COVID-19 Серопревалентность в Канаде Моделирование ослабления и усиления иммунитета к COVID-19 в Канаде Исследование Канадской исследовательской сети по иммунизации

Абстрактный:

Серораспространенность COVID-19 меняется со временем в связи с инфекцией, вакцинацией и ослаблением иммунитета. Оценки серопревалентности необходимы, чтобы определить, когда необходимо увеличить охват вакцинацией против COVID-19 и когда следует рассмотреть вопрос о бустерных дозах, чтобы уменьшить распространение и тяжесть заболевания инфекции COVID-19. Мы используем модель с возрастной структурой, включающую инфекцию, вакцинацию и ослабление иммунитета, чтобы оценить распределение иммунитета к COVID-19 среди населения Канады. Это первая математическая модель, которая делает это. По нашим оценкам, к концу лета 2021 года у 60–80 процентов населения Канады будет определенный иммунитет к COVID-19, в зависимости от конкретных характеристик вакцины и скорости ослабления иммунитета. Результаты моделирования показывают, что для снижения тяжести повторного всплеска COVID-19 осенью 2021 года необходимы повышенный охват вакцинацией в возрастных группах 12–29 лет и бустерные дозы в возрастной группе 50 лет и старше.

Когда COVID-19 впервые разразился, у людей не было достаточных мер противодействия. Они могли противостоять риску заражения, только улучшая свой иммунитет. Качественный сон может способствовать тому, чтобы организм вырабатывал больше факторов сна, которые могут стимулировать лейкоциты. увеличить и в то же время усилить дезинтоксикационную способность печени, которая может устранять бактерии и вирусы, проникающие в организм человека. В то же время полисахариды цистанхе пустынной оказывают существенное влияние на формирование и активность лимфоцитов человека. Это может увеличить пролиферацию лимфоцитов, тем самым укрепляя организм, иммунную функцию.

Нажмите, когда принимать цистанхе

Ключевые слова: серопревалентность; COVID-19; моделирование инфекционных заболеваний; математическая эпидемиология.

1. Введение

Пандемия COVID-19 продолжает влиять на жизнь канадцев. Несмотря на увеличение охвата вакцинацией, первой и второй дозами, а также значительное снижение числа случаев COVID-19 в последнее время, остаются вопросы относительно будущего пандемии COVID-19 в этой стране и любой будущей потребности в COVID -19 вакцины для борьбы с-19 новой вспышкой COVID.

Обязательным шагом в понимании возможности возрождения или будущих потребностей в вакцинах является определение и количественная оценка иммунитета у населения Канады. Были проведены исследования серопревалентности в различных когортах населения (см. [1,2] для примеров и [3] для получения дополнительной информации, многие другие находятся в стадии реализации — см. [4] для подробностей), которые могут помочь в расчетах распределения иммунитета.

Недавнее статистическое исследование, проведенное Целевой группой по иммунитету к COVID{{0}} (CITF), которая включает в свой анализ различные исследования серопревалентности населения, показало, что население Канады имеет некоторый иммунитет против COVID-19: из-за к инфекции - 5,4 процента (БДИ 95 процентов: от 0,6 до 15,8) по состоянию на 31 мая 2021 года; из-за инфекции и вакцинации — 44,9% (БДИ 95%: от 44,2 до 45,8) на ту же дату [5] (достоверный интервал (БДИ)). CITF [5] — единственная известная нам рабочая группа, которая пыталась количественно оценить серопревалентность среди населения Канады.

Представляет интерес предоставить другие оценки иммунитета к COVID-19 у населения Канады. Математические модели инфекции COVID-19 и вакцинации можно использовать для оценки распределения иммунитета. В предыдущем исследовании мы разработали математическую модель инфекции COVID-19 и вакцинации [6]. Модель отслеживает статус инфекции и иммунитета по возрасту. Важным отличием нашей модели от других моделей COVID-19 является то, что она включает в себя различные результаты иммунитета, определяемые тяжестью инфекции, что в конечном итоге связано с распространенностью сопутствующих заболеваний среди населения Канады по возрасту. Второе важное отличие заключается в том, что наша модель включает в себя эффекты ослабления иммунитета, в результате чего защита иммунитета, полученная от инфекции или вакцинации, может со временем ослабевать. Таким образом, модель может предоставить изменяющиеся во времени оценки серораспространенности COVID-19, которые, в свою очередь, можно использовать для информирования лиц, принимающих решения в области общественного здравоохранения, о политике вакцинации, т. е. о нацеливании первичного охвата на определенные возрастные группы или бустерных дозах.

В текущем исследовании мы используем нашу математическую модель для определения распределения иммунитета населения Канады по возрасту, от инфекции и вакцинации. Модель соответствует ежедневным данным о заболеваемости COVID-19 до 27 июня 2021 г. [7] и включает фактический (до 27 июня 2021 г.) и прогнозируемый (до сентября 2021 г.) охват первой и второй дозами COVID{ {7}} вакцины [7,8]. Затем мы используем модель для количественной оценки распределения иммунитета с января 2020 г. по март 2022 г. с учетом различных предполагаемых характеристик вакцин против различных вариантов, вызывающих озабоченность (например, защита от инфекции, защита от тяжелого заболевания), и различных скоростей ослабления иммунитета. Таким образом, мы обнаружили, что к концу лета 2021 г. у 60–80 процентов населения Канады имеется некоторый иммунитет к COVID-19, в зависимости от конкретных характеристик вакцины и скорости ослабления иммунитета. Результаты моделирования также показывают, что для снижения тяжести повторного всплеска COVID-19 осенью 2021 года необходимы повышенный охват вакцинацией в возрастных группах 12–29 лет и бустерные дозы в возрастной группе 50 лет и старше.

