Прогресс исследований в изучении экстрактов традиционных китайских трав, регулирующих ферроптоз и улучшающих таким образом симптомы болезни Альцгеймера Ⅱ

4 АД и ферроптоз

Изменения уровня и распределения железа в мозге контролируются несколькими ключевыми молекулами, участвующими в транспорте, хранении и регуляции гомеостаза железа, такими как TfR1［30］, Tf［31］, сывороточный ферритин (SF)［32］ и FPN1［33. ］, которые в совокупности способствуют возникновению и развитию АД. Кроме того, в экспериментах, связанных с AD, были обнаружены отложение железа, перекисное окисление липидов и снижение регуляции GPX4. Эти изменения взаимодействуют с ферроптозом［34］, который, вероятно, усугубляет повреждение нейронов за счет активации пути ферроптоза. Связанные исследования с участием людей с болезнью Альцгеймера выявили доказательства ферроптоза с помощью магнитно-резонансной томографии, которая выявила повышенное содержание железа и снижение целостности тканей в гиппокампе у пациентов с болезнью Альцгеймера［35］. Перегрузка железом в тканях головного мозга может привести к снижению антиоксидантной способности клеток и накоплению большого количества липидных активных форм кислорода (АФК) в клетках головного мозга［36］, что в конечном итоге вызывает катастрофическое окислительное повреждение чувствительных субклеточных структур и индуцирует ферроптоз. Другие данные показывают, что повышенный уровень железа в коре головного мозга может в сочетании с А ускорять клиническое прогрессирование БА [37].

ТРАВЯНАЯ ФОРМУЛА ТКМ ДЛЯОБЪЯВЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

Доказательства ферроптоза в экспериментах на животных с болезнью Альцгеймера показали, что Gpx4, как ключевой регулятор ферроптоза, участвует в ингибировании перекисного окисления липидов. При применении ингибитора ферроптоза липостатина-1 нейродегенеративные изменения и воспаление у мышей Gpx4BIKO были уменьшены [38], что указывает на то, что ферроптоз может быть важным нейродегенеративным механизмом при таких заболеваниях, как AD. Кроме того, результаты экспериментов на самцах крыс Wistar, индуцированных A 25-35-, показали, что ферроптоз и некроптоз участвуют в нейротоксичности A через белки mGLUR5 и STIM, а также подтвердили, что путь ферроптоза находится выше явления некроптоза при A-токсичности [ 29]. Доказательства ферроптоза в экспериментах на клетках AD показали, что NOX4 является вышележащей молекулярной мишенью липидов.ферроптоз, вызванный перекисным окислениемв поврежденных астроцитах при АД. Увеличение NOX4 ухудшает митохондриальный метаболизм и способствует ферроптозу за счет накопления 4-HNE и морфологической цитотоксичности [39]. Кроме того, при выполнении анализа scRNA-seq на нескольких одиночных клетках от AD и здоровых субъектов было обнаружено, что три кластера клеток — олигодендроциты, астроциты и клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC) — при AD были значительно изменены, а две хаб-мРНК связаны с к ферроптозу (FTH1 и SAT1) были выявлены в астроцитах. FTH1 отвечает за внутриклеточное хранение железа и клеточный метаболизм железа, а SAT1 может индуцировать перекисное окисление липидов и вызывать ферроптоз клеток в условиях стресса, вызванного АФК [40]. Кроме того, было показано, что ингибиторы ферроптоза эффективно снижают гибель нейронов и неврологическую дисфункцию, вызванную агрегацией А [41]. Исследования показали, что при нейротоксичности А путь ферроптоза находится выше процесса некроптоза [29]. Приведенные выше данные показывают, что БА тесно связана с ферроптозом головного мозга, и исследования, посвященные ферроптозу, могут дать новое вдохновение для лечения БА.

Таблица 1. Экспериментальное исследование по лечению болезни Альцгеймера эффективными ингредиентами традиционной китайской медицины.

