Благотворное влияние экзогенных кетогенных добавок на процессы старения и возрастные нейродегенеративные заболевания. Часть 2

SIRT и AMPK также играют роль в модуляции продолжительности жизни. Активация путей, опосредованных AMPK, низкими уровнями энергии играет роль в ингибировании выработки глюкозы, повышении активности бета-окисления (сжигания жира) и стимулировании митохондриальных функций и митохондриального биогенеза [79,80] (рис. 1).

Как основные производители энергии внутри клетки, митохондрии оказывают гораздо большее влияние. В последние годы все больше исследований показывают, что функция митохондрий тесно связана с нашими когнитивными способностями и памятью. Эта связь предлагает новый способ лучше понять и предотвратить когнитивные нарушения и потерю памяти.

Роль митохондрий выходит за рамки размножения и поддержания функций клеток. Новые исследования показывают, что митохондрии играют решающую роль в регулировании клеточного метаболизма, уменьшении повреждения клеток и поддержании здоровья. Их связь с памятью, когнитивными способностями и многим другим обусловлена ​​их решающей ролью в процессе энергоснабжения клеток. Клетки головного мозга находятся в состоянии высокого энергопотребления и требуют большого количества энергии для поддержания нормальной метаболической деятельности. Недостаточное энергоснабжение повлияет на выживание и функционирование нейронов, что приведет к таким проблемам, как потеря памяти и когнитивные нарушения.

На функцию митохондрий влияют различные вещества и жизнедеятельность. Например, физические упражнения и потеря веса способствуют пролиферации и эффективной работе митохондрий. Правильное питание и увеличение потребления продуктов, богатых антиоксидантами, также могут повысить эффективность работы митохондрий и уменьшить повреждение клеток.

Хотя функция митохондрий связана с нашей памятью и когнитивными способностями, не все состояния отрицательно влияют на митохондрии. Избегание чрезмерного стресса, снижение загрязнения воздуха и умение регулировать положительные эмоции также тесно связаны со здоровьем митохондрий.

Таким образом, митохондрии неразрывно связаны с нашей памятью и когнитивными способностями. Поддержание хороших жизненных привычек и забота о своем теле и здоровье помогут сохранить здоровье митохондрий и двигаться к психическому здоровью. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память

AMPK оказывает свое влияние на энергетический метаболизм путем фосфорилирования, например, (i) АСС (ацетил-КоА-карбоксилазы), таких как АСС1, ингибирование которого АСС1 приводит к усилению окисления жирных кислот/окислению митохондрий и подавлению липогенеза; и (ii) фактор транскрипции SREBP1 (белок 1, связывающий регуляторный элемент стерола).

Ингибирующий эффект AMPK приводит к снижению синтеза жирных кислот [80]. Было высказано предположение, что активация AMPK может быть многообещающей терапевтической мишенью против старения, например, за счет улучшения митохондриальной дисфункции. Активация AMPK не только снижает активность анаболических путей и повышает активность катаболических путей, что приводит к повышению активности путей генерации энергии (АТФ) и снижению процессов потребления энергии (АТФ), но и увеличивает продолжительность жизни пациентов с диабетом [79 ,80].

Более того, увеличение активности AMPK снижает экспрессию провоспалительных цитокинов, следовательно, модулируя межклеточную коммуникацию (рис. 1) путем ингибирования конечных продуктов гликирования (AGE), что вызывает повышение уровня транскрипционного фактора NF-κB (ядерный фактор каппа-свет- цепной энхансер активированных В-клеток) мРНК и белок [81].

Однако активация AMPK может подавлять воспаление через индуктор воспалительного ответа NF-κB и другими путями, например, путем запуска ингибирующей активности SIRT1, PGC-1 (рецептор, активирующий пролифератор пероксисом /коактиватор PPAR 1), FOXO и p53( белок-супрессор опухоли транскрипционного фактора 53) при передаче сигналов NF-κB или посредством ингибирования стресса активатора NF-κB ER (эндоплазматической сети) и окислительного стресса [82]. Более того, AMPK может повышать активность PGC-1 не только напрямую (путем фосфорилирования перед последующим деацетилированием PGC1- с помощью SIRT1) [83], но и за счет подавления ингибирующего действия PGC-1 mTORC1 [66]. ] (Рисунок 1).

