Благотворное влияние экзогенных кетогенных добавок на процессы старения и возрастные нейродегенеративные заболевания. Часть 1

Абстрактный:

Продолжительность жизни людей постоянно увеличивалась до настоящего времени, но состояние их здоровья (продолжительность жизни) не улучшилось в такой же степени. Чтобы уменьшить огромное медицинское, экономическое и психологическое бремя, возникающее из-за этого несоответствия, необходимо улучшение продолжительности здоровья, что приводит к замедлению как процессов старения, так и развития возрастных заболеваний, тем самым увеличивая продолжительность жизни.

Ожидаемая продолжительность жизни — это продолжительность времени, в течение которого человек может выжить в этом мире, и на нее влияют многие факторы, такие как гены, диета, образ жизни и т. д. Память — одна из наиболее важных способностей человеческого мозга. Оно может помочь нам получать информацию, фиксировать фрагменты жизни и принимать правильные решения. Есть ли между ними связь?

Исследования показали, что действительно существует связь между продолжительностью жизни и памятью. С возрастом люди постепенно сокращают продолжительность жизни. Однако, если они смогут поддерживать определенный уровень здоровья, например, занимаясь спортом и поддерживая хорошие привычки в питании, продолжительность их жизни также увеличится. Аналогично, память людей постепенно ухудшается с возрастом. Но если они смогут предпринять шаги для улучшения своих навыков памяти, их мозг останется молодым и гибким.

Как мы уже говорили, связь между продолжительностью жизни и памятью сложна, но связь есть. Хотя люди не могут определить свои гены или продолжительность жизни, они могут улучшить свое здоровье и память своими усилиями. Например, физические упражнения, поддержание хорошего сна и употребление большего количества свежих фруктов и овощей могут помочь улучшить общее состояние здоровья и работу мозга. Кроме того, регулярные упражнения для мозга, освоение новых навыков и знаний, участие в общественной деятельности и т. д. также могут помочь улучшить память.

Таким образом, связь между продолжительностью жизни и памятью существует, но она не абсолютна. Независимо от продолжительности жизни, мы должны ценить каждый ее день и улучшать свой индекс здоровья и счастья посредством здорового образа жизни и позитивного настроя. Давайте вместе насладимся прекрасным путешествием по жизни! Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Таким образом, разработка новых терапевтических средств для облегчения процессов старения и связанных с ними заболеваний, а также увеличения продолжительности жизни является темой все возрастающего интереса. Широко признано, что кетоз (повышение уровня кетонов в крови, например, -гидроксибутирата) может вызывать нейропротекторные эффекты.

Нейропротекторные эффекты, вызываемые кетозом, могут привести к улучшению состояния здоровья и замедлению старения и развития связанных с ним заболеваний за счет улучшения функции митохондрий, антиоксидантного и противовоспалительного действия, ацетилирования гистонов и негистонов, -гидроксибутирилирования гистонов, модуляции нейромедиаторных систем и РНК. функции.

Было доказано, что введение экзогенных кетогенных добавок является эффективным методом индукции и поддержания здорового состояния пищевого кетоза. Следовательно, экзогенные кетогенные добавки, такие как кетоновые соли и кетоновые эфиры, могут смягчать процессы старения, задерживать возникновение возрастных заболеваний и увеличивать продолжительность жизни за счет кетоза.

Целью этого обзора является обобщение основных признаков процессов старения и определенных сигнальных путей в связи с (предполагаемым) благотворным влиянием кетоза, вызванного экзогенными кетогенными добавками, на продолжительность жизни, процессы старения, наиболее распространенные нейродегенеративные заболевания, связанные с возрастом (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофическая латеральная болезнь). склероз), а также нарушения функций обучения и памяти.

Ключевые слова: кетогенная добавка; кетоз; старение; продолжительность жизни; нейродегенеративные заболевания; обучение; память.

1. Введение

Процессы старения приводят к необратимому снижению нормальных физиологических функций (зависимое от времени функциональное снижение) и возрастным заболеваниям. Было продемонстрировано, что несколько генов и факторов окружающей среды могут модулировать клеточные функции, что приводит к появлению признаков старения, таких как клеточное старение, митохондриальная дисфункция, потеря протеостаза, истощение теломер, дерегулированное восприятие питательных веществ, истощение стволовых клеток и эпигенетические изменения [1,2]. ].