2. Методы

Мы внедрили модель инфекции COVID{{0}} с возрастной структурой (т. е. группы 0–4, 5–9,..., 75 лет и старше). Блок-схема модели показана на рисунке 1 для одной возрастной группы. Модель основана на структуре модели «восприимчивые-зараженные-зараженные-вакцинированные-восприимчивые» (SEIVS). Мы используем Si, E k j, Ij и V ` i для обозначения числа восприимчивых, подвергшихся воздействию, инфицированных и вакцинированных лиц в каждой возрастной группе, где I (1 Меньше или равно i Меньше или равно 4) обозначает иммунный статус, j (2 Меньше или равно j Меньше или равно 4) обозначает тяжесть симптомов, k (1 Меньше или равно k Меньше или равно 3) представляет стадии в классе облучения (для получения гамма- распределенное пребывание без контакта), а `=1, 2 обозначает количество доз вакцины, полученных людьми.

Подробное описание математической модели можно найти в [6] и в Приложении. Вкратце, мы предполагаем, что легкое (I2), среднее (I3) или тяжелое (I4) заболевание может возникнуть при инфицировании и что вероятность легкого, умеренного или тяжелого заболевания определяется статусом сопутствующей патологии в каждой возрастной группе [9]. ]. Мы предполагаем, что все инфекции I4 будут зарегистрированы. Мы также предполагаем, что какая-то часть I3 будет проверена и о ней будет сообщено. Наконец, мы учитываем небольшое количество зарегистрированных случаев в I3 и I2, которые будут проверены из-за отслеживания контактов.

Мы предполагаем, что иммунитет, приобретенный после инфекции, коррелирует с тяжестью инфекции, так что более высокий уровень иммунитета достигается у лиц, перенесших более тяжелое заболевание [10–12]. Иммунитет, полученный в результате вакцинации, также реализован в модели с использованием фактических данных о развертывании вакцинации в Канаде и прогнозов [7,8]. Рассматриваются три различных типа характеристик вакцин, отражающих защитные свойства против инфекций и/или заболеваний (с учетом различных вызывающих озабоченность вариантов (VOC)) вакцин, используемых у населения Канады [13–19]. Характеристики вакцин приведены в таблице 1.

Помимо моделирования прироста иммунитета, мы также рассматриваем упадок иммунитета в популяции. Рассматриваются различные скорости ослабления, так что иммунитет ослабевает в среднем за 1 год или 3 года между классами S и V и последовательными классами S, что дает ослабление от полного иммунитета до полной восприимчивости в течение 3 лет или 9 лет соответственно. Для сравнения также рассмотрим случай, когда иммунитет не ослабевает.

Рис. 1. Схема модели для одной возрастной группы. Здесь S1, S2, S3 и S4 (заштрихованные фиолетовым цветом прямоугольники) представляют восприимчивых людей, которые иммунологически наивны и имеют некоторый, умеренный и полный иммунитет соответственно. I2, I3 и I4 (красные прямоугольники) представляют инфицированных лиц с легкими, умеренными и тяжелыми симптомами соответственно, у которых после выздоровления разовьется частичный, умеренный или полный иммунитет (бирюзовая сплошная линия) соответственно. V j I (i=1, 2, 3, 4, j=1, 2) представляют вакцинированных лиц из классов Si (i=1, 2, 3, 4) после j { {18}}, 2 дозы вакцины по двухдозовой схеме. E k I (i=2, 3, 4; k=1, 2, 3) представляют облученных лиц (инфицированных, бессимптомных, неинфекционных) с прогрессирующими стадиями k=2, 3, 4 у которых будут легкие симптомы I2, умеренные I3 и тяжелые симптомы I4. Восприимчивые и вакцинированные особи могут быть инфицированы и переходить в незащищенные классы (красные линии). Восприимчивые и вакцинированные классы в одном и том же месте континуума иммунитета имеют сходные характеристики. Иммунитет, полученный от инфекции и вакцинации, может ослабевать (черные линии). В нижней части рисунка перечислены все легенды.

Наконец, в модель включено смягчение последствий общественного здравоохранения с использованием модифицированных матриц контактов для дома, школы, работы и других типов контактов между возрастными группами. На рисунке A2 показаны окна смягчения последствий (серые столбцы) и процентное сокращение числа контактов, полученное в результате модификаций смягчения воздействия матрицы контактов в каждом окне (x). Модель также в совокупности учитывает соблюдение социального дистанцирования и изменения в ношении масок при тестировании и отслеживании контактов, а также изменения в передаче из-за ЛОС и погоды. Это делается с использованием параметра κ, который определяется на основе модели, подходящей для ежедневных данных о заболеваемости.

Используя нашу математическую модель, мы отслеживаем распределение иммунитета среди населения Канады с течением времени, учитывая различные характеристики защитной способности вакцины и различные предположения относительно скорости ослабления иммунитета. Всего мы рассматриваем девять сценариев. Мы подгоняем модель для каждого сценария с 25 января 2020 года по 27 июня 2021 года.

Исходя из подгонки модели, мы модифицируем контактные матрицы, соответствующие фазе 1 в июне, чтобы отразить ослабление карантинных ограничений по всей Канаде, при этом школы остаются закрытыми. В июле мы увеличиваем количество контактов в общественных местах, чтобы отразить различные шаги по возобновлению работы, предпринятые в канадских юрисдикциях. В сентябре ограничения на контакты ослабляются до фазы 2, что означает открытие школы и ослабление ограничений на работе. Подробное описание этапов смягчения последствий см. в таблицах A3 и A4.

Летом и осенью поведение, вероятно, снизится, что приведет к увеличению передачи инфекции. В июле 2021 года многие юрисдикции смягчили правила социального дистанцирования. Чтобы отразить это и распространенность дельта ЛОС, мы увеличиваем κ в 2 раза. Снижение переносимости из-за погоды должно затрагивать только летние месяцы. Поэтому мы предполагаем, что κ может быть увеличено в сентябре 2021 г. Мы сравниваем результаты модели с отсутствием изменения κ в сентябре 2021 г., увеличением на 20 процентов, отражающим усиление переносимости из-за изменений погоды [20], и увеличением на 38 процентов. (чтобы рассмотреть вопрос о введении нового ЛОС). На Рисунке A2 показан пример изменения частоты контактов, предполагающий увеличение в 2 раза в летние месяцы, за которым следует 20-процентное увеличение с учетом погодных изменений.

