Контактное лицо:jerry.he@wecistanche.com

Михаил Васильевич Благосклонный

Онкологический центр, Исследовательский институт Ордуэй, Олбани, Нью-Йорк 12208, США

Текущее название: Антивозрастные препараты и болезни

Ключевые слова: антивозрастные препараты, заболевания, рак, атеросклероз, ресвератрол, рапамицин, метформин.

Адрес для корреспонденции: Благосклонный Михаил Васильевич, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, USA Поступила в редакцию: 20.09.08; принято: 28.03.09; опубликовано онлайн: 28.03.09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Благосклонный. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

Абстрактный: Люди умирают от возрастных болезней, которые являются смертельными проявлениями процесса старения. Чтобы продлить жизнь, антивозрастной препарат должен отсрочить возрастные заболевания. Все вместе возрастные заболевания являются лучшим биомаркером старения. После того, как лекарство используется для лечения какого-либо одного хронического заболевания, его влияние на другие заболевания (атеросклероз, рак, увеличение простаты, остеопороз, резистентность к инсулину, болезни Альцгеймера и Паркинсона, возрастная дегенерация желтого пятна) может быть оценено в той же группе пациентов. пациенты. Если группа большая, то омолаживающий эффект может быть подтвержден через пару лет. Поразительно, но ретроспективный анализ клинических и доклинических данных выявил четыре потенциальныхпротив старениямодальности.

Проблема

Открытиепротив старениянаркотики перестали быть фантастикой. Многочисленные гены старения и долголетия были идентифицированы в различных организмах, что указывает на потенциальные мишени для потенциальныхпротив старениянаркотики. Но как мог потенциалпротив старенияпрепарат будет введен людям? Есть две проблемы. Во-первых, эффект отпротив старенияфакторов, влияющих на старение человека, может потребоваться почти вся жизнь для определения [1]. Во-вторых, представляется желательным испытывать антивозрастные препараты на здоровых людях. Однако все препараты имеют побочные эффекты. А у здоровых людей побочные эффекты исключали бы клинические испытания. Как можно решить эти проблемы? Как мы можем подтвердитьпротив старениялекарств на людях без пожизненных испытаний на здоровых людях?

Решение

Решение включает два шага. Во-первых, мы должны найти показания к лекарству для лечения хотя бы одного хронического заболевания. Тогда этот препарат можно было бы испытать на людях, а не в качествепротив старениялекарство, а как терапия конкретного заболевания. Фактически такой подход был предложен для введения в клинику активаторов сиртуинов [2, 3].

Во-вторых, мы должны найти биомаркер старения, который абсолютно предсказывает долголетие. Затем, используя этот биомаркер,против старенияЭффект можно было оценить у тех же пациентов.

Старение и возрастные заболевания

Старение можно определить как увеличение вероятности смерти. Так можно измерить скорость старения. Люди умирают не от «здорового» старения, а от возрастных болезней. Здоровое старение (позднее начало заболевания) связано с долголетием. Например, долгожители демонстрируют значительную задержку в развитии возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, рак и болезнь Альцгеймера. Иными словами, те, кто живет дольше, более здоровы, и наоборот [4, 5]. Поскольку по определению все возрастные заболевания связаны со старением, эти заболевания связаны друг с другом. На самом деле, стареющие люди часто страдают одновременно от многих заболеваний: диабета, атеросклероза, гипертонии, дегенерации желтого пятна, увеличения простаты и рака предстательной железы (у мужчин) или рака молочной железы (у женщин), болезни Альцгеймера и остеоартрита. Вот почему устранение одной болезни (например, рака) не приведет к радикальному увеличению максимальной продолжительности жизни человека. И, как подсчитано, «полное излечение болезни Альцгеймера увеличило бы среднюю продолжительность жизни примерно на 19 дней» [6]. Но если лекарство задерживает или останавливает все болезни, человек должен жить дольше. Иначе что было бы причиной смерти, если бы все причины были отсрочены? Поскольку человеческое долголетие ограничено смертностью от возрастных заболеваний, настоящий антивозрастной препарат должен отсрочивать возрастные болезни. Другими словами, если лекарство не отсрочит развитие возрастных заболеваний, оно не продлит жизнь. И наоборот, если препарат предотвращает возрастные заболевания, он должен продлевать жизнь.