Эти изменения могут вызывать, например, хроническое воспаление и старение, что приводит к повышенному риску возрастных хронических заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, рак, диабет, саркопения и остеоартрит [1,2]. ]. Прогнозируется увеличение численности пожилого населения во всем мире, поскольку в 2019 году около 9% людей были старше 65 лет, и прогнозируется, что к 2050 году это число увеличится примерно до 17% [3,4].

Продолжительность жизни человека увеличивается в результате появления все более эффективных терапевтических средств и улучшения условий жизни, однако состояние здоровья пациентов не улучшается с такой же интенсивностью. Таким образом, распространенность возрастных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания, с каждым годом непрерывно увеличивается [5,6], а последствия процессов старения и связанных с ними заболеваний создают огромное медицинское, психологическое и экономическое бремя для человечества [7].

Для уменьшения негативных последствий процессов старения и связанных с ними заболеваний и тем самым смягчения их негативного воздействия на здоровье и экономику был разработан ряд препаратов, которые проходят клинические испытания.

Например, рапамицин и его аналоги [8–10], метформин [11,12], активаторы сиртуина (SIRT) [13,14] и сенолитики (для устранения стареющих клеток) [15] могут модулировать механизмы старения и, как Как следствие, увеличивается продолжительность жизни и снижается риск возрастных заболеваний.

Однако для предотвращения, облегчения и замедления возрастных процессов и заболеваний, увеличения продолжительности жизни и улучшения качества жизни пожилого населения необходима разработка более безопасных и эффективных лекарств и терапевтических средств. Экзогенные кетогенные добавки ( EKS), такие как кетоновые эфиры (KE, например, R,S-1,3-бутандиол-ацетоацетатный диэфир), кетоновые соли (KSs, например, Na+/K+- -гидроксибутират/HBминерал соль) и триглицериды со средней длиной цепи (масла MCT/MCT, содержащие, например, около 60% каприлового триглицерида и 40% капринового триглицерида) оказались эффективными при использовании вместе с нормальной диетой для индукции и поддержания повышенного уровня кетонов в крови (кетоза) [ 16–20].

Показано, что уровень кетоза, вызванного EKSs, может меняться в зависимости от возраста и пола [21]. Кетоновые тела (например, HB и ацетоацетат) могут поступать в центральную нервную систему (ЦНС) через монокарбоксилатные переносчики и использоваться для синтеза АТФ (аденозинтрифосфата) посредством цикла Кребса в клетках головного мозга [22–25]. Было продемонстрировано, что EKS могут вызывать быстрый (0.5–6 часов после введения) и легкий или умеренный [19,26–29] терапевтический кетоз (около 1–7 мМ) [30,31].

Для поддержания терапевтического билетоза, приводящего к положительным результатам, введение различных количеств ЭКС необходимо повторять в течение нескольких дней или до нескольких месяцев в зависимости от заболевания, дозы и типа ЭКС. Например, прием 30 г MCT/день в течение 6 месяцев и 75 гKE/день в течение 4 недель смог вызвать положительные эффекты у пациентов с легкими когнитивными нарушениями и диабетом 2 типа соответственно [32,33].

Однако было высказано предположение, что не только эти, но и другие EKS могут быть эффективными и безопасными предшественниками кетоновых тел для лечения заболеваний у людей за счет повышения уровня HB (кетоза) [29,32,34,35]. Было продемонстрировано, что ЭКС хорошо переносятся и безопасны (с легкими побочными эффектами, если таковые имеются) [19,26,28,29,33,36]. Более того, введение EKS может обойти как диетические ограничения, так и побочные эффекты кетогенной диеты (например, нефролитиаз, запор и гиперлипидемию) [37]. Таким образом, введение EKS может быть безопасной и эффективной альтернативой кетогенной диете метаболической терапией.

Также было продемонстрировано, что введение терапевтического билететоза, генерируемого EKSs, может оказывать благотворное влияние на заболевания ЦНС [34,38,39]. Например, масла KE, KS и MCT могут оказывать противосудорожное и противоэпилептическое действие [36,40–42], анксиолитическое воздействие [26,43,44], регенерацию повреждений нервной системы [45] и смягчающее действие на нейродегенеративные процессы. заболевания (такие как болезнь Альцгеймера) [41,46–48].