3. Результаты

3.1. Модель подходит

На рисунке 2 показана ежедневная заболеваемость тяжелыми, среднетяжелыми и тяжелыми инфекциями и легкими, умеренными и тяжелыми инфекциями для модели, соответствующей 27 июня, для всех девяти сценариев. Ежедневные данные о заболеваемости показаны красным и синим цветом, а последний день подбора показан красной вертикальной линией. Данные, обозначенные синей линией, показывают соответствующий тренд модели. Мы отмечаем, что подгонка модели одинакова для каждого из этих подграфиков. Мы также отмечаем, что однолетнее предупреждение, похоже, больше соответствует тренду, чем другие темпы убывания.

Подобранные значения κ показаны на рисунке A2 (нижняя панель) с учетом каждого сценария вакцинации и ослабления. Описание параметров модели и алгоритма подбора включены в Приложения. На рисунке A2 (верхняя панель) мы наносим процентное сокращение контактов в результате модификаций контактной матрицы и κ (красные плюсы) для вакцины 1 со скоростью снижения ω=1/год (см. Таблицу 1 и пунктирную синюю линию). на нижней панели рисунка A2).

Отметим, что рисунки S1 и S4 аналогичны и показывают те же результаты подгонки, что и на рисунке 2. Большие различия между этими рисунками лежат только с сентября 2021 года, когда открывается школа и реализуются переменные увеличения κ. С сентября 2021 года мы рассматриваем три различных сценария для κ: отсутствие прогнозируемого изменения по сравнению с последним оценочным значением (рисунок S1), увеличение κ на 20 процентов (рисунок 2) и увеличение на 38 процентов (рисунок S4).

3.2. Серопревалентность

Учитывая описанную выше подгонку модели, теперь мы можем определить оценки серопревалентности в популяции. На рисунках 3, S2 и S5 представлены измерения серопревалентности среди населения Канады с учетом всех типов вакцин (таблица 1) и изменения κ с сентября 2021 года (при условии, что значения κ увеличиваются на 20 процентов, без изменений и на 38 процентов соответственно). На этих рисунках показаны все классы, дающие определенный иммунитет к SARS-CoV-2, во всех возрастных группах. Цвета обозначают сумму субпопуляций, вакцинированных одной дозой (∑i V 1 i ), субпопуляций, вакцинированных двумя дозами (∑i V 2 i ), и восприимчивых классов с частичным и полным иммунитетом (S2 плюс S3 плюс S4), возрастные группы старше 10-лет. Затенение связано с возрастными классами, от более светлого к более темному, совпадающему с возрастом от младшего к старшему. Во всех девяти сценариях от 60 до 80 процентов населения Канады имеют некоторый иммунитет против патогена (полученный в результате инфекции и/или вакцинации) к моменту открытия школ в сентябре 2021 года.

В то время как серопревалентность, предсказываемая нашей моделью, выше, чем прогнозируется [5], разница в иммунитете, полученном от вакцины, между нашими результатами незначительна. Таким образом, разница заключается в оценках иммунитета, полученного от инфекций. Хотя наша модель включает возрастную структуру, мы должны отметить, что система обыкновенных дифференциальных уравнений предполагает, что население перемешивается на более высоком уровне, чем в действительности. Поэтому ожидается, что модель будет оценивать более высокие уровни иммунитета. Мы отмечаем, однако, что по мере того, как охват вакцинацией увеличивается и становится доминирующим в популяции, разница в оценках серопревалентности по нашей модели и [5] должна уменьшаться. Отметим также, что [5] не включает серореверсию (связанную со снижением иммунитета). Включение серореверсии повысит оценки серопревалентности в их работе, поэтому разница между нашими результатами и их результатами сократится еще больше.

Для интереса на рисунках 4, S3 и S6 (предполагая увеличение значений κ на 20 процентов, отсутствие изменений и 38 процентов соответственно) мы наносим соответствующее распределение защиты от вируса различных типов иммунитета в популяции. , возрастные группы старше 10-лет, включая отсутствие защиты (S1), некоторую защиту (S2 плюс V 1 1), более высокий уровень защиты (S3 плюс V 1 2) и полную защиту (S4 плюс ∑i=3,4 V 1 i плюс ∑i=1,...,3 V 2 i ). Белая область обозначает долю населения, которое относится к подверженным и зараженным классам E k j, Ij, где j (2 меньше или равно j меньше или равно 4) и k (1 меньше или равно k меньше больше или равно 3).

На рисунках 3, 4, S2, S3, S5 и S6 показаны модельные прогнозы доминирующего уровня иммунитета для каждого возрастного класса для каждого из сценариев. Мы отмечаем, что эти результаты связаны с доступностью вакцины для каждой возрастной группы, модельными предположениями, связанными с инфекционным иммунитетом, и предполагаемыми характеристиками вакциноприобретенного иммунитета (таблица 1), которые влияют на циркуляцию вируса в популяции. все эти цифры показывают, что более молодые возрастные группы, 0–10 лет, имеют высокий уровень восприимчивости (светло-красные столбцы) Это связано с тем, что вакцины для этих возрастов еще не доступны.

Кроме того, легкие инфекции, которые преимущественно возникают в этих возрастных группах, вызывают низкий уровень иммунитета (светло-голубые столбцы), который может быстро снижаться до полной восприимчивости. Цифры также показывают высокий уровень восприимчивости в возрастных группах от 10 до 29 лет, несмотря на наличие COVID-19 среди детей в возрасте от 12 до29-. Наконец, эти цифры показывают последствия ослабления иммунитета. Иммунитет со временем переходит от более высоких иммунных классов к более низким иммунным классам. Учитывая, что на ранних этапах развертывания вакцины против COVID-19 в Канаде основное внимание уделялось старшим возрастным группам, мы наблюдаем увеличение полной восприимчивости в старших возрастных группах по мере увеличения времени после вакцинации (см. темно-красные столбцы). В целом результаты, представленные в этих цифрах, свидетельствуют о том, что в государственных кампаниях по вакцинации следует добиваться увеличения охвата вакцинацией возрастных групп от 12 до 29 лет. Кроме того, эти результаты указывают на необходимость введения бустерной дозы вакцины в более старших возрастных группах.

