Общие факторы болезни Альцгеймера и ревматоидного артрита — патомеханизм и лечение. Часть 1.

Абстрактный:

Накопление амилоидных бляшек или неправильно свернутых фрагментов белков приводит к развитию состояния, известного как амилоидоз, который клинически признается как системное заболевание.

Амилоидные бляшки — частое патологическое явление у пожилых людей. Они проявляются как аномальные отложения амилоида в тканях головного мозга, что может серьезно повлиять на память и когнитивные способности пожилых людей. Однако нам следует сохранять позитивный настрой, поскольку существует множество способов облегчить и уменьшить влияние амилоидных бляшек на память.

Во-первых, умеренные физические нагрузки — эффективный метод. Исследования показали, что умеренные аэробные упражнения могут улучшить память и когнитивные способности. Для пожилых людей можно выбрать упражнения низкой интенсивности, такие как ходьба, скакалка, плавание и т. д., три-пять раз в неделю, каждый раз более 30 минут.

Во-вторых, поддержание социальной активности также является эффективным методом. Пожилых людей часто беспокоят одиночество и депрессия, которые могут вызвать сильный стресс и беспокойство, тем самым ускоряя рост амилоидных бляшек. Общение с друзьями, участие в общественных мероприятиях и волонтерство — все это очень хорошая социальная деятельность, которая может улучшить качество жизни, а также физическое и психическое здоровье пожилых людей.

Кроме того, разумная диета также очень помогает облегчить воздействие амилоидных бляшек. Выбирайте как можно больше разнообразных питательных продуктов, таких как фрукты, овощи, орехи и рыба. В то же время избегайте чрезмерного потребления жиров и сахара, поскольку эти продукты ускоряют образование амилоидных бляшек.

В заключение отметим, что связь между амилоидными бляшками и потерей памяти у пожилых людей действительно существует, но мы должны сохранять позитивный настрой и принимать меры для смягчения ее воздействия. Благодаря умеренным физическим упражнениям, социальной активности и разумному питанию пожилые люди могут поддерживать здоровое тело и разум, а также хорошее качество жизни. Это показывает, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе может значительно улучшить память, поскольку цистанхе — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Цистанхе обусловлена ​​различными содержащимися в ней активными ингредиентами, в том числе дубильной кислотой, полисахаридами, флавоноидными гликозидами и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными способами.

Нажмите «Знайте способы улучшить память».

Амилоидоз играет особую роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона и ревматоидный артрит (РА).

Возникновение амилоидоза коррелирует с процессом старения организма, и поскольку в настоящее время пожилой возраст определяется комфортностью функционирования и устранением неприятных симптомов заболевания у пожилых людей, воздействие на этого субъекта оправдано.

При болезни Альцгеймера амилоидные бляшки отрицательно влияют на глутаминергическую и холинергическую передачу и потерю симпатического белка, тогда как при РА амилоиды, стимулированные активностью иммунной системы, влияют на деградацию костно-суставных связей.

В следующей монографии обращается внимание на чрезмерную реактивность иммунной системы при АД и РА, описывается функциональность гематоэнцефалического барьера как промежуточной среды между РА и АД, а также указывается направление исследований на сегодняшний день, направленное на определение взаимосвязи и причинно-следственная связь между этими расстройствами.

В статье представлены возможные направления лечения амилоидоза с особым акцентом на инновационные методы лечения.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; ревматоидный артрит; амилоид; иммунная система.

1. Амилоидные бляшки, строение, значение, факторы, предрасполагающие к их появлению.

Амилоидоз – заболевание, связанное с внеклеточным накоплением неправильно свернутых фрагментов белка [1]. Белки амилоида характеризуются как «белки-хамелеоны» из-за их характерной способности принимать несколько конформаций [2].

Следует отметить, что алламилоидные белки неразветвлены и имеют диаметр от 70 до 120 Å [3]. Первые исследования изолированных амилоидных фибрилл касались изучения их структуры. Рентгеноструктурные исследования показали, что амилоидоподобные белки имеют перекрестную структуру [4,5]. Более поздние исследования с использованием ЯМР-анализа еще раз подтвердили эту гипотезу [6].