Эти полезные эффекты, вероятно, были вызваны нейропротекторными эффектами, вызванными кетозом, например, улучшением митохондриальных функций, повышением уровня АТФ, уменьшением воспалительных процессов и уменьшением окислительного стресса [23,24,34,49,50]. Более того, кетоновые тела могут модулировать процессы старения, тем самым продлевая продолжительность жизни и замедляя развитие возрастных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания.

Было продемонстрировано, что не только кетогенные диеты, но и прием EKS могут увеличивать и поддерживать уровни кетоновых тел в крови [19,26–29], причем кетоновые тела, такие как HB, могут способствовать антивозрастному эффекту [35,51,52] . Более того, было продемонстрировано, что HB, как молекула эндогенного лиганда, может активировать рецептор 2 гидроксикарбоновой кислоты (HCAR2 или GPR109Areceptor) [53,54]. Рецепторы HCAR2 экспрессируются не только в макрофагах, но и в клетках головного мозга, преимущественно в микроглии, а также астроцитах и ​​нейронах [54–56].

Так, молекула HB через, например, рецепторы HCAR2 может модулировать не только физиологические, но и патофизиологические процессы в головном мозге, связанные со старением и нейродегенеративными заболеваниями [55,57,58]. По данным литературы, повышение уровня ГБ может быть основным фактором, способствующим положительному влиянию на старение, продолжительность жизни и возрастные заболевания после введения ЭКС. Действительно, было продемонстрировано, что HB снижает секреторный фенотип, связанный со старением (SASP) млекопитающих [59] и продлевает продолжительность жизни C. elegans [60].

Следовательно, в этом обзорном документе мы сосредоточились на смягчающих эффектах, вызываемых HB. Хотя ограниченные данные подтверждают смягчающее влияние EKS на продолжительность жизни, процессы старения и связанные с ними заболевания ЦНС, мы можем предположить, что EKS-вызванное повышение уровня HB в крови может модулировать (облегчать) процессы старения и улучшать симптомы возрастных заболеваний благодаря своим нейропротекторным эффектам. следовательно, может задержать как старение, так и развитие связанных с ним заболеваний, а также продлить продолжительность жизни.

В этом обзоре обсуждаются признаки старения и предполагаемые антивозрастные молекулярные механизмы (пути), с помощью которых EKS могут оказывать свое благотворное влияние на продолжительность жизни, здоровье, старение, наиболее распространенные возрастные нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковая амиотрофическая амиотрофия). склероз), а также обучение и память.

2. Основные особенности процессов старения

Показано, что старение является наиболее распространенным фактором риска возникновения нейродегенеративных заболеваний [2]. Действительно, по мере увеличения продолжительности жизни человека все больше и больше людей страдают от различных типов нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [61].

Более того, было продемонстрировано, что развитие и частота наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера (например, характеризующейся внеклеточными старческими амилоидными/А-бляшками и нейрофибриллярными клубками/гиперфосфорилированным и неправильно свернутым накоплением тау в мозге; нарушением обучения и памяти), Болезни Паркинсона (например, характеризующиеся накоплением -синуклеина и потерей дофаминергических нейронов; тремор и мышечная ригидность) и боковой амиотрофический склероз (например, накопление ДНК-связывающего белка TAR 43; прогрессирующая дегенерация мотонейронов и двигательные дефекты; мышечная слабость). этому способствует старение [6,62–64].

Также было продемонстрировано, что признаки старения, такие как уменьшение длины теломер и/или оргеномная нестабильность, эпигенетические изменения, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, потеря протеостаза, изменения в активности путей восприятия питательных веществ и межклеточных коммуникаций, а также истощение стволовых клеток, могут выявляется при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе.

Однако при латеральном амиотрофическом склерозе основными способствующими факторами могут быть уменьшенная длина теломер, нестабильность генома, клеточное старение и изменения в межклеточной коммуникации [63,64]. Таким образом, в этой главе мы кратко охарактеризуем основные признаки старения и их связь с развитием вышеупомянутых возрастных нейродегенеративных заболеваний.

Более того, на основе литературы (например, введение и воздействие ксеноморфных препаратов и калорирестрикции) мы представляем основные сигнальные пути, способствующие модуляции процессов старения, предполагая, что ингибирование или активация этих путей может использоваться для задержки не только старения, но и связанных с ним нейродегенеративных процессов. заболеваний, улучшить нарушенные функции обучения и памяти, а также увеличить продолжительность жизни.