Биомаркер старения организма

Учитывая, что (а) увеличение уровня смертности является мерой старения и (б) уровень смертности определяется заболеваниями, взятыми вместе, то мы можем сделать вывод, что сумма всех возрастных заболеваний является лучшим биомаркером старения. Любое отдельное возрастное заболевание не является биомаркером старения, поскольку, помимо старения, на возникновение того или иного заболевания влияют многочисленные факторы. Например, курение увеличивает риск развития рака легких, но не болезни Паркинсона. Тем не менее, старение является фактором риска для обоих заболеваний. И даже для рака легких старение является большим фактором риска, чем курение. Старение является самым большим фактором риска для всех возрастных заболеваний. Независимо от того, имеют ли старение и болезни общий механизм или старение просто увеличивает уязвимость к болезням, в любом случае торможение старения будет отсрочивать болезни, тем самым увеличивая продолжительность жизни.

Лекарства от конкретных заболеваний против антивозрастных средств

Замедление старения задержит все возрастные заболевания. Если препарат эффективен только против одного конкретного заболевания, такой препарат непротив старения. А нынешние препараты непротив старения. Например, инсулин компенсирует диабет. Тем не менее, инсулин не лечит рак. И наоборот, химиотерапия лечит рак, но не лечит диабет. Таким образом, ни химиотерапия, ни инсулин не являютсяпротив старениямодальность. Кроме того, как инсулин, так и химиотерапия могут ускорить старение.

Метформин

Основной причиной возрастного диабета II типа является резистентность к инсулину. Лечение инсулином не «лечит» причину, оно просто компенсирует резистентность. В отличие от инсулина, метформин, пероральный антидиабетический препарат, восстанавливает чувствительность к инсулину при диабете II типа. Примечательно, что метформин снижает заболеваемость раком молочной железы [7, 8]. Кроме того, метформин считается средством лечения рака [9] и ингибирует атеросклероз у мышей с диабетом [10]. Метформин используется для индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Шесть месяцев лечения метформином в дозе 1700 мг/сут улучшали фертильность у женщин с ановуляторным СПКЯ [11, 12]. Учитывая такое влияние на бесплодие, диабет II типа, рак и атеросклероз, вполне вероятно, что метформин замедляет старение. Фактически, это увеличивает продолжительность жизни грызунов [13-15].

Ограничение калорий

Ограничение калорий (CR) увеличивает продолжительность жизни от дрожжей и червей до грызунов и, возможно, людей [16-18]. Если бы мы еще не знали, что CR замедляет старение, как мы могли бы понять это, основываясь исключительно на клинических данных? Неограниченное потребление пищи приводит к ожирению, связанному с диабетом, атеросклерозом, тромбозом, гипертонией, раком (особенно раком молочной железы, предстательной железы и толстой кишки), ишемической болезнью сердца, инсультом, остеопорозом и болезнью Альцгеймера [19-25]. Другими словами, неограниченное питание у людей (ad libitum у грызунов) ускоряет большинство, если не все, болезни старения. Таким образом, мы можем заключить, что CR задерживает все болезни старения. Это говорит о том, что CR является модальностью против старения. А известно, что CR увеличивает продолжительность жизни почти всех организмов от дрожжей до млекопитающих.

От метформина и ограничения калорий к рапамицину

Многочисленные факторы, включая инсулин, глюкозу и аминокислоты, активируют сигнальный путь TOR (мишень рапамицина). Когда путь TOR активирован, он действует через S6K, истощая инсулин-рецептор-субстрат (IRS1/2), вызывая резистентность к инсулину (рис. 1). Как показано на рисунке 1, метформин опосредованно (путем активации AMPK) ингибирует TOR и тем самым восстанавливает чувствительность к инсулину [26].

CR снижает уровень питательных веществ и инсулина и, таким образом, деактивирует TOR (рис. 1). Возможно, омолаживающие эффекты CR и метформина обусловлены ингибированием пути TOR. Как и CR, рапамицин уменьшает размер жировых клеток и вес животного. Когда крыс (в возрасте 15 недель) лечили 1 мг/кг рапамицина 3 раза в неделю в течение 12 недель, рапамицин снижал их вес. Средний диаметр адипоцитов уменьшился с 36 мкм до 25 мкм. В конце исследования средняя масса тела крыс, получавших рапамицин, составила 356 г вместо 507 г, несмотря на сопоставимое потребление пищи [27]. Итак, рапамицин имитировал CR. CR также может увеличить продолжительность жизни, активируя сиртуины. Вероятно, сиртуины, AMPK и mTOR связаны в общую сеть [28].