Из-за повсеместного присутствия белков в клетках организма амилоидоз клинически считают системным заболеванием [7]. Например, накопление амилоида играет особую роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона или транстиретинового амилоидоза [8]. ]. Аномальное сворачивание белков, характерное для амилоидоза, чаще всего касается белка транстиретина (TRT) и легкой цепи иммуноглобулина [9].

При амилоидозе белок приобретает аномальную структуру посредством различных механизмов. Один из них заключается в том, что белок имеет естественную тенденцию принимать апатологическую структуру, которая становится видимой с возрастом. Данная ситуация имеет место при старческом системном амилоидозе [10].

Отдельный механизм заключается в том, что замена приводит к замене одной аминокислоты на другую, что предрасполагает к возникновению наследственного амилоидоза [11]. Последний механизм касается протеолитического ремоделирования белка-предшественника [12].

Амилоид представляет собой структуру, которая встречается в виде нерастворимых и патологических отложений. Наиболее распространенным компонентом отложений является гликопротеин SAP (сывороточный амилоид Р), принадлежащий к семейству пентраксинов, который после радиоактивной метки становится диагностическим инструментом для визуализации присутствия патологических белков [13].

Гликопротеин SAP защищен от протеолиза, и это свойство обеспечивает его устойчивость к деградации [14]. Протеогликаны также являются компонентом амилоида, который демонстрирует кинетику клеточного отложения, аналогичную фибриллярным белкам. Более того, они расположены вблизи специфических структур внеклеточного матрикса, таких как перлекан, ламинин, энтактин и коллаген IV [15].

Накопление амилоида зависит от нескольких факторов. Высокая локальная концентрация белка, низкий уровень pH в клетке и наличие нитчатых семян предрасполагают к накоплению патологических отложений.

Наличие специфических рецепторов на поверхности клеток дополнительно влияет на отложение амилоида. Рецепторы RAGE представляют собой такие рецепторы-рецепторы конечных продуктов гликирования, которыми является рецептор А- [16].

Текущая исследовательская работа направлена ​​​​на то, чтобы показать, как амилоид способствует повреждению тканей и дисфункции органов. Наиболее распространенная теория утверждает, что присутствие амилоидных конгломератов нарушает правильное функционирование близлежащих структур. Давление, оказываемое амилоидом, становится непосредственной причиной дегенерации тканей и органов, находящихся вблизи амилоида.

Стоит отметить, что накопление белков с аномальной структурой приводит к нарушению гомеостаза организма [17]. Процесс инициации образования амилоида связан с биологическими часами человека (особенно в пожилом возрасте), генетическими мутациями, модификациями. после синтеза белка или возникает в результате повышенной концентрации амилоидогенного предшественника [18].

Во многих научных работах делается акцент на поиске связи между процессом старения организма и возникновением амилоидоза. Известно, что риск развития амилоидоза увеличивается с возрастом.

Старение организма предрасполагает к появлению амилоида в тканях и органах, а также является сигналом к ​​отложению белков патологической структуры [19]. Вышеуказанная зависимость связана с важностью протостатического процесса, который колеблется с возрастом.

Основное значение этого процесса заключается в поддержании правильной концентрации белков в клетках, их пространственной структуры и субклеточной локализации [20]. Следует отметить, что старение организма инициирует отложение белков-предшественников амилоида, таких как амилоид (А), тау или -синуклеин, наличие которых связано с патологией болезни Альцгеймера или Паркинсона [21].

Кроме того, следует отметить, что для процесса фибрилляции необходимо наличие достаточного амилоидогенного потенциала белка и достижение критической локальной концентрации белка-предшественника.

Процесс инициации может быть усилен вышеупомянутыми факторами и взаимодействием белка с внеклеточным матриксом [22].