3.3. Коллективный иммунитет

Коллективный иммунитет относится к уровню иммунитета, pc, который необходим в популяции, чтобы эта популяция была устойчива к дальнейшему заражению (может произойти небольшое количество инфекций, но болезнь исчезнет). Вкратце, в популяции с долгосрочным эффективным иммунитетом порог коллективного иммунитета может быть аппроксимирован как pc=1 − 1/R0, где pc — это критическая доля популяции, которая должна иметь нейтрализующие иммунитет для всей защищаемой популяции, R0 - базовый номер репродукции возбудителя в циркуляции, предполагается гомогенное смешение в популяции. Учитывая вакцину с эффективностью вакцины 0 < ve < 1, это приближение можно изменить на pc=(1 − 1/R0)/ve. Мы отмечаем, что при допущении однородного смешения это приближение не даст наилучшей оценки порога коллективного иммунитета в моделях возрастного смешения, таких как наша (с использованием контактных матриц между возрастными группами и допущением предпочтительного и пропорционального смешения), особенно с учетом различных возрастные показатели вакцинации [21–29].

Кроме того, мы отмечаем, что аппроксимация предполагает долгосрочный или пожизненный иммунитет, приобретаемый после инфекции или вакцинации. Если иммунитет со временем ослабевает, и если патоген развивается, что со временем разрушает эффективный иммунитет против инфекции, это приведет к недооценке иммунного населения, необходимого для обеспечения коллективного иммунитета [29,30]. Тем не менее, теперь мы рассмотрим приближение с однородным смешиванием для оценки порога коллективного иммунитета для обсуждения. В настоящее время с дельта-вариантом, находящимся в обращении, pc=94 процентов, учитывая репродуктивное число 6,5 (от 5 до 8 [31]) и эффективность вакцины 90 процентов [13–19]. Наша модель предсказывает, что от 60 до 80 процентов населения Канады будут иметь некоторый иммунитет к SARS-CoV-2 к концу кампании вакцинации в конце лета 2021 года. Мы также наблюдаем, что примерно от 20 до 50 процентов населения будут обладают нейтрализующим иммунитетом, в зависимости от предполагаемой скорости ослабления и характеристик вакцины (см. рис. 4, S3 и S6, области, заштрихованные зеленым цветом). Это значение от 20 до 50 процентов из нашей модели (которая включает в себя возрастную структуру, ослабление иммунитета от инфекции и вакцинации, а также дифференцированный иммунитет, приобретенный после инфекции в нашу модельную структуру) далеко от расчетного порога коллективного иммунитета в 94 процента (при условии однородного смешения и длительный иммунитет).

Мы отмечаем, что преимущества программ вакцинации заключаются в том, что они обеспечивают защиту от инфекции, а также защиту от тяжелых заболеваний. Учитывая, что 20–50% нейтрализующего иммунитета недостаточно для защиты населения от дальнейшего заражения, мы теперь сосредоточим наше внимание на выявлении групп населения, подверженных риску тяжелых инфекций при повторной вспышке COVID-19, учитывая ослабление иммунитета от вакцинации и инфекции, и защитные возможности иммунитета против инфекций и тяжелых заболеваний.

3.4. Возрождение

На рисунках 2, S1 и S4 нет существенной разницы между подборами модели и летней тенденцией, но мы наблюдаем значительное расхождение в прошлом сентябре, совпадающее с открытием школ (рисунок S1), и увеличение κ на 20 процентов и 38 процентов (рис. 2 и S4 соответственно). Когда серопревалентность высока, что соответствует более низким темпам ослабления иммунитета, мы видим, что повторный всплеск инфекций, обозначенный пробелом, происходит в меньшей степени. Тем не менее, в общих сценариях, кроме одного (когда иммунитет не ослабевает, а защита от вакцин находится на высоком нижнем правом подграфике), модель прогнозирует, что возрождение осенью 2021 года достигнет уровней, намного превышающих любую волну инфекции COVID-19, с которой ранее сталкивались .

Мы отмечаем, что всплеск осенью 2021 г. в основном обусловлен циркуляцией вируса летом 2021 г. На рис. 2 показано, что наша модель отражает общую тенденцию увеличения передачи COVID-19 летом 2021 г., и, следовательно, прогнозируемые уровни осеннего всплеска вот разумные прогнозы. Однако результаты моделирования также показывают, что, если бы в июле 2021 года не произошло ослабления, ограничивающего передачу дельта-ЛОС, повторное всплеск был бы значительно отложен, а уровни заражения летом и осенью 2021 года были бы намного ниже (результаты не показаны).

Лица, получившие вакцину в начале программы вакцинации, вероятно, испытают некоторые эффекты ослабления иммунитета к сентябрю 2021 г. (см. рисунки 3, 4, S2, S3, S5 и S6). Таким образом, в этих возрастных группах всплеск инфекций будет сильнее. На рис. 5 показана доля ежедневных случаев инфицирования I4 в зависимости от возраста для каждого сценария вакцинации, когда школы вновь открываются в сентябре и κ увеличивается на 20 процентов. Здесь мы видим, что рецидивирующие случаи преимущественно наблюдаются в возрастных группах 50+ или 40+, когда иммунитет ослабевает в течение 1 года или 3 лет между последовательными иммунными классами соответственно (верхний и средний ряды соответственно). Учитывая, что показатели смертности от инфекции COVID-19 увеличиваются с возрастом [5], мы предлагаем рассмотреть возможность проведения бустерной кампании вакцинации в более старших возрастных группах.

На степень возрождения влияет увеличение κ и повторное открытие школ. Учитывая более высокие уровни среднесуточного контакта в младших возрастных группах (см. рис. A1, нижняя правая панель) и учитывая, что вакцины, одобренной для этих возрастов, пока нет, мы рекомендуем продолжать использование защитных мер в школах, включая ношение масок и социальное дистанцирование. Мы также рекомендуем начинать вакцинацию в этом возрасте сразу после утверждения вакцины.

4. Дискуссия

Наша модель предсказывает, что от 60 до 80 процентов населения Канады будут иметь некоторый иммунитет к SARS-CoV-2 к концу кампании вакцинации в конце лета 2021 года. Однако население уязвимо к повторному всплеску вируса, учитывая ослабление нефармацевтических мер летом 2021 года, которые позволили распространить дельта ЛОС. Результаты моделирования указывают на необходимость увеличения охвата вакцинацией в возрасте 12–29 лет и ревакцинации в возрасте 50 лет и старше.