Генетическое ингибирование пути TOR замедляет старение различных организмов, включая дрожжи, червей, мух и мышей [29-33]. Если генетическое ингибирование пути TOR замедляет старение, то рапамицин, препарат,

Рисунок 1. Внутриклеточный сигнальный путь TOR. Питательные вещества, GF (факторы роста) и инсулин активируют путь TOR, который участвует в старении и возрастных заболеваниях. Другие генетические факторы и факторы окружающей среды (например, курение) способствуют возникновению специфических возрастных заболеваний. Три потенциальных антивозрастных модальности (метформин, ограничение калорий и рапамицин) ингибируют путь TOR.

ингибирует TOR, также должен замедлять старение. После использования по любому показанию, даже не связанному с возрастными заболеваниями (например, при пересадке почки),против старенияПрепарат должен замедлять возрастные заболевания, такие как рак, остеопороз и атеросклероз. Рапамицин уже используется у пациентов с почечным трансплантатом.

Ретроспективный анализ клинического применения рапамицина

Рапамицин используется у пациентов с почечным трансплантатом в течение нескольких лет. Поскольку рапамицин рассматривался как иммунодепрессант (а не какпротив старениялекарство) ожидалось, что оно вызовет рак.

Неожиданно оказалось, что рапамицин предотвращает рак и даже излечивает ранее существовавший рак и саркому Капоши у пациентов с трансплантацией почки [34-44]. Кроме того, темсиролимус, аналог рапамицина, недавно был одобрен для лечения рака [45]. Кроме того, эверолимус, ингибитор TOR, заметно замедлял развитие опухоли у трансгенных мышей, у которых спонтанно развивались карциномы яичников [46]. Могут ли ингибиторы TOR увеличить продолжительность жизни трансгенных мышей? Поскольку рапамицин задерживает рак, он должен увеличивать продолжительность жизни мышей, склонных к раку, которые в противном случае умерли бы от рака. Конечно, люди умирают от множества возрастных болезней, а не только от одной болезни. Чтобы резко увеличить продолжительность жизни, рапамицин должен отсрочить большинство из них.

У пациентов с трансплантацией почки рапамицин увеличивает уровень липопротеинов в крови [47]. Это считается негативным побочным эффектом. Однако это происходит в результате мобилизации жира из жировой ткани (липолиза) [48, 49]. Именно это и происходит во время голодания или ограничения калорий (CR). А CR продлевает срок службы. Кроме того, рапамицин снижает накопление холестерина в артериальной стенке [50, 51]. Таким образом, липолиз жировой ткани и снижение поглощения холестерина тканями способствуют повышению уровня липидов в крови (рис. 2). Несмотря на гиперхолестеринемию, рапамицин предотвращает атеросклероз у животных [52]. В моделях на животных системное введение рапамицина уменьшает утолщение неоинтимы и замедляет прогрессирование атеросклероза у мышей с дефицитом апоЕ и повышенным уровнем холестерина [53-55]. У пациентов с коронарным атеросклерозом пероральный прием рапамицина предотвращает рестеноз после имплантации металлических стентов [56]. В качестве клинического случая было описано, что переход на эверолимус (аналог рапамицина) приводил к снижению артериального давления [57]. У пациентов с трансплантацией почки через 2 года после трансплантации индекс массы тела был значительно ниже в группе лечения на основе рапамицина по сравнению с циклоспорином [27].

Рисунок 2. Новая интерпретация гиперлипидемического побочного эффекта рапамицина. Рапамицин активирует липазу жировой ткани, таким образом мобилизуя липиды из жировой ткани (липолиз). Этот эффект

имитирует голодание. Кроме того, рапамицин ингибирует липопротеинлипазу, тем самым предотвращая утилизацию липидов жировой тканью и блокируя поглощение липидов артериальной стенкой. Это приводит к увеличению липидов в крови.

Несколько показаний к одному препарату

Если лекарство показано для лечения большинства возрастных заболеваний, то его можно определить как средство против старения. Вероятность того, что не-против старенияпрепарат имел бы независимую активность против всех болезней, чрезвычайно низок.