Также было продемонстрировано, что ограничение калорий может оказывать влияние на продолжительность жизни посредством SIRT [84], поэтому SIRT рассматриваются как предполагаемые факторы против старения. SIRT, такие как SIRT1 и SIRT3, могут определять низкие уровни энергии посредством обнаружения высоких уровней НАД+. SIRT представляют собой деацетилазы гистонов HDAC класса III, ферменты которых используют кофермент НАД+ для удаления ацильных групп белков, таких как ацетиллизиновые остатки гистонов и не -гистоны, такие как PGC-1, FOXO, p53 и NF-κB [69,85].

При лишении питательных веществ (ограничении калорий) уровень деацетилазы SIRT1, чувствительной к питательным веществам, повышается (что, например, увеличивает выработку глюкозы в печени посредством PGC-1), но ее уровень снижается при перекармливании [86, 87]. Было продемонстрировано, что активация (сверхэкспрессия) SIRT1 может увеличивать продолжительность жизни и играть смягчающую роль при всех возрастных процессах (признаках) (рис. 1) и некоторых заболеваниях, таких как нейродегенеративные заболевания [88–90]. Действительно, было обнаружено, что экспрессия SIRT1 снижается с возрастом, например, в мозге [91].

Более того, было также продемонстрировано, что снижение уровня SIRT1 в микроглии может привести к снижению когнитивных функций (тау-опосредованному дефициту памяти) при старении и нейродегенерации за счет повышения регуляции IL-1 (интерлейкина-1) [91]. Было также продемонстрировано, что ограничение калорий может замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера, например, за счет уменьшения накопления бляшек А [92] и содействия долголетию и здоровому старению [93], вероятно, за счет активации SIRT1 [93–95], тогда как более высокое потребление калорий может увеличить риск развития болезни Альцгеймера [96].

Снижение уровня SIRT1 было также показано в теменной коре у пациентов с болезнью Альцгеймера, что было связано с накоплением А и тау [97], тогда как активация SIRT1 может подавлять агрегацию -синуклеина [98]. Было продемонстрировано, что нейропротекция, вызванная SIRT1-, может вызывать не только снижение эксайтотоксичности и нейродегенерации [99,100], но также улучшение продолжительности здоровья и увеличение продолжительности жизни, вероятно, за счет активации PGC-1 (регуляция митохондриального биогенеза). (Рис. 1) и FOXO (усиление реакции на стресс посредством аутофагии, устойчивость к окислительному стрессу и повреждению ДНК, а также способность FOXO30 индуцировать остановку клеточного цикла), а также ингибирование p53 (регуляция апоптоза и клеточного цикла) и SREBP1 (регуляция липидного метаболизма). ) активация [6,88,101,102].

Эти пути могут привести к облегчению эффектов нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, например, посредством SIRT1-генерируемого деацетилирования (и активации) PGC-1 [94].

Было продемонстрировано, что SIRT1 может ингибировать старение клеток посредством p53 (деацетилирование, тем самым ингибируя как p53, так и его проапоптотическую активность) [103] и может модулировать развитие (судьбу) нейральных клеток-предшественников [104]. Было также продемонстрировано, что уровень НАД+ в клетках снижается с возрастом (вызванное, например, накоплением повреждений ДНК при старении), что приводит к снижению активности SIRT, митохондриальной дисфункции [88, 105] и развитию возрастных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания [106]. Следовательно, терапевтические инструменты, такие как введение различных лекарств и метаболическая терапия, которые повышают уровни НАД+, могут оказывать смягчающее воздействие на процессы и заболевания, связанные со старением, а также способствовать долголетию [6,106] (рис. 1).

Было также продемонстрировано, что мутация, отсутствие генетических вариантов или инактивация рецептора инсулина/IGF-1, а также ограничение калорий (ингибирование передачи сигналов инсулина/IGF-1) (рис. 1) продлевают продолжительность жизни, а не только у разных животных, таких как мыши, но также и у людей [6,107,108] через путь PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа)/Akt/FOXOs, способствующий защите от стресса.

В этих условиях (например, снижение уровня инсулина, вызванное ограничением калорий) нефосфорилированные FOXO могут транспортироваться в ядро, способствуя транскрипции нескольких генов (а именно, их фосфорилирование препятствует их транслокации в ядро), что приводит к повышению устойчивости к стрессу, остановке клеточного цикла, повреждению восстановление и увеличение продолжительности жизни (продолжительность жизни) [72,109].