Представленное здесь исследование математического моделирования является первым, в котором рассматривается количественная оценка серораспространенности COVID-19 и распределения иммунитета в популяции. Модель включает усиление иммунитета в результате инфекции и вакцинации, а также включает снижение иммунитета из-за его ослабления. Он структурирован по возрастным группам 5-лет. По мере утраты иммунитета результаты моделирования можно использовать для выявления возрастных групп, нуждающихся в бустерных кампаниях вакцинации или расширении охвата вакцинацией. Его также можно использовать для определения возрастных групп, наиболее затронутых повторной вспышкой COVID-19.

Время и тяжесть любого рецидива зависят от распределения иммунитета. Он также чувствителен к введению ЛОС, прекращению мер индивидуальной защиты и смягчению последствий для общественного здравоохранения. Эта чувствительность подчеркивается при сравнении рисунков 2 и S4. Мы отмечаем, что возможные последствия завозных случаев не включены в нашу модель и, следовательно, не могут быть оценены в отношении их влияния на повторный всплеск COVID-19. Это потребует дальнейшей оценки, однако, если вирус останется эндемичным среди населения, завоз вряд ли существенно изменит результаты модели в соответствии с недавним моделированием, проведенным членами нашей группы [32].

Дополнительные материалы:

Рисунок S1: Ежедневная заболеваемость без ослабления κ. Показана ежедневная заболеваемость I4 (сплошная линия), I3 плюс I4 (пунктирная линия) и I2 плюс I3 плюс I4 (пунктирная линия). Сглаженные данные о заболеваемости показаны сплошной красной линией. Вертикальные синие, красные и зеленые линии указывают на начало вакцинации, начало фазы прогнозирования и начало релаксации соответственно. В верхнем ряду иммунитет ослабевает на один год между последовательными занятиями; средний ряд теряет иммунитет в течение трех лет; нижняя строка - иммунитет не ослабевает. Столбцы слева направо представляют вакцины с 1 по 3 соответственно. Рисунок S2: Серопревалентность без ослабления κ. Показана серопревалентность в процентах от общей численности населения для возрастных классов 10-лет с интенсивностью цвета, соответствующей возрастной группе.

Красная область представляет собой сумму восприимчивых классов, подвергшихся воздействию вируса либо в результате естественного заражения, либо в результате ослабления вакцинированных классов. Синие и зеленые области показывают популяции классов вакцинированных первой и второй дозой соответственно. Общая популяция с некоторым иммунитетом (верхняя часть красной области) равна сумме трех синих, красных и зеленых областей по вертикали. В верхнем ряду иммунитет ослабевает на один год между последовательными занятиями; средний ряд теряет иммунитет в течение трех лет; нижняя строка - иммунитет не ослабевает. Столбцы слева направо представляют вакцины с 1 по 3 соответственно. Вертикальная черта обозначает начало фазы прогнозирования. Рисунок S3: Распределение иммунитета без ослабления κ. Отображается иммунный статус неинфицированных лиц в процентах от общей численности населения для возрастных классов 10-лет с интенсивностью цвета, соответствующей возрастной группе. Цвета представляют иммунитет населения от зеленого, полностью иммунного населения, через желтый и синий до красного, полностью восприимчивого населения. В верхнем ряду иммунитет ослабевает на один год между последовательными занятиями; средний ряд теряет иммунитет в течение трех лет; нижняя строка - иммунитет не ослабевает. Столбцы слева направо представляют вакцины с 1 по 3 соответственно. Вертикальная черта обозначает начало фазы прогнозирования. Рисунок S4: Ежедневная заболеваемость с 38-процентным снижением κ, начиная с сентября 2021 года.

Показана ежедневная заболеваемость I4 (сплошная линия), I3 плюс I4 (пунктирная линия) и I2 плюс I3 плюс I4 (пунктирная линия). Сглаженные данные о заболеваемости показаны сплошной красной линией. Вертикальные синие, красные и зеленые линии указывают на начало вакцинации, начало фазы прогнозирования и начало релаксации соответственно. В верхнем ряду иммунитет ослабевает на один год между последовательными занятиями; средний ряд теряет иммунитет в течение трех лет; нижняя строка - иммунитет не ослабевает. Столбцы слева направо представляют вакцины с 1 по 3 соответственно. Рисунок S5: Серопревалентность с 38-процентным ослаблением κ, начиная с сентября 2021 года. Показана серопревалентность в процентах от общей численности населения для возрастных классов 10-лет с интенсивностью цвета, соответствующей возрастной группе. Красная область представляет собой сумму восприимчивых классов, подвергшихся воздействию вируса либо в результате естественного заражения, либо в результате ослабления вакцинированных классов. Синие и зеленые области показывают популяции классов вакцинированных первой и второй дозой соответственно. Общая популяция с некоторым иммунитетом (верхняя часть красной области) равна сумме трех синих, красных и зеленых областей по вертикали. В верхнем ряду иммунитет ослабевает на один год между последовательными занятиями; средний ряд теряет иммунитет в течение трех лет; нижняя строка - иммунитет не ослабевает. Столбцы слева направо представляют вакцины с 1 по 3 соответственно. Вертикальная черта обозначает начало фазы прогнозирования.

Рисунок S6: Распределение иммунитета с 38-процентным ослаблением κ, начиная с сентября 2021 года. Показан иммунный статус неинфицированных лиц в процентах от общей численности населения для возрастных классов 10-лет с интенсивностью цвета, соответствующей возрастной группе. . Цвета представляют иммунитет населения от зеленого, полностью иммунного населения, через желтый и синий до красного, полностью восприимчивого населения. В верхнем ряду иммунитет ослабевает на один год между последовательными занятиями; средний ряд теряет иммунитет в течение трех лет; нижняя строка - иммунитет не ослабевает. Столбцы слева направо представляют вакцины с 1 по 3 соответственно. Вертикальная черта обозначает начало фазы прогнозирования.

