Контактное лицо:jerry.he@wecistanche.com

Михаил Васильевич Благосклонный

отделение биологии клеточного стресса; Институт рака Розуэлл Парк; Буффало, Нью-Йорк, США

Ключевые слова: старение, старение, героконверсия, геросупрессия, рапамицин, заболевания, mTOR.

Обыкновенный рак — возрастное заболевание. Медленное старение связано со сниженным и отсроченным канцерогенезом. Ограничение калорий (CR), наиболее изученныйпротив старениявмешательство, предотвращает рак, замедляя процесс старения. Появляются доказательства того, что CR замедляет старение, дезактивируя MTOR (мишень рапамицина). Рапамицин и другие рапалоги подавляют клеточное старение, замедляют старение и откладывают возрастные заболевания, включая рак. В то же время рапалоги одобрены для некоторых видов лечения рака. Можно ли объяснить профилактику рака прямым воздействием на раковые клетки? Или рапамицин предотвращает рак косвенно, замедляя процесс старения? Все больше доказательств указывает на последний сценарий.

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

Рак — возрастное заболевание

Распространенные виды рака, такие как рак легких, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, желудка, пищевода, поджелудочной железы, щитовидной железы, головного мозга и некоторые виды лейкемии, являются возрастными заболеваниями, а это означает, что их заболеваемость резко возрастает с возрастом, и около трети пожилых людей умирают. от рака. У быстро стареющих млекопитающих, таких как мыши, рак развивается в возрасте от 1 до 2 лет. У людей распространенные виды рака проявляются с задержкой и также возникают ближе к концу жизни. Долгожители, люди, живущие более 100 лет, особо защищены от рака.1-3 У долгоживущих мышей рак развивается отсрочено.4 У медленно стареющих голых землекопов рак встречается редко, несмотря на высокий уровень окислительного повреждения. 5 Также ОК замедляет старение и отсрочивает развитие рака.6-14 Напротив, переедание, высококалорийная пища и ожирение ускоряют развитие рака.15

mTOR при старении организма

Так почему же переедание, ожирение и питательные вещества ускоряют старение? Одно из объяснений заключается в том, что питательные вещества и инсулин активируют путь mTOR, чувствительный к питательным веществам. Этот путь стимулирует рост клеточной массы.16-19 Факторы роста, инсулин и питательные вещества активируют чувствительные к питательным веществам и стимулирующие рост пути, которые, в свою очередь, стимулируют рост в процессе развития. В более позднем возрасте тот же путь ведет к старению, которое является продолжением роста в процессе развития.20-22 Согласитесь, ограничение калорий, которое деактивирует

путь TOR замедляет рост в раннем возрасте и задерживает старение в более позднем возрасте.10,11 Это просто и понятно. Это предсказывает, что рапамицин будет замедлять старение и увеличивать продолжительность жизни.23 На самом деле, рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей,24 дрозофилы,25,26 и мышей.27-33 Кроме того, генетические манипуляции, снижающие активность TOR, в свою очередь, увеличивают продолжительность жизни. охватывают различные виды.34-41

mTOR и клеточное старение (героконверсия)

В пролиферирующих клетках факторы роста (GFs) активируют как стимулирующий рост путь mTOR, так и клеточный цикл. Поэтому клеточный рост уравновешивается делением клеток. Когда клеточный цикл заблокирован, но mTOR активен, клетки претерпевают герогенную конверсию или героконверсию. 42 Сначала арестованная клетка не стареет. Со временем путь mTOR преобразует остановку в старение.42-44 Также активация mTOR преобразует покой в ​​старение, когда клеточный цикл все еще заблокирован.45-47 Этот тип героконверсии может имитировать физиологическое старение пост- митотических клеток в организме. Старые клетки гипертрофированы и гиперфункциональны.48,49 В свою очередь, стареющие клетки из-за их гиперфункций вызывают болезни старения, такие как ожирение, провоспалительный синдром, атеросклероз, гипертония, нейродегенерация и остеопороз.50-55 Это Очень важно подчеркнуть, что героконверсия не является переходом от пролиферации к аресту. Героконверсия — это переход от остановки и покоя к старению. В молодом организме постмитотические клетки находятся в состоянии покоя, со временем старея. Теоретически пролиферирующая клетка также может подвергаться прогерогенной конверсии. Это состояние может проявляться как рак.