2.2. Укорочение теломер и нестабильность генома

Уменьшение длины повторяющихся рибонуклеопротеиновых последовательностей на дистальных концах эукариотических хромосом (теломерах) при делении клеток было продемонстрировано при физиологическом («естественном») старении млекопитающих [110].

Однако если длина теломер слишком коротка, это может вызвать повреждение молекул ДНК, клеточное старение, митохондриальные дисфункции (снижение биогенеза и функций митохондрий, а также повышение уровня АФК/активных форм кислорода за счет p53-вызванной репрессии PGC. -1 / ), а воспаление приводит к старению [110–112]. Было также высказано предположение, что активация теломеразной активности не только увеличивает время выживания и продолжительность жизни млекопитающих [3,113], но также может быть благоприятной для развития раковых клеток (за счет уменьшения старения и иммортализации) [2,114].

Таким образом, более короткие теломеры и низкая (если таковая имеется) старение, вызванное теломеразной активностью, могут предотвратить опухолеобразование, по крайней мере, у животных с большой продолжительностью жизни [2]. Было также высказано предположение, что истощение теломер может играть роль в развитии возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [111]. AMPK и SIRT1 могут ослаблять связанное с возрастом укорочение теломер посредством PGC-1 (рис. 1), что указывает на полезную роль активации AMPK/SIRT1 при нейродегенеративных заболеваниях [115].

В повреждении ДНК могут играть роль не только укорочение теломер, но и хромосомная анеуплоидия, соматические и копийные мутации [116]. Более того, дефекты механизмов репарации ДНК (такие как эксцизионная репарация оснований), мутации митохондриальной ДНК и нарушения ядерной пластинки могут также вызывать нестабильность генома (накопление генетических повреждений), клеточную дисфункцию и старение через старение [63,117–119], которые могут вызывать (или играют роль в) возрастных заболеваниях [78].

Действительно, повреждение ДНК может спровоцировать возникновение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и амиотрофический латеральный склероз [120]. Изменения целостности и стабильности ДНК могут быть вызваны как экзогенными воздействиями (например, химическими, физическими и биологическими агентами), так и эндогенными воздействиями (например, повышением уровня АФК и ошибками репликации ДНК) [118].

SIRT1 оказывает положительное влияние на репарацию ДНК, тем самым вызывая нестабильность генома (рис. 1), что позволяет предположить смягчение эффекта активации SIRT1 на нейродегенеративные заболевания [115].

2.3. Эпигенетические изменения

Эпигеном содержит молекулярные переключатели, с помощью которых гены могут активироваться или ингибироваться в течение всей жизни [121]. Было продемонстрировано, что эпигенетические изменения, такие как изменения в характере метилирования ДНК (метилирование обратно пропорционально активации генов), ремоделирование хроматина, экспрессия некодирующих РНК и посттрансляционные модификации гистонов, также могут способствовать процессам старения [78,122].

Например, было продемонстрировано, что (гипер)метилирование промоторных последовательностей генов (и вообще ДНК) может привести к молчанию генов, связанных, например, с апоптозом [123], тогда как гипометилирование ДНК способствует активации генов [124,125]. Было также продемонстрировано, что изменения в характере метилирования ДНК (гиперметилирование или гипометилирование) с возрастом могут иметь важное значение в механизме старения [126] и использоваться в качестве часов старения (например, была продемонстрирована связь между метилцитозином/метилированием ДНК и возрастом) [125,127 ].

С возрастом наблюдалось как глобальное снижение метилирования ДНК (гипометилирование которого может вызывать возрастную геномную нестабильность и потерю целостности теломер), так и сайт-специфическое гиперметилирование промоторных последовательностей [122–124,128]. Предыдущее исследование показало, что гипометилирование, вызванное возрастом, корректируется ограничением калорий [129].

Было высказано предположение, что ограничение калорий может активировать транскрипцию SIRT1, что приводит к увеличению деацетилирования гистонов и метилирования ДНК, что может компенсировать снижение как активности SIRT1, так и метилирования ДНК, а также увеличение ацетилирования гистонов с возрастом и увеличение продолжительности жизни. (например, за счет поддержания адекватного паттерна метилирования ДНК и стабильности генома) [90,130] (рис. 1).

Гистоновые ацетилтрансферазы (HAT) могут присоединять ацетильные группы к гистонам, что приводит к увеличению положительного заряда и ослаблению взаимодействия с ДНК и тем самым усилению транскрипции ДНК. И наоборот, HDACs может удалять ацетильные группы из гистонов, что усиливает взаимодействие между гистонами и ДНК, что приводит к снижению транскрипции.

