии, потребность в ИВЛ и смертность). Тем не менее, отношение шансов (ОШ) больше единицы было оценено для госпитализации (1,52 [95% ДИ, 0,71 до 3,26]), госпитализации в ОИТ (1,93 [95% ДИ, 0). от 79 до 4,70]) и потребности в ИВЛ (1,71 [95-процентный ДИ, от 0,52 до 5,70]), и это может стать статистически значимым, когда будет доступно больше данных. В качестве фонового сравнения мы также смоделировали отрицательный результат пациента в отношении COVID-19 (серый цвет на рис. 2).

Мы подтвердили влияние установленных факторов риска COVID-19 на основные исходы COVID-19 в изучаемой когорте. СД2 был наиболее заметным независимым фактором риска госпитализации (ОШ 2,39; 95% ДИ от 1,67 до 3,40), госпитализации в ОИТ (ОШ 2,33; 95% ДИ от 1,53 до 3,54) и потребности в ИВЛ (ОШ 2,32; 95% ДИ от 1,33 до 4,03). Другие значимые факторы риска включали принадлежность к чернокожей расе в отношении потребности в ИВЛ (ОШ 2,08; 95-процентный ДИ от 1,22 до 3,55) и возраст наступления смерти (ОШ 1,10; 95-процентный ДИ от 1,07 до 1,13), где единицей измерения возраста был 1 год. .

Наконец, мы проанализировали влияние COVID{{0}} на новое начало диализа. У пациентов с отрицательным и положительным результатом на COVID-19 диализ был начат после теста на COVID-19 у 7 процентов и 8 процентов пациентов соответственно в группе с повышенным содержанием ADPKD; 2 процента по сравнению с 4 процентами пациентов в другой группе кистозной почки; и 1 процент пациентов в группе кистозной болезни печени. Риск начала диализа среди пациентов, которые не находились на диализе во время теста на COVID-19, оценивали с помощью многопараметрической логистической регрессии (рис. 2В и таблица 2). Из-за небольшого числа пациентов, недавно начавших диализ, мы объединили другие группы только с кистозной кистозной почки и кистозной печенью в качестве контрольной группы для группы, обогащенной ADPKD. Мы также проанализировали статус ХБП (да или нет) без дальнейшего разделения на стадии ХБП. Наиболее значимым фактором риска для нового диализа среди пациентов с положительным результатом на COVID-19 была ранее существовавшая ХБП (ОШ, 6,37; 95-процентный ДИ, от 2,43 до 16,7). Связь была еще более заметной у пациентов с отрицательным результатом на COVID-19 (ОШ 72,99; 95-процентный ДИ от 26,83 до 198,57). Черная раса была дополнительным фактором риска (ОШ, 3,47; 95-процентный ДИ, от 1,48 до 8,1) для пациентов с положительным результатом на COVID-19 и с отрицательным результатом на COVID-19 (ОШ, 1,82; 95-процентный ДИ, 1,35). до 2,46). АДПБП была значительным фактором риска среди пациентов с отрицательным результатом на COVID-19 (ОШ 2,36; 95-процентный ДИ от 1,62 до 3,45); он не достиг статистической значимости среди пациентов с положительным результатом на COVID-19 (ОШ 3,48; 95-процентный ДИ от 0,97 до 12,4).

Обсуждение

Среди 61 зарегистрированного Администрацией здравоохранения ветеранов пациента с АДПБП с положительным результатом на COVID-19 частота госпитализаций, госпитализаций в отделение интенсивной терапии, потребности в ИВЛ и смерти были сопоставимы с таковыми у пациентов с другими кистозными заболеваниями почек и кистозными поражениями печени. только болезнь (доля госпитализированных пациентов с COVID-19 в этих исследуемых группах составляла 35%, 35% и 20%, соответственно, в группах только с АДПБП, другой кистозной болезнью почек и кистозной болезнью печени, что позволяет значимое сравнение этих основных исходов, особенно в группах АДПБП по сравнению с другими группами кистозной болезни почек). Как и ожидалось, эти показатели были постоянно выше, чем у пациентов с отрицательным результатом на COVID-19. Уровень госпитализации в ОИТ среди госпитализированных пациентов с АДПБП с положительным результатом на COVID-19 был аналогичен зарегистрированным 49 процентам среди пациентов мужского пола с положительным результатом на COVID-19, которые были госпитализированы в больницы Kaiser Permanente (10). Уровень смертности среди госпитализированных пациентов с положительным результатом на COVID-19 также был сопоставим (около 20 процентов в обоих исследованиях). Диагноз АДПБП, по-видимому, не является независимым фактором риска заражения COVID-19 и не увеличивает количество серьезных осложнений, связанных с этим заболеванием (включая смерть).