Финансирование:

Лорен Чайлдс была поддержана грантом NSF № 2029262. JMH поддерживается NSERC и CIHR. DWD финансируется Канадской исследовательской сетью по иммунизации (CIRN). Мы благодарим Джона Глассера за плодотворные обсуждения.

Заявление Институционального контрольного совета:

Непригодный.

Заявление об информированном согласии:

Непригодный.

Заявление о доступности данных:

Данные о заболеваемости в Канаде взяты с онлайн-портала данных. Подробности см. в [7].

Конфликт интересов:

JMH является консультантом индустрии здравоохранения и вакцин. Все контракты не имеют отношения к данному исследованию. Все авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Приложение

Приложение А.1. Уравнения модели

Наша модель отслеживает возраст, инфекцию и иммунный статус. Восприимчивые люди со статусом i и возрастом k обозначаются Sik; аналогично заразные особи по Iik. Инфицированные, но еще не заразные лица с иммунным статусом i, возрастом k и стадией j обозначаются E j ik. Вакцинированные лица с исходным иммунным статусом i, возрастом k и дозой k обозначаются V j ik. Описание параметров находится в таблице A1. Система ОДУ для возрастной группы k задается следующей системой уравнений:

Вакцинированные отсеки:

Приложение А.2. Репродукционный номер

Базовый репродукционный номер рассчитывается с использованием метода следующего поколения. Он рассчитывается численно, в связи с размерностью модельной системы. Вкратце, мы определяем спектральный радиус матрицы G=FV−1, где матрица F связана с · новыми заражениями, а матрица V связана с переходами между классами инфицированных классов. Мы отсылаем читателя к [24,33–35] за важными ссылками на этот метод.

Мы предполагаем базовое число репродукции R0=2.6 [36]. Это используется для определения κ в процедуре подбора модели.

Приложение Б. Параметры

Восприимчивость: предположим, что 1n=1, 2n=2/3 и 3n=1/3 для любой возрастной группы n; Мы предполагаем, что восприимчивость снижается с повышением иммунного статуса, но не зависит от возраста.

Заразность: 3n= =0.08, 2n=0.5 , 4n=0.1 для любой возрастной группы n; Значения определяются путем подгонки модельного значения R0 к 2,6 [36]; Мы предполагаем, что заразность зависит от тяжести инфекции и тяжести заболевания: более легкие инфекции с более низкой вирусной нагрузкой имеют более низкую заразность, а более тяжелые инфекции будут иметь более низкую заразность, поскольку такие люди останутся дома или пойдут в больницу.

Восстановление: 1n < 2n < 3n, где 1n=1 5, 2n=1/10, 3n=1/15 для любой возрастной группы n; Предполагается, что выздоровление зависит от тяжести заболевания, при этом более легкое заболевание связано с более коротким инфекционным периодом.

Период воздействия: мы предполагаем распределение эрлангов, эрлангов (3,2/3), со средним значением 3 дня.

Ослабевающий иммунитет: ωin=ω=1 лет*365/1 для i=1, 2, 3 и любой возрастной группы n; Мы предполагаем, что иммунитет, полученный от инфекции или вакцинации, сохраняется в среднем от 1 до 3 лет между последовательными стадиями иммунитета и не зависит от возраста и статуса иммунитета. Это предположение варьируется в текущей рукописи, и мы также включаем модельные результаты, когда предполагается, что иммунитет не ослабевает.

Вероятность тяжелой инфекции: см. Таблицу A2; Мы предполагаем, что тяжесть инфекции связана с распространенностью сопутствующих заболеваний в каждой возрастной группе. Точные значения определены из [9].

Вакцинация: уровень вакцинации первой дозой определяется охватом, указанным в документе NACI. Ставка определяется каждую неделю для определенных возрастных групп в соответствии с расписанием NACI. Предполагается, что эффективность вакцины для каждой дозы составляет 0.9. Люди получают вторую дозу Nd дней после первой дозы и приобретают иммунитет еще через 14 дней. Это определяется рекомендациями по вакцинации в Канаде [8].

Демография: Учитывая короткий период обследования, мы предполагаем отсутствие рождаемости, естественной смертности и старения. В текущем исследовании мы игнорируем смерть, вызванную болезнью.

Контакты между возрастными группами: возмущения матриц контактов реализуются, чтобы отразить стратегии смягчения последствий для общественного здравоохранения с течением времени. Сводка возмущений приведена в таблицах A3 и A4. Графическое изображение каждой фазы смягчения последствий для общественного здравоохранения, перечисленных в таблицах A3 и A4, показано на рисунке A1.

Рисунок А1. Частота контактов и активность на разных этапах смягчения последствий. Гистограммы показывают частоту контактов между возрастными группами при различных стратегиях смягчения последствий, при этом соответствие (k) предполагается равным 100 процентам. По сюжету более высокие столбцы имеют более светлые цвета. Все гистограммы имеют одинаковый масштаб по оси Y для сравнения (но не идентичны по цветовой шкале). Общая активность показана на линейном графике (внизу справа).

Рисунок А2. Изменение уровней контакта с течением времени. (верхняя панель) Среднее общее количество контактов по сравнению с отсутствием смягчения последствий с помощью модифицированных матриц контактов (x) плюс параметр κ (красные плюсы). (нижняя панель) Значение параметра κ из подгонки модели (до черной вертикальной линии) и в будущее (после черной вертикальной линии). Здесь показано 20-процентное увеличение κ в сентябре 2021 года. На обеих панелях этапы смягчения последствий показаны с фоновым затенением, где более темное затенение представляет собой более ограничительное смягчение, см. Таблицы A3 и A4 для получения подробной информации.

Приложение C. Подгонка модели

Параметр модели κ соответствовал ежедневным данным о заболеваемости в течение месячных периодов с использованием целевой функции наименьших квадратов. Целевая функция включала гиперпараметр регуляризации, который штрафовал изменение κ для контроля переобучения. Целевая функция была минимизирована путем сравнения с модельным решением для 3 5 I3 плюс I4 с использованием генетического алгоритма, реализованного в MATLAB. Сходимость решения была подтверждена анализом дисперсии конечной совокупности. Окончательная подгонка для каждого сценария была подгонкой для всех временных окон и независимо от других сценариев. Все дополнительные параметры были проинформированы из литературы и выбраны таким образом, чтобы базовое число воспроизведения было 2,9, и подробно описаны выше в Приложении B.

