Интерферон, сигнализирующий целостность в иммунитете колоректального рака и иммунотерапии
Mar 17, 2023
Большинство пациентов с колоректальным раком не реагируют на блокаду иммунных контрольных точек (ICB). Сигнальный путь интерферона-гамма (IFN) управляет спонтанным и ICB-индуцированным противоопухолевым иммунитетом. В этом обзоре мы обобщаем недавние достижения в области эпигенетической, генетической и функциональной целостности сигнального пути IFN в микроокружении колоректального рака и его иммунологической значимости для терапевтической эффективности и устойчивости к ICB. Кроме того, мы обсуждаем, как воздействовать на передачу сигналов IFN для информирования о новых клинических испытаниях для лечения пациентов с колоректальным раком.
При исследовании повышения иммунитета мы обнаружили, что экстракт цистанхе пустынной также может способствовать повышению иммунитета. Активные ингредиенты цистанхе пустынной могут ингибировать воспалительные реакции, уменьшать иммуносупрессию и аутоиммунные реакции и, таким образом, улучшать иммунитет. Способствуя развитию иммунных органов: Цистанхе также может способствовать развитию иммунных органов и усиливать иммунную функцию организма. В то же время он обладает антиоксидантным эффектом: Цистанхе богат различными антиоксидантными веществами, которые могут удалять свободные радикалы, защищать клетки от окислительного повреждения и, таким образом, улучшать иммунитет.
Ключевые слова:
ИФНГР; интерферон; МХК; пальмитоилирование; Т-клетка; ЭЖ2; АРИД1А; ПД-1; ПД-Л1; апоптоз; ферроптоз; Колоректальный рак; Иммунитет.
ВВЕДЕНИЕ
Раннее выявление скрининга улучшило выживаемость пациентов с колоректальным раком. Однако колоректальный рак остается одной из наиболее частых причин смертности от рака в США и во всем мире [1]. Блокада иммунных контрольных точек (ICB) является новым терапевтическим подходом к колоректальному раку. Основываясь на результатах одного многоцентрового исследования III фазы [2], Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат Китруда (пембролизумаб, моноклональное антитело против PD-1) для лечения небольшой группы пациентов с колоректальным раком. . На основании одобрения FDA препарат Китруда может использоваться в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или раком прямой кишки с дефицитом репарации несоответствия (dMMR) без химиотерапии. Это решение дает надежду пациентам с резистентным к химиотерапии и поздним стадиям колоректального рака MSI-H или dMMR [3, 4]. К сожалению, из-за того, что у немногих пациентов есть эти конкретные изменения, подавляющее большинство пациентов с колоректальным раком не реагируют на терапию ICB, что подчеркивает острую необходимость выявления клеточных и молекулярных детерминант устойчивости опухоли к иммунотерапии.
Опухолевые генетические и эпигенетические изменения и иммуносупрессивные сети в микроокружении опухоли способствуют резистентности опухоли к ИКБ [5]. Например, передача сигналов -катенина [6], эпигенетическая регуляция [7, 8] и другие биологические пути [9-11] нарушают перенос и функцию эффекторных Т-клеток опухоли. Мутации с потерей функции и геномные изменения в сигнальных путях IFN и сигнальных путях презентации антигена приводят к уклонению от иммунитета рака и поддерживают резистентность опухоли к ICB [12-15]. Примечательно, что генетические мутации в сигнальном пути IFN и в генах антигенпрезентирующего аппарата нечасты у большинства больных раком, включая больных колоректальным раком.
Следовательно, важно изучить механизмы резистентности к иммунотерапии при различных типах рака человека, включая колоректальный рак. Передача сигналов IFN, включая IFN типа I (IFN и IFN) и IFN типа II (IFN), регулирует иммунный ответ опухоли [16]. В этом обзоре мы сосредоточимся на сигнальном пути IFN. Недавние исследования начали анализировать механистическую взаимосвязь между целостностью сигнального пути IFN и устойчивостью к ICB в микроокружении опухоли. Учитывая важность сигнального пути IFN для противоопухолевого иммунитета и иммунотерапии, в этом обзоре мы суммируем наше текущее понимание сигнального пути IFN при колоректальном раке и обсуждаем потенциальные новые терапевтические подходы.