Достоверность нашего исследования подтверждается идентификацией установленных факторов риска тяжелого заболевания COVID-19 как статистически значимых в изучаемой когорте (например, СД2 как независимый фактор риска госпитализации, госпитализации в отделение интенсивной терапии и использования ИВЛ; а также чернокожая раса). и возраст как факторы риска потребности в ИВЛ и смерти). Кроме того, в соответствии с признанием ХБП в качестве основного фактора риска ОПП (11), мы определили ХБП в качестве ведущего фактора риска для нового диализа среди пациентов с положительным результатом на COVID-19 в этой когорте.

Хотя дизайн этого исследования позволил нам проанализировать только основные исходы COVID-19 и оценить влияние АДПБП как независимого фактора, влияющего на эти исходы после учета стадий ХБП, мы не можем доказать, что уровень ХБП в Популяция с АДПБП является независимым фактором, влияющим на тяжесть исходов COVID-19, при этом не известны сопоставимые эффекты стадии ХБП с использованием подобранной когорты АДПБП без инфекции COVID-19.

Хотя в нашем исследовании был достаточный размер выборки, чтобы выявить устойчивые эффекты известных факторов риска тяжелого заболевания COVID-19, его мощности было недостаточно для выявления меньших эффектов, которые могут быть вызваны АДПБП. Точно так же он не позволял проводить стратификацию на отдельные стадии ХБП и последующий посреднический анализ для разграничения прямого и косвенного вклада в риск. Это исследование также следует интерпретировать в контексте преимущественно мужской когорты VA, в которой отсутствуют «здоровые» люди, и, вероятно, предвзятое предпочтительное тестирование на COVID-19 пациентов, поступивших в больницу в течение изучаемого временного интервала. Наконец, хотя коды МКБ обычно используются для фенотипирования заболеваний на основе электронных медицинских карт, их точность часто уступает сложным методам, основанным на машинном обучении (12).

Таким образом, мы изучили госпитализацию, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, потребность в ИВЛ и показатели смертности среди ветеранов с положительным и отрицательным результатом на COVID-19, отнесенных к группам с повышенным содержанием АДПБП, другим кистозным заболеваниям почек или кистозным заболеваниям печени. АДПБП, тип ХБП, который в основном поражает почки, не был идентифицирован как значимый независимый фактор риска ни для одного из четырех изученных исходов в анализе множественной логистической регрессии, и он не увеличивал значительно риск нового начала диализа (после контроля ХБП). ). Напротив, установленные факторы риска тяжелого течения COVID-19 оказали значительное влияние на эту когорту (например, СД2 и негроидная раса). Ведущим фактором риска для начала нового диализного лечения была ХБП и негроидная раса. В совокупности это исследование показывает, что АДПБП не является надежным фактором риска для основных исходов COVID-19 среди ветеранов по сравнению с другими кистозными заболеваниями почек или печени. Однако это первоначальное исследование потребует проверки, когда станет доступно большее количество пациентов с положительным результатом на COVID-19.

Раскрытие информации

М. Мруг сообщает, что у него есть соглашения о консультационных услугах с Chinook, Goldilocks Therapeutics, Natera, Otsuka Corporation и Sanofifi; получение финансирования исследований от Chinook, Goldilocks Therapeutics, Otsuka Corporation и Sanofifi; получение гонораров от Chinook, Natera, Otsuka Corporation и Sanofifi; и работа в качестве научного консультанта или члена Фонда PKD, в консультативном совете Santa Barbara Nutrients и в руководящем комитете STAGED-PKD для Sanofifi. Всем остальным авторам нечего раскрывать.

Финансирование

Поддержка этого исследования была частично предоставлена ​​​​исследовательским грантом 247G20a Фонда PKD (X. Cui), Исследовательским офисом Медицинского центра штата Вирджиния в Атланте (X. Cui, JW Gallini и CL Jasien), Национальным институтом диабета и Гранты на заболевания пищеварительного тракта и почек P30 DK074038 (через Университет Алабамы в Бирмингемском основном центре фиброзно-кистозных заболеваний печени и почек) и U54 DK126087 (через Основной центр детских кистозных заболеваний почек), грант Департамента по делам ветеранов США 1-I{{ 7}}BX004232-01A2 (через Управление исследований и разработок, Служба медицинских исследований) и Исследовательским фондом Detraz Endowed в области поликистозной болезни почек (М. Мруг).

Благодарности

Эта рукопись ранее была размещена на сервере препринтов medRxiv как doi.org/10.1101/2020.11.25.20238675.