5. Роль и механизм натуральных активных ингредиентов китайской медицины в регуляции ферроптоза при АД. Экстракты китайской медицины в основном регулируют каскадные реакции путей, связанных с ферроптозом, посредством антиоксидантного, противовоспалительного действия, стимулирования аутофагии и нейропротекции, ингибируют ферроптоз и улучшают АД. (Таблица 1).

5.1 Салидрозид (Sal) Sal представляет собой биоактивный ингредиент, экстрагированный из родиолы розовой, который оказывает антиоксидантное, противовоспалительное, стимулирующее аутофагию и нейропротекторное действие [42]. Исследования показали, что нейрональный ферроптоз и клетки CD8T участвуют в процессе когнитивных нарушений у мышей SAMP8 [43]. Использование Sal может уменьшить накопление А и отложение железа, снизить экспрессию белка TFR1, повысить экспрессию белка SLC7A11, активировать ось Nrf2/GPX4, уменьшить нейровоспаление и окислительный стресс, улучшить ультраструктуру митохондрий, уменьшить инфильтрацию клеток CD8T и гиперактивацию микроглии. , тем самым облегчая когнитивные нарушения и улучшая повреждение нейронов и ферроптоз.

Другие экспериментальные исследования показали, что Сал может оказывать нейропротекторное действие, активируя сигнальный путь Nrf2/HO1 и ослабляя ферроптоз нейронов. Вмешательство Sal повысило жизнеспособность клеток HT22, уменьшило повреждение нейрональных клеток, улучшило плотность митохондриальных мембран и мембранный потенциал, уменьшило внутриклеточные ионы железа, снизило выработку АФК, снизило уровни МДА, увеличило уровни СОД, снизило экспрессию белков, связанных с ферроптозом, и уменьшило ферроптоз у гиппокамп мыши [44].

5.2 форзитиазид А (FA)

ЖК выделена из сушеных плодов Forsythia suspensa и обладает значительными фармакологическими свойствами, такими как противовоспалительные, гепатопротекторные, противовирусные и нейропротекторные свойства [45]. В последние годы исследования способности ЖК лечить БА путем регулирования ферроптоза постепенно углублялись. Исследования на мышах с двойной трансгенной болезнью APP/PS1 показали, что применение ЖК снижает отложение А и уровни p-тау в мозге, ингибирует активацию астроцитов, снижает отложение железа и перекисное окисление липидов, а также активирует Nrf2/Ось GPX4 снижает секрецию про -воспалительные факторы, облегчают нейровоспаление, повышают жизнеспособность клеток и усиливают дофаминергическую передачу сигналов, тем самым улучшая память и когнитивные нарушения [46].

5.3 Пеонифлорин (Паэ)

Паэ является основным активным ингредиентом, извлеченным из высушенных корней пиона молочноцветкового. Он обладает различными биологическими эффектами, такими как противовоспалительное, противораковое, нейропротекционное и иммунное регулирование [47]. У мышей APP/PS1 модели AD Pae может специфически связываться с P53, уменьшать повреждение, вызванное окислительным стрессом, увеличивать экспрессию супероксиддисмутазы (SOD) и уменьшать ионы железа в тканях мозга, участвуя в отрицательной обратной связи при окислении железа. регулируют, подавляют аллергию на железо, уменьшают повреждение нейронов, облегчают апоптоз клеток и, в конечном итоге, улучшают симптомы БА [48].

5.4 Икариин (icriin, ICA)

ICA представляет собой высушенный экстракт стебля и листьев эпимедиума, обладающий противовоспалительным, противоопухолевым, сердечным действием, стимулированием остеогенеза и нейропротекторным действием [49]. Исследования показали, что ICA снижает уровень ионов железа в мозге, увеличивает уровень полимеризации JC-1, увеличивает соотношение полимер/мономер и противостоит окислительному повреждению. Кроме того, исследования показали, что MDM2 может быть частой мишенью ICA при AD и ферроптозе. ICA может активировать путь PI3K/AKT, ингибировать гиперфосфорилирование тау в сайтах Ser396, Ser404 и Thr205 и уменьшать апоптоз клеток PC12, индуцированный A 25-35-. Смерть. Таким образом, ICA облегчает ферроптоз нейронов и улучшает симптомы AD, ингибируя повреждение митохондрий, вызванное перекисным окислением липидов.