КЛЕТОЧНЫЕ ИСТОЧНИКИ IFNΓ В МИКРООКРУЖЕНИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
В микроокружении колоректального рака первичными источниками IFN являются инфильтрирующие опухоль эффекторные Т-клетки и естественные клетки-киллеры (NK). Другие второстепенные участники включают Foxp3 плюс CD4 плюс регуляторные Т-клетки (Treg), клетки Th17, клетки Th22, клетки NKT, врожденные лимфоидные клетки (ILC) и антигенпрезентирующие клетки (APC).
CD8 плюс Т-клетки
Проникающие в опухоль CD8 плюс Т-клетки являются одними из наиболее распространенных продуцентов IFN и вносят решающий вклад в противоопухолевый иммунитет [17-19]. Таким образом, многие иммуномодулирующие стратегии, связанные с опухолью, направлены на изменение функций CD8 и Т-клеток. В дополнение к хорошо известным иммуносупрессивным сетям, включая CD4 плюс Foxp3 плюс Treg, клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) и макрофаги, ингибирующие иммунитет [5], недавние исследования продемонстрировали новые механизмы, влияющие на функцию CD8 плюс Т-клетки, включая изменение Экспрессия IFN в микроокружении рака толстой кишки. Например, во время спорадического онкогенеза кишечника митофагия в эпителиальных клетках толстой кишки вызывает пермеабилизацию лизосомальной мембраны за счет накопления железа, впоследствии усиливая экспрессию IFN в CD8 плюс Т-клетках и увеличивая презентацию главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) в дендритных клетках (ДК). ) [20].
Однако механизмы, связанные с раковыми клетками, часто ингибируют выработку IFN, подавляя перенос, выживаемость и функцию CD8 плюс Т-клеток опухоли. Например, опухолевые клетки в высокой степени экспрессируют переносчик метионина SLC43A2, который может конкурировать за метаболизм метионина в CD8 плюс Т-клетках, что приводит к снижению активации STAT5 в CD8 плюс Т-клетках и последующему нарушению продукции IFN CD8 плюс Т-клетками в опухоленосных клетках. мышей и пациентов с колоректальным раком [21]. Кроме того, холестерин может снижать продукцию IFN в CD8 плюс Т-клетках при раке толстой кишки за счет увеличения стресса эндоплазматического ретикулума (ER) [22]. Ингибирование белка 1, связывающего X-box сенсора стресса ER, снижает уровень холестерина в CD8 плюс Т-клетках и может восстанавливать противоопухолевую активность. Кишечная микробиота также может влиять на продукцию CD8 плюс Т-клетками IFN. Некоторые бактериальные штаммы из фекалий здоровых доноров могут стимулировать IFN плюс CD8 плюс Т-клетки в кишечнике и повышать эффективность ICB у мышей с раком толстой кишки [23]. Таким образом, несколько уровней регуляторных механизмов могут влиять на продукцию IFN CD8 плюс Т-клетками в микроокружении рака толстой кишки.
Подмножества CD4 плюс Т-хелперы (Th)
Хотя клетки Th1 могут быть важным источником IFN, эти клетки могут быть функционально изменены в микроокружении опухоли [24]. Метаболизм и особенно аэробный гликолиз регулируют функцию CD4 плюс Т-клеток и продукцию IFN. CD4 плюс Т-клетки, культивированные с галактозой, моносахаридом, который может участвовать в гликолизе, проявляют серьезные дефекты в продукции IFN [25]. Дефицит лактатдегидрогеназы А, основного фермента гликолиза, приводит к снижению экспрессии IFN в CD4 плюс Т-клетках в условиях Th1 [26]. Продукция IFN клетками Th1 также регулируется сигнальными факторами и иммуносупрессивными иммунными клетками в микроокружении рака. Например, TGF [27], фактор транскрипции p73 (опухолевый белок p73) [28], Treg [29] и MDSCs [30] могут ингибировать экспрессию IFN в клетках Th1.