Вклад автора

X. Cui, JW Gallini и CL Jansen отвечали за хранение данных; X. Cui, JW Gallini и M. Mrug отвечали за визуализацию; X. Цуй и М. Мруг разработали концепцию исследования, обеспечили надзор, отвечали за финансирование и написали первоначальный проект; и все авторы рассмотрели и отредактировали рукопись и несли ответственность за формальный анализ, исследование, методологию, ресурсы и проверку.

Использованная литература.

1. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC): люди с определенными заболеваниями. По состоянию на 29 сентября 2020 г.

2. Генри Б.М., Липпи Г.: Хроническая болезнь почек связана с тяжелой коронавирусной инфекцией 2019 (COVID-19). Инт Урол Нефрол 52: 1193–1194, 2020 г.

3. Палайодимос Л., Коккинидис Д.Г., Ли В., Караманис Д., Огнибене Дж., Арора С., Саутерн В.Н., Манцорос К.С. Тяжелое ожирение, возраст и мужской пол независимо связаны с худшими внутрибольничными исходами и более высокими внутрибольничными исходами. смертность в когорте пациентов с COVID-19 в Бронксе, Нью-Йорк. Метаболизм 108: 154262, 2020

4. Эрнандес-Васкес А., Азанедо Д., Варгас-Фернандес Р., Бендезу-Киспе Г. Связь между сопутствующими заболеваниями с пневмонией и смертью среди пациентов с COVID-19 в Мексике: общенациональное исследование. J Prev Med Public Health 53: 211–219, 2020

5. Уильямсон Э.Дж., Уокер А.Дж., Бхаскаран К., Бэкон С., Бейтс С., Мортон С.Е., Кертис Х.Дж., Мехркар А., Эванс Д., Инглсби П., Кокберн Дж., Макдональд Х.И., МакКенна Б., Томлинсон Л., Дуглас И.Дж., Ренч К.Т., Матур Р., Вонг А.С., Грив Р., Харрисон Д., Форбс Х., Шульце А., Крокер Р., Парри Дж., Хестер Ф., Харпер С., Перера Р., Эванс С.Дж.В., Смит Л., Голдакр Б.: Факторы, связанные с COVID{{1} } связанная смерть с использованием OpenSAFELY. Природа 584: 430–436, 2020 г.

6. Ковесди С.П., Фюрт С.Л., Зоккали С.; Руководящий комитет Всемирного дня почки: Ожирение и заболевание почек: скрытые последствия эпидемии. Can J Kidney Health Dis 4: 2054358117698669, 2017 г.

7. Willey CJ, Blais JD, Hall AK, Krasa HB, Makin AJ, Czerwiec FS: Распространенность аутосомно-доминантного поликистоза почек в Европейском Союзе. Трансплантация нефролового циферблата 32: 1356–1363, 2017 г.

9. Линч К.Е., Деппен С.А., Дювалл С.Л., Вьерн Б., Цао А., Парк Д., Хэнчроу Э., Хева К., Гривз П., Матени М.Е.: Постепенное преобразование электронных медицинских карт в модель общих данных партнерства по результатам наблюдения за медицинскими результатами: многомерное качество гарантийный подход. Appl Clin Inform 10: 794–803, 2019

10. Lewnard JA, Liu VX, Jackson ML, Schmidt MA, Jewell BL, Flores FP, Jentz C, Northrup GR, Mahmud A, Reingold AL, Petersen M, Jewell NP, Young S, Bellows J: заболеваемость, клинические исходы и динамика передачи тяжелой коронавирусной болезни в 2019 году в Калифорнии и Вашингтоне: проспективное когортное исследование [опубликованное исправление содержится в BMJ 369: m2205, 2020]. БМЖ 369: м1923, 2020

11. Хсу Р.К., Хсу С.Ю.: Роль острого повреждения почек при хроническом заболевании почек. Семин Нефрол 36: 283–292, 2016 10.1016/j. семнефрол.2016.05.005

12. Ляо К.П., Сунь Дж., Цай Т.А., Линк Н., Хонг С., Хуан Дж., Хаффман Дж.Э., Гронсбелл Дж., Чжан Ю., Хо Ю.Л., Кастро В., Гейнер В., Мерфи С.Н., О'Доннелл С.Дж., Газиано Дж.М., Чо К., Соловиц П., Кохане И.С., Ю С., Цай Т.: Высокопроизводительное мультимодальное автоматизированное фенотипирование (MAP) с применением к PheWAS. J Am Med Inform Assoc 26: 1255–1262, 2019 г., принято: 27 апреля 2021 г.