Повреждение нервов у крыс[50].

5.5 Тетрагидрокси стильбен глюкозид (TSG)

TSG — это биоактивное вещество, экстрагированное из Polygonum multiflorum, которое оказывает противовоспалительное, антиоксидантное, защитное для печени, антивозрастное и нейропротекторное действие [51]. В эксперименте изучались белки и ферменты, связанные с ферроптозом, у мышей APP/PS1 после введения TSG, которые способствовали активации сигнальных путей GSH/GPX4/ROS и Keap1/Nrf2/ARE, а также улучшали липидный обмен, липофагию, белок и ферроптоз. , связывают ионы металлов, регулируют экспрессию родственных генов, восстанавливают функцию митохондрий, регулируют окислительный стресс и противовоспалительные реакции, способствуют выживанию клеток и уменьшают отложение А. Другими словами, TSG улучшает БА посредством ферроптоза, связанного с глутатионпероксидазой [52].

5.6 Сапонин полигала (сенегенин, Сен) и сапонин полигала (tenuifolia, ТЭН)

Сен является основным биоактивным компонентом, выделенным из сухих корней полигалы, и обладает различной фармакологической активностью, такой как противовоспалительная, антиоксидантная, антиапоптотическая, антидепрессивная и нейропротекторная активность [53]. После добавления Sen к модели клеток PC12, индуцированной A 25-35-, уровень окислительного повреждения снижался, уровень липидного обмена улучшался, а экспрессия белков, связанных с ферроптозом, снижалась. В то же время деполяризация митохондрий была обращена вспять и целостность ультраструктуры митохондрий была защищена. В целом, Sen проявляет сильную нейропротекторную активность против ферроптоза, индуцированного A 25-35- [54].

Еще одно действующее вещество Полигала Полигала – ТЭН. Исследования показали, что Тэн может влиять на передачу нейронов и синаптическую пластичность, контролировать апоптоз клеток и передачу сигналов кальция, снижать экспрессию м-кальпаина и поддерживать стабильность кальпаиновой системы.

Ингибируя окислительный стресс и ферроптоз в клетках HT-22, он способствует выживанию клеток, увеличивает экспрессию синаптических белков и ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, тем самым улучшая ухудшение памяти у мышей. Таким образом, Ten может предотвращать AD-подобные фенотипы путем активации множественной передачи сигналов SLC7A11/GSH/GPX4 [55].

5.7 Гинкголид Б (Великобритания)

GB — активный ингредиент, извлеченный из листьев гинкго двулопастного, обладающий противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим и нейропротекторным действием. Результаты эксперимента на мышах P8 с ускоренным старением (SAMP8) показали, что GB может эффективно улучшать когнитивную дисфункцию и связанные с AD патологии, такие как окислительный стресс, нейровоспаление и ферроптоз, опосредованные путем Nrf2/GPX4［56］. Кроме того, с помощью протеомного анализа обработанных GB A 1-42--индуцированных повреждений клеток было обнаружено, что апоптоз и ферроптоз можно регулировать путем активации пути PSEN2/SPP1/SLC7A11［57］. Применение ГБ улучшало нейровоспаление, ингибировало окислительное повреждение клеток, уменьшало токсичность и апоптоз, вызываемые олигомерами А 1-42, и выявило нейропротекторное действие ГБ на повреждение клеток.