Помимо клеток Th1, другие субпопуляции CD4 плюс Т-клеток, инфильтрирующие рак толстой кишки человека, включая клетки Th17 [31, 32], клетки Th22 и Treg, могут экспрессировать IFN. Роль клеток Th17 в колоректальном раке противоречива: некоторые исследования предполагают протуморогенную функцию, а другие демонстрируют усиленный противоопухолевый иммунитет [32]. Клетки Th22 способствуют стволовости клеток колоректального рака и прогрессированию рака через IL--22-STAT3--зависимый путь в микроокружении колоректального рака [33].
Однако роль IFN, продуцируемого клетками Th17 и Th22, специально не изучалась при этом или других типах рака человека. Несмотря на то, что Tregs подавляют раковый иммунный ответ несколькими путями [34, 35], Tregs также экспрессируют IFN, а IFN плюс Tregs остаются иммунологически подавляющими в микроокружении колоректального рака человека [36, 37]. Нейропилин-1 необходим для стабильности и функции Treg, инфильтрирующих опухоль. Потеря нейропилина-1 изменяет фенотип Treg и способствует элиминации опухоли [38]. Кроме того, удаление субъединицы κB ядерного фактора c-Rel увеличивает экспрессию IFN в Treg, тем самым замедляя рост опухоли [39]. Разрушение сигналосомного комплекса CARMA1-BCL10-MALT1 в зрелых Treg усиливает выработку IFN в микроокружении опухоли, что приводит к задержке роста опухоли [40].
Следовательно, различные субпопуляции Т-клеток могут экспрессировать IFN, тем самым изменяя иммунные реакции в микроокружении колоректального рака.
NK-клетки
NK-клетки являются еще одним основным источником IFN во время иммунных ответов [41]. NK-клетки быстро продуцируют IFN при активации и проявляют противоопухолевую функцию. Однако прогрессирование опухоли может привести к истощению NK-клеток, тем самым ограничивая противоопухолевый потенциал NK-клеток. Блокада рецептора контрольной точки TIGIT (домен ингибиторного мотива на основе Т-клеточного иммуноглобулина и иммунорецептора на основе тирозина) может обратить вспять истощение инфильтрирующих опухоль NK-клеток и способствовать выработке IFN на модели мыши с раком толстой кишки [42].
NKT-клетки
NKT-клетки способны продуцировать как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины [43]. Эта дифференциальная продукция цитокинов зависит от окружающей среды во время активации NKT-клеток. Стимуляция через рецептор IL-12 или NKR-P1 (прототип рецептора NK-клеток) преимущественно индуцирует продукцию NKT-клеток IFN [44], что жизненно важно для противоопухолевой активности [45]. Точно так же член семейства факторов транскрипции основной спираль-петля-спираль e40 (Bhlhe40) высоко экспрессируется в NKT-клетках и действует как кофактор для фактора транскрипции T-box Tbx21 (T-bet), усиливая продукцию IFN в NKT-клетках. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что NKT-клетки с дефицитом Bhlhe40- нарушают продукцию IFN и уменьшают противоопухолевый эффект [46].
МЛЦ
Основываясь на экспрессии основных факторов транскрипции и эффекторных цитокинов, ILC классически делятся на три основные группы: ILC1, ILC2 и ILC3. ILC1 зависят от T-bet в своем развитии, могут продуцировать IFN и могут функционировать в иммунном надзоре и клиренсе опухоли [47]. На поздних стадиях колоректального рака количество ILC1 снижается, и они продуцируют меньше IFN [48]. Однако ILC функционально пластичны, и их способность к продукции IFN можно регулировать [49]. Например, транскрипционный фактор GATA-связывающий белок 3 (GATA3) в ILC2 связывается с регуляторным элементом эффекторных генов ILC, тем самым ограничивая продукцию IFN [50]. ILC3 могут продуцировать высокие уровни IFN и проявлять некоторую степень пластичности, поскольку IL-12 может управлять превращением этих клеток в IFN-продуцирующие ILC1 [51].