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

mTOR в раке

PI3K/mTOR почти повсеместно активируется при раке56-62 и является многообещающей терапевтической мишенью.63-78 Сходство между раком и старением не случайно. Старение можно рассматривать как «скрученный рост», когда реальный рост исключен.43 Рак — это фактический рост и пролиферация прогерогенных клеток (достаточно обеспечить остановку клеточного цикла, и тогда произойдет герогенная конверсия). Онкогенные белки, такие как рецепторы фактора роста, активированный Ras, тирозин (Src) и серин/треонинкиназы, такие как Raf, MEK, PI3K, Akt, активируют mTOR. Инактивация опухолевых супрессоров, таких как PTEN, NF-1, TSC2, активирует путь mTOR.56-62 Инактивация некоторых опухолевых супрессоров (Rb, p53 и p16) преодолевает остановку клеточного цикла и предотвращает старение фенотипа. P53 ингибирует mTOR.79-81 Здесь важно

Рисунок 1. Две модели профилактики рака с помощью рапалогов. (A) Прямой противораковый эффект. Рапалоги (рапа) подавляют раковые клетки, предотвращают рак и, таким образом, продлевают жизнь. (B) Косвенный противораковый эффект из-за подавления старения. Рапалоги (рапа) подавляют старение (геросупрессию) и, таким образом, предотвращают рак и другие возрастные заболевания, продлевая продолжительность жизни.

подчеркивают, что р53 не только вызывает остановку, но и может подавлять героконверсию (превращение ареста в старение), обеспечивая вместо этого покой.45,82-93 Поэтому р53 так часто инактивируется в раковых клетках, которые можно рассматривать как пролиферирующие стареющие клетки . При старении путь mTOR активируется сигналами от других клеток и петлями обратной связи.94 При раке путь mTOR активируется мутациями и другими стабильными изменениями в вышестоящих онкопротеинах/опухолевых супрессорах. Множественные раунды клеточной пролиферации и селекции трансформируют изначально случайные мутации в неслучайную активацию пути mTOR. Условия, ограничивающие рост, и старение нормальных клеток обеспечивают такое избирательное преимущество.94-97 Терапия дополнительно стимулирует прогрессирование опухоли.98

Лечение рака рапамицином

Учитывая универсальную активацию пути mTOR при раке, рапалоги используются для лечения рака.99-102 Темсиролимус, пролекарство рапамицина (сиролимус), стал первым рапалогом, одобренным для лечения рака.103 Использование рапалогов в методы лечения рака и других заболеваний быстро расширяются.104,105 В настоящее время проводятся сотни, если не тысячи клинических испытаний. И все же рапалоги (рапамицин и его аналоги) не являются панацеей. Хотя рапалоги эффективны при утвержденных показаниях (в противном случае препараты не были бы одобрены), они по-прежнему играют скромную роль в лечении рака. Во-первых, рапалоги (рапамицин и его аналоги) в соответствующих концентрациях не являются токсичными препаратами: они не убивают клетки, а замедляют их рост. Хотя это недостаток рапалогов как противоопухолевых препаратов, это преимущество как профилактических и противораковых средств.против старенияагенты. Рапалоги могут обратить вспять старение клеток раковой стромы,106 потенциально способствуя лечению и профилактике рака.107,108

Профилактика опухолей с помощью Rapalogs

В то время как рапамицин и другие рапалоги являются умеренно мощными противоопухолевыми препаратами, они являются эффективными средствами для профилактики рака.

в этих исследованиях влияние рапамицина на общую продолжительность жизни и скорость старения не определялось. При измерении скорости старения было обнаружено, что рапамицин, по крайней мере, «формально» снижает скорость старения и увеличивает максимальную продолжительность жизни у трансгенных мышей, склонных к раку HER-2/neu.Против старения"Модель