2.1. Пути определения питательных веществ

Изменения в активности путей восприятия питательных веществ могут играть роль в старении и развитии возрастных заболеваний. Было продемонстрировано, что ограничение калорий и голодание могут замедлять старение, увеличивать продолжительность жизни, оказывать нейропротекторное действие и предотвращать возрастные заболевания за счет энергетического (питательного) восприятия пути инсулина/инсулиноподобного фактора роста (IGF) 1 (IIS), AMP (аденозинмонофосфата). активированная серин-треонинпротеинкиназа (AMPK), сиртуин 1 (SIRT1) и транскрипционный фактор FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Предыдущие исследования показали, что ограничение калорий может снизить уровни ИФР, инсулина, глюкозы и аминокислот, одновременно повышая уровни НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) и АМФ (рис. 1).

Эти изменения воспринимаются (i) путем IIS, активируемым увеличением уровней IGF и глюкозы; (ii) AMPK, который определяет состояния с низкой энергией через повышенные уровни AMP; (iii) SIRT1, который также воспринимает низкоэнергетические состояния посредством повышения уровней НАД+ (НАД+-зависимая протеиндеацетилаза); и (iv) механистическая мишень рапамицина (mTOR), которая определяет высокие уровни аминокислот, что приводит к стрессоустойчивости, окислительному метаболизму, усилению репарации ДНК, эпигенетической стабильности и увеличению продолжительности жизни [69–71]. Nutrients 2021, 13, {{7) }} 38Os) [65–68].

Предыдущие исследования показали, что ограничение калорий может снизить уровни ИФР, инсулина, глюкозы и аминокислот, одновременно повышая уровни НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) и АМФ (рис. 1).

Эти изменения воспринимаются (i) путем IIS, активируемым увеличением уровней IGF и глюкозы; (ii) AMPK, который определяет состояния с низкой энергией через повышенные уровни AMP; (iii) SIRT1, который также воспринимает состояния с низкой энергией посредством повышенных уровней НАД+ (НАД+-зависимая протеиндеацетилаза); и (iv) механистическая мишень рапамицина (mTOR), который определяет высокие уровни аминокислот, что приводит к устойчивости к стрессу, окислительному метаболизму, усилению репарации ДНК, эпигенетической стабильности и увеличению продолжительности жизни.

Снижение активности путей IIS может увеличить продолжительность жизни [72], подобно увеличению продолжительности жизни, вызванному ингибитором mTOR рапамицином [9]. Также было продемонстрировано, что снижение передачи сигналов IIS снижает опосредованную агрегацией токсичность A 1–42 (амилоидный пептид 1–42), что позволяет предположить, что снижение передачи сигналов инсулина может защищать от аномальной агрегации белков при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. [73].

Кроме того, mTOR (серин/треониновая протеинкиназа) является основным регулятором клеточного роста и накопления массы и содержит комплексы mTORC1 и mTORC2 [6]. mTORC1 может интегрировать сигналы от питательных веществ, факторов роста, энергии и уровня кислорода, чтобы способствовать пролиферации и росту клеток (например, усиление энергетического метаболизма/гликолиза и нуклеотидов, белков, а также синтез липидов и ингибирование катаболизма/аутофагии) [74,75] ( Рисунок 1).

Действительно, например, mTORC1 поддерживает синтез белка путем фосфорилирования молекул S6K1 (рибосомальная протеинкиназа S6 1) и 4EBP1 (белок 1, связывающий фактор инициации трансляции эукариот 4E), эти процессы могут быть активированы киназой Akt (протеинкиназа B) [6,75, 76] (рис. 1).

Более того, mTORC1 может подавлять аутофагию посредством ингибирования ULK1 (некоординированной/Unc-51-подобной киназы 1), что препятствует процессам поддержания клеточного гомеостаза (например, обеспечивая недостаток питательных веществ и удаление поврежденных органелл и неправильно свернутых белков) [75,77].

Таким образом, ингибирование влияния mTORC1 на аутофагию может быть важным инструментом для уменьшения возрастных процессов (признаков старения, таких как потеря протеостаза) и содействия долголетию [6] (рис. 1). Также было продемонстрировано, что mTORC2 играет роль в реорганизации цитоскелета (связанной с ростом клеток) и модуляции выживания клеток [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com