Наиболее часто откладываемыми патологическими белками являются транстиретин (TRT), островковый полипептид (IAPP), предсердный натрийуретический фактор (ANF), аполипопротеин AI (ApoAI) и недавно обнаруженное фибулиноподобное вещество, содержащее фактор эпидермального роста: белок внеклеточного матрикса 1 (EFEMP1). ) во внеклеточном матриксе1 (EFEMP1) людей, APrP (прионный белок дикого типа), ACal ((Pro)кальцитонин), ASem1, семеногелин 1 и хантингтин [23,24].

Авторы отказались от детального обсуждения всех патологических белков. Однако следует отметить, что обсуждаемые в работе АД и РА являются заболеваниями с амилоидной патологией, что потребовало введения в данную тему.

Более того, многие предыдущие научные работы по амилоидозу были в основном сосредоточены на патологии амилоидина при болезни Альцгеймера [25]. Однако в области недавних исследований было отмечено, что амилоидоз представляет собой заболевание, затрагивающее многие ткани и органы.

В этих исследованиях сообщалось о существовании причинно-следственных связей между накоплением амилоида и возникновением метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений функций костной системы [26] (табл. 1).

Главной детерминантой исследований амилоида является необходимость установления связи между процессом старения организма и предрасположенностью к накоплению патологических белков.

Исследование подобных тем оправдано, поскольку продолжительность жизни больше, а в настоящее время старость определяется комфортностью функционирования или устранением неприятных симптомов заболеваний, сопровождающих пожилых людей [27].

Накопление амилоида происходит во всем организме: в центральной и периферической нервной системе и во многих органах: сердце, почках, костно-суставной системе [29].

В литературе описаны многие типы системного амилоидоза, четыре из которых наблюдаются наиболее часто: AL (амилоидоз легкой цепи иммуноглобулина), AA (также известный как вторичный амилоидоз), ATTR (транстиретиновый амилоидоз) и A 2M (бета-2 микроглобулиновый амилоидоз). ) [30]. Эти амилоидозы описаны в таблице 2.

2. Амилоидные бляшки при АД и РА

БА является заболеванием нервной системы, и по оценкам WorldReport о болезни Альцгеймера, в 2050 г. заболеваемость ею во всем мире превысит 152 млн человек [35]. Болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным заболеванием [36].

Согласно классификации МКБ-10, оно определяется как прогрессирующее заболевание, характеризующееся деградацией нервных клеток [37]. Потеря нейронов в областях памяти мозга вызывает изменения, подобные деменции.

Нейродегенерация коррелирует с ухудшением когнитивных функций, что по мере прогрессирования заболевания существенно ограничивает эффективное функционирование больных. При этом изменения верхних уровней центральной нервной системы (ЦНС) вызывают изменения в поведении больного или появление психические расстройства [38].

С точки зрения нейрофизиологии болезнь Альцгеймера связана с появлением в тканевых структурах головного мозга двух патологических образований: внеклеточных амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (НФТ).

Появление вышеуказанных структур способствует возникновению атрофии нервных клеток [39,40]. Процесс образования А-пептида, который является маркером заболевания, связан с ферментативным расщеплением белка-предшественника амилоида (АРР) [41].

APP чередуется в двух направлениях с двумя разными траекториями резания. В неамилоидогенном пути АРР расщепляется - и -секретазой с образованием пептида A 17-40/42 или пептида A 1-16. С другой стороны, в случае амилоидогенного пути АРР последовательно расщепляется - и -секретазами, что приводит к образованию полноразмерного пептида А (в основном А 1-14/42) [42].

Хотя A 1-40 присутствует в мозге в гораздо больших количествах, A 1-42 представляет собой менее растворимую форму и более склонен к накоплению. Процесс накопления приводит к образованию конгломератов, которые в литературе называются олигомерами.

Вышеуказанные структуры перестраиваются в протофибриллы и филаменты, организуясь в амилоидные бляшки [43]. Одна из гипотез заключается в том, что растворимые предшественники фибрилл принимают специфическую четвертичную конформацию, которая проявляет значительную цитотоксичность, которая в настоящее время в значительной степени неизвестна. Стимуляция механизмов окислительного стресса диктует клеточную токсичность и дополнительно предполагает активацию клеточных путей апоптоза.