Аналоги рапамицина одобрены для лечения некоторых видов рака [45]. На основании доклинических данных рапамицин рассматривался при таких патологиях, как ожирение [58], атеросклероз [53-55], гипертрофия сердца [59-64], аневризма аорты [65], остеопороз [66-68. ], фиброз органов (фиброз печени, почек, сердца) [64, 69, 70-75], нейродегенерация [76, 77], болезнь Альцгеймера [78, 79], болезнь Паркинсона [80-82], псориаз [80], кожные рубцы и келоиды [83], рассеянный склероз [84], артрит [85, 86] и гипертрофия почек при диабете [87].

Может ли рапамицин увеличить продолжительность жизни человека?

В принципе, продлевающий жизнь эффект антивозрастного препарата может быть ограничен побочными эффектами. Хотя длительное введение рапамицина связано с некоторыми нежелательными эффектами у пациентов после трансплантации (см. ссылки [88]), их можно избежать, вводя рапамицин импульсами (например, один раз в неделю). Например, длительное введение рапамицина ухудшает заживление ран. Теоретически импульсная терапия может омолаживать ранозаживляющие клетки [88]. Однократная доза рапамицина устраняет резистентность к инсулину, тогда как хроническое введение рапамицина может спровоцировать развитие диабета при определенных состояниях. Потребуются клинические испытания, чтобы определить преимущества пульсовой терапии рапамицином. В качестве альтернативы рапамицин можно комбинировать с «дополнительными» препаратами. Таким образом, гиперлипидемия, вызванная рапамицином, может ухудшить резистентность к инсулину. Тем не менее гиперлипидемию, вызванную рапамицином, можно контролировать гиполипидемическими препаратами. Комбинация рапамицина с ресвератролом может быть особенно интригующей.

Ресвератрол

Ресвератрол, активатор SIRT1 у млекопитающих, увеличивает продолжительность жизни у различных видов. [89, 90] Было показано, что ресвератрол предотвращает рак, атеросклероз, нейродегенерацию и резистентность к инсулину (диабет II типа) [10, 91-100]. Ресвератрол также косвенно ингибирует путь PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 и mTOR могут быть членами одной и той же сети sirtuin/TOR. Предполагается связь между TOR и сиртуинами [28]. Вполне вероятно, что TOR (путь замедления старения) и сиртуины (против старенияпуть) противодействуют друг другу [106]. Однако ингибирование пути TOR ресвератролом происходит при почти токсичных концентрациях [107].

Способность ресвератрола увеличивать продолжительность жизни может быть ограничена его токсичностью в высоких дозах из-за побочных эффектов. Поэтому более селективные активаторы SIRT1 проходят клинические испытания [3]. Важно отметить, что эти препараты будут разработаны для лечения возрастных заболеваний, таких как диабет 2 типа [3]. Это единственная возможная стратегия попадания лекарства в клинику. Но вот еще один аспект: это единственный практический способ, какпротив старенияЭффект тоже можно оценить. Когда-то активаторы сиртуинов использовались для лечения диабета и могли задерживать сердечные заболевания, рак, нейродегенерацию и другие возрастные заболевания у одних и тех же пациентов. А отсрочка всех болезней должна увеличивать продолжительность жизни, тем самым подтверждая эффективность лекарства.против старения.

Вывод

Ранее предполагалось, чтопротив старенияпрепараты должны быть испытаны на здоровых людях. По иронии судьбы, лучшим биомаркером старения является возникновение возрастных заболеваний. И вот какпротив старенияпрепараты могут быть проверены в клинике (показывая, что предполагаемыйпротив старенияпрепарат может предотвратить или отсрочить начало всех возрастных заболеваний). Тогда такие препараты могли бы быть одобрены для профилактики какого-либо конкретного возрастного заболевания у здоровых людей. Таким образом, потенциальные антивозрастные препараты должны быть допущены к клиническим испытаниям для лечения конкретного заболевания, но в конечном итоге должны быть одобрены для профилактики всех возрастных заболеваний у здоровых людей. И это синоним одобрения препарата какпротив старения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа не финансировалась из каких-либо источников. Автор является учредителем Oncotarget, но не является сотрудником компании и заявляет об отсутствии конфликта интересов.