БТР
IL-12 и IL-18 могут стимулировать АПК, включая ДК и макрофаги, к продукции IFN [52, 53]. Меланомы человека содержат макрофаги, продуцирующие ИФН, в микроокружении опухоли [54]. Биологическое значение IFN, полученного из APC, в иммунитете против рака толстой кишки не определено.
Таким образом, IFN может экспрессироваться несколькими субпопуляциями иммунных клеток в микроокружении колоректального рака. Относительный вклад каждого типа клеток в общий уровень IFN может зависеть от количества и качества каждого иммунного подмножества в опухоли и, вероятно, зависит от нескольких уровней регуляции в микроокружении колоректального рака.
РЕГУЛИРОВАНИЕ СИГНАЛЬНОГО ИНТЕРФЕЙСА IFNΓ В МИКРООКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ РАКА ОБОЛОЧНОЙ КИШКИ
Сигнальный путь IFN представляет собой хорошо контролируемую молекулярную сеть. IFN связывается с рецепторами IFN (IFNGR) и стимулирует киназу Janus (JAK) – сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT), который, в свою очередь, активирует программу транскрипции IFN-стимулированного гена (ISG) и регулирует иммунный ответ. Супрессор семейства белков цитокиновой сигнализации (SOCS) (в первую очередь SOCS1 и SOCS3) является хорошо известным негативным регулятором сигнального пути IFN [55]. Следовательно, мы сосредоточились на регуляции сигнального пути IFN на эпигенетическом, транскрипционном, посттранскрипционном и посттрансляционном уровнях в контексте иммунитета к раку (рис. 1).
Эпигенетическая регуляция
Эпигенетические модификации гистонов с помощью поликомб-репрессивного комплекса 2 (PRC2) и комплексов SWitch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) участвуют в регуляции сигнального пути IFN при колоректальном раке. Эта регуляция частично происходит за счет контроля хемокинов типа Th1-, таких как хемокиновый (мотив CXC) лиганд 9 (CXCL9) и CXCL10, которые регулируют привлечение эффекторных Т-клеток в микроокружение колоректального рака. Энхансер гомолога 2 zest (EZH2), компонент PRC2, опосредует триметилирование лизина 27 гистона H3 и подавляет продукцию CXCL9 и CXCL10 опухолью [7, 56]. И наоборот, ARID1A (BAF250A), основной член комплекса SWI/SNF, поддерживает экспрессию CXCL9 и CXCL10 в клетках колоректального рака человека, что приводит к усиленному набору IFN-продуцирующих иммунных клеток [57].
Сообщалось, что генетический дефицит ARID1A приводит к снижению доступности хроматина в локусах хемокинов Th1-типа в опухолевых клетках, включая клетки рака толстой кишки, и ARID1A взаимодействует с EZH2 через его карбоксильный конец, тем самым ограничивая ингибирующее действие. влияние EZH2 на экспрессию генов, опосредованную передачей сигналов IFN [57]. Кроме того, EZH2 может регулировать передачу сигналов IFN путем подавления эндогенных ретровирусов (ERV). Подкласс ERV, называемый стимулированными 3 первичными антисмысловыми ретровирусными кодирующими последовательностями (SPARCS), подвергается усилению сигнала положительной обратной связи из-за антисмысловой локализации в 3'-нетранслируемой области (3'-UTR) ISG. EZH2 может подавлять эффект SPARCS в клетках мелкоклеточного рака легкого человека H69AR [58].