Более того, вышеупомянутая гипотеза указывает на то, что зрелые фибриллярные амилоидные отложения являются неактивными резервуарными структурами в балансе с менее токсичными синдромами [44]. Наличие патологических бляшек влияет на нейромедиаторные системы, особенно на глутаматергическую систему.

В этой системе основным нейромедиатором является глутамат, который играет ключевую роль в процессе создания энграмм памяти. Активность глутамата сводится к его посредничеству в процессах обучения и памяти.

Активность глутамата связана со вторым типом мессенджеров — ионами кальция (Ca2+), которые помогают создать химическую среду, необходимую для сбора информации [45]. В патологических условиях избыток глутамата вызывает чрезмерный внутриклеточный приток ионов кальция, что, в свою очередь, приводит к перегрузке кальцием. В среде избыточного присутствия кальция нервные клетки погибают [46].

При болезни Альцгеймера бляшки А вызывают внеклеточное накопление глутамата и внутриклеточное отложение ионов кальция. Нефибриллярные олигомеры, которые, вероятно, присутствуют в более высоких концентрациях вблизи амилоидных бляшек, также могут нарушать гомеостаз кальция [47,48]. Поэтому стоит отметить, что А-бляшки повышают восприимчивость нейронов к эксайтотоксичности и потере синаптического белка [49].

При болезни Альцгеймера также наблюдается нарушение холинергической передачи в переднем мозге. У пациентов с болезнью Альцгеймера в областях коры головного мозга обнаружено истощенное пресинаптическое присутствие холинергических маркеров, и было показано, что базальное ядро ​​Мейнерта (БЯМ), расположенное в базальном отделе переднего мозга, подвергается нейродегенерации по мере прогрессирования заболевания [50,51 ].

Гибель нейронов переднего мозга и лимбической системы приводит к дисфункциональным изменениям никотиновых рецепторов с уменьшением их плотности в коре головного мозга и влияет на активность мускариновых рецепторов коры головного мозга [52,53].

Холинергические нейроны переднего мозга являются клетками с наибольшим нейродегенеративным потенциалом, а также структурами, наиболее склонными к образованию нейрофибриллярных клубков [54].

Обеднение холинергической передачи обусловлено наличием амилоида, и эта связь коррелирует с негативным действием в сенильных бляшках онхолин-ацетилтрансферазы, которая участвует в синтезе ацетилхолина [55]. Исследования на животных моделях показали, что потеря холинергических средств приводит к повышенному накоплению белка А и тау [56].

На основании других исследований установлено, что нарушения холинергической передачи в мозге крыс индуцируют провоспалительные механизмы и влияют на раскрытие когнитивных нарушений [57].

Ацетилхолин, являясь нейромедиатором холинергической системы, дополнительно влияет на функциональность гематоэнцефалического барьера. Утверждалось, что потеря холинергической передачи потенциально способствует нарушениям диффузии и транспорта метаболитов между интерстициальной жидкостью и спинномозговой жидкостью. Нарушение обмена веществ через гематоэнцефалический барьер ухудшает клиренс А из мозга [58].

Показано также, что дефектная холинергическая передача влияет на непрерывность гематоэнцефалического барьера и тем самым нарушает периваскулярный клиренс А [59]. Следует отметить, что накопление бета-амилоида начинается в других частях мозга.

На основании исследования Palmqvist et al. [60], известно, что накопление А-фибрилл начинается в определенных областях мозга еще до того, как их можно будет обнаружить во всем неокортексе, и до того, как появится нейродегенерация. Исследователи описали, что ранние стадии отложения амилоида происходят в предклинье, задней поясной извилине и орбитофронтальной коре.

При обследовании субъектов с еще более ранними признаками накопления А (ликвор (спинномозговая жидкость)-/ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) - субъекты, которые превратились в СМЖ+/ПЭТ- в течение 2 лет) значительно увеличенная скорость накопления фибрилл А снова наблюдалась в медиальной орбитофронтальной области. и задняя поясная извилина по сравнению со стабильными субъектами CSF-/PET- [60].