5.8 Берберин (BBR)

BBR — это природный алкалоид, выделенный из средства традиционной китайской медицины Coptis chinensis. Он оказывает противовоспалительное, противоопухолевое, липидоснижающее, защитное действие на печень, регуляцию кишечной флоры и нейропротекторное действие [58]. Недавние исследования показали, что применение BBR может повлиять на аномальное накопление железа в мозге мышей на модели 3×Tg-AD. В ходе эксперимента было обнаружено, что BBR уменьшает количество А-бляшек, гиперфосфорилирование тау-белка, потерю нейронов и уровень перекиси липидов в головном мозге, а также улучшает повреждение митохондрий. Кроме того, BBR ослабляет экспрессию белков, связанных с ферроптозом, которые могут ингибировать ферроптоз путем регулирования пути AMPK/GSK3/Nrf2 [59].

5.9 Сеннозид А (СА)

SA — биологически активный ингредиент, выделенный из листьев сенны. Он обладает слабительным, противоожирительным, противоопухолевым, противовоспалительным действием, регуляцией кишечной флоры и нейропротекторным действием [60]. Эксперимент на модели AD у мышей APP/PS1 подтвердил, что SA может улучшать когнитивные функции, уменьшать гистопатологические повреждения и апоптоз клеток гиппокампа, устранять содержимое гиппокампа мышей с высоким содержанием Fe2+, вызванных AD, улучшать снижение GSH. содержание и обратить вспять уровни провоспалительных цитокинов и белков［61］. Он облегчает индуцированный ЛПС апоптоз клеток BV2, ферроптоз, окислительный стресс и воспаление за счет уменьшения активации TRAF6-NF-κB.

5.10 1,6-О,О-диацилбританнилактон (OABL)

OABL представляет собой активный ингредиент, выделенный из Inula japonica L., и представляет собой новый препарат с потенциальной противовоспалительной активностью [62]. OABL имеет хорошую проницаемость ГЭБ и низкую цитотоксичность. В экспериментах на клетках он продемонстрировал нейропротекторное действие против окислительного апоптоза и ферроптоза, а также улучшил когнитивные нарушения у мышей 5xFAD. Он проявлял эффективные противовоспалительные свойства, ингибируя активацию сигнального пути NF-κB, ингибируя пролиферацию астроцитов и активацию микроглии, восстанавливая количество зрелых шипов в гиппокампе и коре головного мозга мыши, облегчая повреждение синаптических нейронов и окислительный стресс и, таким образом, ингибируя возникновение ферроптоза [63].

5.11 Эриодиктиол (ЭД)

ЭД — это природное флавоноидное соединение, которое в основном содержится в кожуре цитрусовых и некоторых китайских лекарственных травах [64]. Он оказывает противовоспалительное, антиоксидантное, печеночно-защитное, противораковое, антирадикальное и нейропротекторное действие [65]. Исследования показали, что ЭД может ингибировать агрегацию А и фосфорилирование тау в мозге мышей APP/PS1, защищать функцию митохондрий, поддерживать баланс железа в клетках за счет снижения потребления железа и увеличения выработки железа, ингибировать повреждение перекисного окисления липидов и ферроптоз, а также улучшать когнитивный дефицит. у пожилых мышей. Эксперименты показали, что ЭД может достигать эффекта против ферроптоза за счет активации сигнального пути Nrf2/HO-1, облегчения нарушений памяти и патологических изменений, подобных БА [66].

5.12 Галлат эпигаллокатехина (EGCG)

ЭГКГ — это природный полифенол, выделенный из листьев зеленого чая, обладающий широким спектром фармакологической активности, такой как противовоспалительное, противораковое, антиапоптотическое, удаление свободных радикалов и нейропротекторное действие [67]. ЭГКГ можно использовать в качестве антиоксиданта, ингибирующего трансляцию АРР и/или стимулирующего секрецию sAPPa, регулирующего внутриклеточный пул железа, индуцирующего высвобождение неамилоидного sAPPa путем активации PKC и ингибирующего продукцию A-пептидов [68] . Как хелатор железа, EGCG может напрямую активировать путь индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF-1), который зависит от активности железозависимого фермента HIF-пролил-4-гидроксилазы (HIF-P4Hs). . ЭГКГ устраняет избыток железа в мозге и предотвращает его накопление в условиях окислительного стресса. Он снижает гиперфосфорилирование и агрегацию тау-белка, способствует продуцированию неамилоидного белка в процессе процессинга АРР и, таким образом, предотвращает образование А и его последующее накопление [69].