Следовательно, антагонисты HDACs могут облегчать транскрипцию ДНК [131,132]. Основываясь на приведенных выше результатах, экспрессия генов может быть заблокирована (заглушена) не только за счет метилирования ДНК (например, метилирования промоторных последовательностей генов), но и за счет деацетилирования гистонов, причем постоянное замалчивание генов может быть важным фактором прогрессирующего старения [123]. ].

Более того, метилирование и деметилирование гистонов (с помощью гистонметилтрансфераз и деметилаз), а также ацетилирование и деацетилирование гистонов (с помощью HAT и HDAC) могут модулировать продолжительность жизни, старение и возрастные заболевания [124,133,134]. Например, SIRT1-вызывает деацетилирование гомеобокса 1 Nk2, что может продлить продолжительность жизни и замедлить процессы старения у мышей [133]. Было продемонстрировано, что ингибиторы HDAC (HDAC классов I, II и IV), такие как трихостатин А, могут быть эффективны при лечении нейродегенеративных заболеваний и продлении продолжительности жизни [135, 136].

Более того, ингибиторы HDAC уменьшали гибель мотонейронов, улучшали двигательную активность, увеличивали время выживания и приводили к продлению жизни на модели бокового амиотрофического склероза на мышах [137], восстанавливали обучение страху, уменьшали накопление А и улучшали когнитивные способности на моделях мышей. болезни Альцгеймера [138,139] и вызывал нейропротекцию на модели болезни Паркинсона [140].

Было также высказано предположение, что микроРНК (микроРНК; класс малых некодирующих молчащих РНК, которые играют роль в регуляции трансляции мРНК) могут способствовать долголетию и играть роль как в нейродегенерации, так и в возрастных нейродегенеративных заболеваниях [141,142]. Например, на мышиной модели болезни Альцгеймера была продемонстрирована активация гиппокампа miR-181 и связанное с этим снижение экспрессии SIRT1 и, как следствие, снижение синаптической пластичности [143].

В ответ на серьезное, стойкое повреждение ДНК (например, в результате окислительного стресса) активированная поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1 (PARP-1) добавляет единицы АДФ-рибозы к гистонам, что приводит к стимулированию релаксация хроматина [144], усиливает PARилирование (генерирование полимеров PAR в качестве эпигенетического эффекта) в местах повреждения (изменения) ДНК [63] и индуцирует гибель нейрональных клеток посредством модуляции экспрессии генов и митохондриальной дисфункции [145].

Более того, избыточная активация PARP1 была продемонстрирована при старении и нейродегенеративных заболеваниях, приводящих к митохондриальной дисфункции, нейровоспалению, ионизации и нарушению регуляции аутофагии (и митофагии; например, посредством активации mTOR) [144,146]. Например, PARP1 усиливает воспаление посредством NF-κB, снижает уровень NAD+ и активность SIRT1, а также играет роль в укорочении теломер и, как следствие, усиливает старение, что приводит к нейродегенерации и сокращению продолжительности жизни [144,146,147]. Поскольку активность SIRT1 снижается с возрастом [91], при этом условии может усиливаться как ацетилирование (активация) PARP1, так и PAPR1-вызванное нейровоспаление. Однако, чтобы сохранить свои функции за счет сохранения уровней НАД+, SIRT1 способен деактивировать (деацетилировать) Parp1 [148].

Более того, повышенная экспрессия и чрезмерная активация PARP1 была продемонстрирована при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе [145,149,150]. Как было продемонстрировано, накопление А и -синуклеина может вызывать активацию PAPR1, например, посредством повышения уровня АФК; таким образом, повышенная активность PARP1 усугубляет симптомы болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона за счет стимулирования агрегации А и -синуклеина соответственно [145,149].

Следовательно, ингибирование PARP1 может облегчить нейровоспаление, нарушение регуляции аутофагии и митохондриальную дисфункцию, тем самым ингибируя развитие воспалительных (возрастных) нейродегенеративных заболеваний (или облегчая их симптомы), например, посредством активации SIRT1 [146,151].

Было также продемонстрировано, что повышение уровня HB может вызвать эпигенетическую (посттрансляционную) регуляцию генов путем -гидроксибутирилирования гистонов, что приводит к регуляции экспрессии генов, тем самым адаптируя клетки к измененному клеточному источнику энергии [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com