Braak [61] описал прогрессирование тау-патологии от голубого пятна через трансэнторинальную область к кортикальным областям. Эти данные позволяют предположить, что таупатия, связанная со спорадической болезнью Альцгеймера, может начинаться раньше, чем считалось ранее, и, возможно, в нижних отделах ствола мозга, а не в трансэнторинальной области [61].

В последние годы большое значение приобрели научные работы, изучающие влияние периферических процессов на патомеханизм заболеваний нервной системы. При АД это относится к влиянию иммунной системы на возникновение заболевания, которое является воспалительной основой заболевания. Таким образом, по данным литературы, за возникновение дементоподобных расстройств ответственны иммунологические механизмы [62].

Воспалительная реакция в центральной нервной системе опосредована клетками микроглии. Активированная микроглия вырабатывает провоспалительные цитокины, такие как TNF- (фактор некроза опухоли), IL-1 (интерлейкин-1), IL-6 (интерлейкин-6) и хемокины. .

Вышеуказанные медиаторы воспалительной реакции инициируют процесс хронического воспаления в нервной системе, приводящий к гибели нейронов и усилению нейродегенеративных изменений [63–65]. Связь А с воспалительной теорией оправдана, поскольку старческие бляшки усиливают продукцию свободных радикалов и инициируют каскад воспалительных процессов [66].

Это связано с наличием микроглии вблизи сенильных бляшек и нейронов, содержащих нейрофибриллярные клубки, которые при мобилизации составляют иммунологическую линию защиты [67,68]. Мобилизованная микроглия может проявлять двоякий фенотип в зависимости от окружающей среды.

Защитная функция микроглии становится очевидной, когда удаляются А-волокна или остатки нейронов или когда она участвует в синаптическом ремоделировании и высвобождении факторов роста. Напротив, нейротоксический фенотип стимулирует активность цитокинов, таких как TNF- и IL-1 (интерлейкин 1). Эти медиаторы иммунной системы вызывают повреждение тканей и прогрессирование заболевания [69].

Накопление А начинается в доклинической фазе БА, что приводит к прогрессированию дегенеративных изменений в течение десяти лет. В продромальной фазе заболевания активность амилоида может выйти на плато.

В это время становятся очевидными легкие когнитивные нарушения (MCI) [70]. В продромальной фазе заболевания происходит гиперфосфорилирование тау-белка наряду с его агрегацией в нейрофибриллярные клубки.

Этот ответ способствует прямой дисфункции нейронов и способствует прогрессированию деменции и прогрессирующей деменции [71]. РА определяется как дегенеративное заболевание скелетной системы.

Заболевание характеризуется наличием системной воспалительной реакции, поражающей суставной хрящ и кости [72]. Обычно в болезненный процесс вовлекаются иммунные клетки, которые каскадно взаимодействуют с последующими клетками и медиаторами. Вовлечение иммунной системы связано с активацией соответствующих клеток, что приводит к высвобождению матриксных металлопротеиназ (ММП) и воспалительных цитокинов [73].

В конечном итоге происходящие процессы приводят к возникновению болезненного отека суставов и нарушению их функций [74]. Факторы, предрасполагающие к развитию РА, четко не объяснены. Было высказано предположение, что заболевание связано с генетическими и экзогенными факторами.

Первыми клетками, участвующими в патогенезе РА, являются CD4+ лимфоциты. Эти клетки распознают антигены в тесиновиальной ткани и стимулируют моноциты, макрофаги и синовиальные фибробласты.

Вышеупомянутые клетки секретируют металлопротеиназы, которые участвуют в эрозии хряща и кости. Помимо своей деградирующей активности, эти иммунные клетки участвуют в выработке интерлейкинов (IL)-1, IL-6 и TNF-, которые ответственны за ключевую воспалительную реакцию при РА. Весь каскадный процесс в конечном итоге приводит к синовиту, который утолщается и увеличивается в размерах [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com