Рекомендации

1. Левин, А.; Терриен, Р .; Де Серрес, Г.; Грегуар, Ю.; Перро, Дж.; Друэн, М .; Фурнье, MJ; Тремблей, Т .; Бодуан, Дж.; Бодуан-Бюссьер, Г.; и другие. Серораспространенность SARS-CoV-2 среди доноров крови в Квебеке и анализ симптомов, связанных с серопозитивностью: вложенное исследование случай-контроль. Может. J. Общественное здравоохранение 2021, 112, 576–586. [Перекрестная ссылка]

2. Саид С.; Дрюс, С.Дж.; Памбрун, К.; Йи, QL; Осмонд, Л.; O'Brien, SF Серопревалентность SARS-CoV-2 среди доноров крови после первой волны COVID-19 в Канаде. Переливание 2021, 61, 862–872. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Серотрекер.

4. МИТФ. Исследования, финансируемые Целевой группой; Технический отчет. 2021.

5. МИТФ. Отчет о мониторинге иммунитета: кумулятивный серопозитивный тест на SARS-CoV-2 в Канаде. Технический отчет. 2021.

6. Чайлдс, Л.; Дик, Д.У.; Фэн, З .; Хеффернан, Дж. М.; Ли, Дж.; Рёст, Г. Моделирование ослабления и усиления COVID-19 в Канаде с помощью вакцинации. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

7. Берри, И.; Суси, JPR; Туите, А .; Фисман, Д. Эпидемиологические данные в открытом доступе и интерактивная информационная панель для мониторинга вспышки COVID-19 в Канаде. Может. Мед. доц. Дж. 2020, 192, Е420. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

8. Национальный консультативный совет по иммунизации, Канада. Рабочая группа по инфекционным заболеваниям с тяжелыми последствиями по вакцинам против COVID-19: моделирование сценариев и предположений.

9. Кларк, А.; Джит, М .; Уоррен-Гэш, К.; Гатри, Б.; Ван, HHX; Мерсер, ЮЗ; Сандерсон, К.; Макки, М .; Троегер, К.; Онг, КЛ; и другие. Глобальные, региональные и национальные оценки населения с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 из-за сопутствующих заболеваний в 2020 г.: модельное исследование. Ланцет Глоб. Здоровье 2020, 8, E1003–E1017. [Перекрестная ссылка]

10. Роббиани, Д.Ф.; Геблер, К.; Мюкш, Ф.; Лоренци, Дж. К.; Ван, З .; Чо, А .; Агудело, М .; Барнс, Колорадо; Газумян, А.; Финкин, С .; другие. Конвергентные реакции антител на SARS-CoV-2 у выздоравливающих лиц. Природа 2020, 584, 437–442. [Перекрестная ссылка]

11. Пикколи, Л.; Парк, Ю.Дж.; Торторичи, Массачусетс; Чудноховский, Н .; Стены, кондиционер; Бельтрамелло, М .; Силаччи-Френьи, К.; Пинто, Д.; Розен, LE; Боуэн, JE; и другие. Картирование нейтрализующих и иммунодоминантных участков в домене, связывающем шиповидный рецептор SARS-CoV-2, с помощью структурно-ориентированной серологии высокого разрешения. Ячейка 2020, 183, 1024–1042. [Перекрестная ссылка]

12. Дэн, Дж. М.; Матеус, Дж.; Като, Ю.; Хасти, км; Ю, ЭД; Фалити, CE; Грифони, А .; Рамирес, С.И.; Хаупт, С .; Фрейзер, А .; и другие. Иммунологическая память к SARS-CoV-2 оценивалась в течение 8 месяцев после заражения. Наука 2021, 371. [CrossRef]

13. Абу-Раддад, Л.Дж.; Чемайтелли, Х .; Батт А.А. Эффективность вакцины BNT162b2 Covid-19 против B. 1.1. 7 и Б. 1.351 Варианты. Н. англ. Дж. Мед. 2021, 385, 187–189. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Насрин С.; Он, С.; Чанг, Х .; Браун, К.А.; Губбай, Дж. Б.; Бьюкен, ЮАР; Уилсон, SE; Сундарам, Мэн; Фелл, Д.Б.; Чен, Б.; и другие. Эффективность вакцин против COVID-19 против вызывающих озабоченность вариантов, Канада. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

15. Эмари, КР; Голубчик, Т .; Алей, ПК; Ариани, резюме; Ангус, Б.; Биби, С .; Блейн, Б.; Бонсолл, Д.; Чиккони, П.; Чарльтон, С.; и другие. Эффективность вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) против вызывающего озабоченность варианта SARS-CoV-2 202012/01 (B. 1.1. 7): предварительный анализ рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет 2021, 397, 1351–1362. [Перекрестная ссылка]

16. Лю, К.; Джинн, Х.М.; Дейнираттисай, В.; Супаса, П.; Ван, Б.; Туэкпрахон, А .; Нуталай, Р .; Чжоу, Д .; Ментцер, А.Дж.; Чжао, Ю .; и другие. Снижение нейтрализации SARS-CoV-2 B.1.617 вакциной и реконвалесцентной сывороткой. Ячейка 2021, 184, 4220–4236. [Перекрестная ссылка]

17. Общественное здравоохранение Англии. Вакцины, высокоэффективные против варианта B.1.617.2 после введения 2 доз; Технический отчет 2021.

18. Бернал, Дж. Л.; Эндрюс, Н.; Гауэр, К.; Галлахер, Э.; Симмонс, Р.; Телуолл, С .; Стоу, Дж.; Тессье, Э.; Гровс, Н.; Дабрера, Г.; и другие. Эффективность вакцин против COVID-19 против варианта B.1.617.2. Н. англ. Дж. Мед. 2021, 385, 585–594.