5.13 Куркулигозид (CUR) CUR – это натуральное активное вещество, экстрагированное из корневища Curculigo orchioides, которое оказывает противовоспалительное, антиоксидантное, антиапоптотическое, антидепрессивное, иммунорегулирующее, антиостеопоротическое и нейропротекторное действие [70]. Внутрижелудочное введение CUR изменяет уровни маркеров, связанных с ферроптозом, при ОА и нейротоксичности, вызванной скополамином, для защиты нейронов. Активируя путь GPX4/SLC7A11, он облегчает перекисное окисление липидов, вызванное отравлением железом, улучшает жизнеспособность нейронов, регулирует митохондриальную дисфункцию, уменьшает ферроптоз в гиппокампе и коре мышей с болезнью Альцгеймера и улучшает когнитивные нарушения у мышей с моделью болезни Альцгеймера [71]. Другие данные показывают, что CUR проявляет сильные нейропротекторные эффекты в экспериментах in vitro, может снижать олигомеризацию тау и ингибировать нейродегенеративные изменения, вызванные токсичностью оксидантов H2O2 и Fe3+［72］.

5.14 Хризофанол (CHR)

CHR — эффективный мономер, извлеченный из ревеня. Исследования показали, что он обладает значительным противоопухолевым, защитным для печени, противовоспалительным, антиапоптотическим и нейропротекторным действием［73］. Эффект вмешательства CHR в модели крыс с AD, индуцированной A 25-35-, может проявляться за счет активации пути GSH/GPX4, который снижает уровень перекисей липидов, уровни ферроптоза, уровни повреждения нейронов гиппокампа, а также улучшает уровни обучающей и пространственной памяти. Кроме того, CHR может также уменьшить патологическое повреждение митохондрий, защитить и восстановить ультраструктурную целостность нейронов и улучшить жизнеспособность клеток［74］. Это указывает на то, что CHR может играть защитную роль, снижая уровень ферроптоза в моделях травм при AD.

5.15 Водный экстракт мускуса (ВЭМ)

ВЭМ – действующее вещество, экстрагированное из подпупочного секрета лесной кабарги (Moschus berezovski Flerov). Он оказывает кардиопротекторное, противовоспалительное, антиоксидантное, противораковое и нейропротекторное действие [75]. Клеточная модель HT22 использовалась для изучения ферроптоза при AD. Его потенциальный механизм может заключаться в уменьшении накопления родственных перекисей липидов за счет активации пути Keap1/Nrf2, облегчении повреждения клеток, вызванного эрастином, повышении жизнеспособности клеток HT22, регулировании экспрессии GPX4/SLC7A11 и гомеостаза метаболизма железа и, таким образом, достижении нейропротекции. Кроме того, WEM может регулировать белки, связанные с метаболизмом железа, in vitro, предотвращать накопление внутриклеточного железа и снижать выработку активных форм кислорода для ингибирования ферроптоза [76].

5.16 Пахимовая кислота (ПА)

PA является активным ингредиентом, извлеченным из кокосовой пории, который обладает множеством фармакологических эффектов, таких как антиоксидантное, противоопухолевое, индукция аутофагии и нейропротекция [77]. В аналогичных экспериментах изучалось влияние ПА на когнитивные нарушения у крыс с болезнью Альцгеймера. Результаты показали, что лечение ПА эффективно улучшало когнитивную дисфункцию у крыс с болезнью Альцгеймера и уменьшало аномальное отложение железа в тканях гиппокампа. Использование ингибиторов Nrf2 может обратить вспять предыдущие экспериментальные результаты. Было доказано, что ПА может ингибировать ферроптоз, активируя сигнальный путь Nrf2/SLC7A11/GPX4, тем самым улучшая патологическое повреждение и когнитивные нарушения нейронов гиппокампа у крыс с AD [78].