Было высказано предположение, что рак можно предотвратить, подавляя старение с помощью рапамицина или «оставаясь молодым».121 Рапамицин снижал заболеваемость раком у нормальных (не склонных к раку) генетически гетерогенных мышей27,28 и инбредных мышей.29 Эти исследования были начаты в чтобы оценить влияние рапамицина на старение, а не рак. Хотя ретроспективно можно утверждать, что продолжительность жизни увеличилась благодаря профилактике рака, этот аргумент можно (или нельзя) использовать для объяснения эффекта ограничения калорий, увеличивающего продолжительность жизни. Ясно, что резкая разница в продолжительности жизни между человеком и C. elegans связана не с раком, а со скоростью развития и старения. Кроме того, чтобы отсрочить рак и увеличить продолжительность жизни у мышей p53 plus/-, лечение рапамицином следует начинать в более раннем возрасте до развития опухолей.122 Возможно, рапамицин менее эффективен, когда рак уже развился. CR задерживает рак у мышей p53-/-.123-125

Как отличить две модели

Две модели профилактики рака очень трудно различить. Можно полагать, что рапамицин продлевает жизнь за счет уменьшения рака (рис. 1А). Тем не менее, я считаю, что рапамицин предотвращает рак, подавляя старение (рис. 1В). Может быть полезно оценить рапамицин у мышей с низким уровнем заболеваемости опухолями. Это может подтвердить, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни независимо от профилактики рака. На самом деле уже известно, что рапамицин задерживает большинство возрастных заболеваний у грызунов,126,32 включая возрастную ретинопатию127 и возрастное ожирение.128 Во-вторых, мы можем проверить противораковый эффект рапамицина в низких дозах, которые не не препятствуют росту раковых клеток. Другие подходы могут быть предложены читателями этой статьи (просьба обращаться письмом в редакцию).

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

Рапалоги для профилактики рака

Для профилактики рака путем подавления процесса старения рапамицин (и другие рапалоги) можно использовать в более низких дозах, чтобы воздействовать на нормальные клетки, очень чувствительные к рапамицину.129 Нет необходимости убивать какие-либо клетки. Кроме того, нет необходимости полностью ингибировать mTOR: его можно ингибировать лишь слегка, чтобы замедлить старение. Во-вторых, введение рапамицина может быть прерывистым, как периодическое голодание. В низких дозах или при прерывистом режиме рапалоги могут не вызывать побочных эффектов. Рапамицин предотвращает рак у мышей p53-/plus, что можно рассматривать как модель синдрома Ли-Фраумени. В настоящее время нет клинически доступной терапии для предотвращения рака у пациентов с синдромом Ли-Фраумени.130-132 Определенно, есть прекрасная возможность начать профилактику рака с помощью рапалогов.

Селективная защита нормальных клеток

Многочисленные исследования показали, что рапалоги потенцируют химиотерапию против раковых клеток. Теоретически рапалоги могут защищать нормальные клетки от химиотерапии и повышать терапевтический индекс.63 В клеточной культуре рапамицин в сочетании с р53-индуцирующим агентом Нутлином-3 и метформином может избирательно защищать нормальные клетки от химиотерапии. 133-135 Примечательно, что у мышей рапамицин предотвращает старение эпителиальных стволовых клеток и защищает от радиационно-индуцированного мукозита.136,137 Как и рапамицин, голодание ингибирует путь mTOR. Голодание также увеличивает терапевтическое окно и уменьшает побочные эффекты химиотерапии у животных и людей.138-141

Вывод

Существует несколько аргументов, предполагающих, что влияние рапамицина на профилактику рака является косвенным. Во-первых, в то время как рапалоги (в качестве монотерапии) являются относительно скромными противоопухолевыми препаратами, эти препараты обладают мощными профилактическими и профилактическими свойствами.против старенияагенты. Во-вторых, типичные противораковые препараты не используются и не могут использоваться для профилактики рака. Например, радиация, паклитаксел и доксорубицин, и это лишь некоторые из них, не оказывают профилактического действия на животных. Напротив, эти методы лечения имеют тенденцию вызывать вторичный рак как у животных, так и у людей. Прямые противоопухолевые препараты довольно канцерогенны. В-третьих,против старенияэтого эффекта достаточно, чтобы объяснить противораковые эффекты. Тем не менее, мы, возможно, никогда не сможем провести бесспорную границу между противораковым ипротив старенияэффекты рапамицина, потому что как рак, так и старение разделяют активацию общего сигнального пути, и этот путь нацелен на рапамицин.