19. Шейх А.; Макменамин, Дж.; Тейлор, Б.; Робертсон, C. SARS-CoV-2 Delta VOC в Шотландии: демографические данные, риск госпитализации и эффективность вакцины. Ланцет 2021, 397, 2461–2462. [Перекрестная ссылка]

20. Коллин, А.; Хейблюм, ВР; Вигналс, К.; Лехот, Л.; Тибо, Р .; Муаро, П.; Прага, М. Использование популяционной оценки Калмана для моделирования эпидемии COVID-19 во Франции: оценка влияния немедикаментозных вмешательств на динамику эпидемии. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

21. Кнпил, Д.Х.; Рост, Г. Моделирование стратегий планирования вакцинации по возрасту во время вспышек пандемии гриппа. Мат. Бионауч. англ. 2010, 8, 123–139.

22. Глассер, Дж.; Фэн, З .; Мойлан, А .; Дель Валле, С.; Кастильо-Чавес, К. Смешивание в моделях инфекционных заболеваний с возрастной структурой населения. Мат. Бионауч. 2012, 235, 1–7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

23. Фэн З.; Хилл, А.Н.; Смит, П.Дж.; Глассер, Дж. В. Разработка теории о предотвращении вспышек в однородных популяциях с учетом неоднородности или предпочтительного смешения. Дж. Теор. биол. 2015, 386, 177–187. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

24. Фэн З.; Хан, В.; Цю, З .; Хилл, А.Н.; Глассер, Дж. В. Расчет R в возрастных эпидемиологических моделях с материнским и временным иммунитетом. Сдержанный. Контин. Дин. Сист. сер. Б 2016, 21, 399. [Перекрестная ссылка]

25. Глассер, Дж. В.; Фэн, З .; Омер, СБ; Смит, П.Дж.; Родевальд, Л.Э. Влияние неоднородности в применении вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи на возможность возникновения вспышек кори: модельное исследование. Ланцет Инфекция. Дис. 2016, 16, 599–605. [Перекрестная ссылка]

26. Фэн З.; Хилл, А.Н.; Курнс, А.Т.; Глассер, Дж. В. Оценка целевых вмешательств с помощью моделей метапопуляции с многоуровневым смешиванием. Мат. Бионауч. 2017, 287, 93–104. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

27. Поготанян Г.; Фэн, З .; Глассер, Дж. В.; Хилл, А. Н. Задачи ограниченной минимизации числа воспроизводства в моделях метапопуляции. Дж. Матем. биол. 2018, 77, 1795–1831. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

28. Фэн З.; Фэн, Ю .; Глассер, Дж. В. Влияние демографически реалистичных графиков смертности на стратегии вакцинации в моделях с возрастной структурой. Теор. Народ. биол. 2020, 132, 24–32. [Перекрестная ссылка]

29. Карлссон, Р.М.; Чайлдс, Л.М.; Фэн, З .; Глассер, Дж. В.; Хеффернан, Дж. М.; Ли, Дж.; Рёст, Г. Моделирование ослабления и повышения иммунитета от инфекции или вакцинации. Дж. Теор. биол. 2020, 497, 110265. [Перекрестная ссылка]

30. Хеффернан, Дж. М.; Килинг, М.Дж. Последствия вакцинации и ослабления иммунитета. проц. Р. Соц. Б биол. науч. 2009, 276, 2071–2080. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

31. Чхатвал, Дж.; Мюллер, PCP; Айер, Т .; Ади, MG; Далгич, О .; Лэдд, Массачусетс; Линас, Б. Изменение динамики COVID-19 в США с появлением дельта-варианта: прогнозы симулятора COVID-19. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

32. Агентство общественного здравоохранения Канады/Национальная микробиологическая лаборатория. COVID-19: отчет группы моделирования PHAC; Агентство общественного здравоохранения Канады/Национальная микробиологическая лаборатория.

33. Хеффернан, Дж. М.; Смит, Р. Дж.; Валь, Л. М. Перспективы основного репродуктивного коэффициента. JR соц. Интерфейс 2005, 2, 281–293. [Перекрестная ссылка]

34. Ван ден Дрисше, П.; Уотмоу, Дж. Дополнительные примечания об основном репродукционном номере. В математической эпидемиологии; Springer: Берлин/Гейдельберг, Германия, 2008 г.; стр. 159–178.

35. Дикманн, О.; Хестербек, Дж.; Робертс, М.Г. Построение матриц нового поколения для моделей эпидемий с разделением. JR соц. Интерфейс 2010, 7, 873–885. [Перекрестная ссылка]

36. Найт, Дж.; Мишра, С. Оценка эффективного репродуктивного числа с использованием времени генерации в сравнении с серийным интервалом с применением к COVID-19 в районе Большого Торонто, Канада. Заразить. Дис. Модель. 2020, 5, 889–896. [Перекрестная ссылка]

Дэвид В. Дик 1 , Лорен Чайлдс 2 , Чжилан Фэн 3,4, Цзин Ли 5 , Гергели Рёст 6 , Дэвид Л. Бакеридж 7 , Ник Х. Огден 8 и Джейн М. Хеффернан 1.

1 Математика и статистика, Центр моделирования заболеваний, Йоркский университет, Торонто, ON M3J 1P3, Канада; dwdick@yorku.ca.

2 Математический факультет Технологического института Вирджинии, Блэксбург, Вирджиния, 24061, США; lchilds@vt.edu.

3 Кафедра математики, Университет Пердью, Уэст-Лафайет, Индиана, 46202, США; zfeng@math.purdue.edu.

4 Национальный научный фонд, Александрия, Вирджиния, 22314, США; zfeng@nsf.gov.

5 Математический факультет Калифорнийского государственного университета, Нортридж, Калифорния 91330, США; jing.li@csun.edu.

6 Кафедра математики, Сегедский университет, 6720 Сегед, Венгрия; rost@math.u-szeged.hu.

7 Эпидемиология и биостатистика, Школа народонаселения и глобального здравоохранения, Университет Макгилла, Монреаль, QC H3A 0G4, Канада; david.buckeridge@mcgill.ca.

8 Национальная микробиологическая лаборатория, Отделение наук о рисках для общественного здравоохранения, Агентство общественного здравоохранения Канады, Сент-Хиацинт, QC J2S 2M2, Канада; nicholas.ogden@canada.ca.

9 Correspondence: jmheffer@yorku.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com