Более того, в качестве дополнительного способа эпигенетической модификации гистондеацетилаза (HDAC) и ацетилтрансфераза гистонов динамически регулируют ацетилирование STAT1, что противодействует индуцированному IFN фосфорилированию STAT1, ядерной транслокации, связыванию ДНК и экспрессии генов-мишеней. Фосфацетильный переключатель регулирует передачу сигналов STAT1 через CREB-связывающий белок, HDAC3 и протеинтирозинфосфатазу Т-клеток (TCP45). Ингибиторы HDAC блокируют IFN-индуцированное фосфорилирование STAT1 критического остатка тирозина на C-конце STAT1 в гемопоэтических клетках [59-61]. Остается определить, встречаются ли эти типы эпигенетической регуляции в клетках рака толстой кишки.
Метилирование ДНК с помощью ДНК-метилтрансфераз (DNMT) и деметилирование с помощью транслокационного семейства белка 2 (TET2) ten-eleven также может регулировать сигнальный путь IFN в опухолевых клетках. DNMT1 подавляет продукцию опухолями CXCL9 и CXCL10 и впоследствии снижает миграцию опухоли Т-клеток [7]. Кроме того, стимуляция IFN приводит к фосфорилированию и ядерной транслокации STAT1, что приводит к ассоциациям STAT1-TET2. Многие гены, реагирующие на IFN, включая PD-L1, CXCL9, CXCL10 и CXCL11, замалчиваются посредством метилирования ДНК. Деметилирование ДНК, опосредованное TET2-, повышает уровень 5hmC на промоторах этих чувствительных к IFN генов, тем самым способствуя противоопухолевому иммунитету [62]. Таким образом, эпигенетическая регуляция сигнального пути IFN может влиять на опухолевый иммунитет и иммунотерапию (рис. 2).
Транскрипционная регуляция
Повторяющиеся элементы (RE) поддерживают стабильность генома и способствуют разнообразию генома человека. Белок F-Box 44 (FBXO44) был идентифицирован как важный репрессор RE в группе раковых клеток, включая клеточные линии рака толстой кишки. FBXO44 рекрутирует SUV39H1 в RE, что важно для H3K9me3-опосредованного подавления транскрипции REs в раковых клетках. Ингибирование FBXO44 повторно активирует RE, что приводит к активации передачи сигналов IFN в раковых клетках, о чем свидетельствует повышенная экспрессия IFNGR1, IFNGR2 и других ISG и снижение экспрессии нерецептора протеинтирозинфосфатазы типа 2 (PTPN2), ингибитора передачи сигналов IFN [9]. . Следовательно, ингибирование FBXO44/SUV39H1 может повышать иммуногенность раковых клеток и преодолевать устойчивость к ICB посредством регуляции транскрипции передачи сигналов IFN [63].
Более того, фосфатидилинозитол3-киназа (PI3K) может опосредовать транскрипционную регуляцию сигнального пути IFN в опухолях. Существует реципрокная регуляция между сигнальным путем IFN и PI3K. В то время как передача сигналов IFN активирует PI3K, PI3K одновременно транскрипционно и трансляционно индуцирует экспрессию IFN-чувствительных генов в эмбриональных фибробластах мыши [64]. Кроме того, длинные некодирующие РНК (днРНК) могут участвовать в регуляции экспрессии гена-мишени IFN. Например, lncRNA LIMIT может цис-активировать кластер генов гуанилат-связывающего белка, нарушая связь между белком теплового шока 90 и фактором теплового шока -1 (HSF1). Это нарушение приводит к активации HSF1 и усилению транскрипции MHC-I в нескольких типах раковых клеток, включая клетки рака толстой кишки [65]. Таким образом, сигнальный путь IFN можно модулировать на уровне транскрипции с помощью множества различных механизмов.
Посттранскрипционная регуляция
Сообщалось, что несколько посттранскрипционных механизмов модулируют продукцию IFN в Т-клетках, включая Т-клетки, инфильтрирующие опухоль. Костимуляция CD28 [66] и активация протеинкиназы С [67] способствуют стабилизации мРНК IFN и продукции белка IFN в Т-клетках. Точно так же отсутствие элементов, богатых аденилат-уридилатом (AREs), в 3'-UTR поддерживает стабильность мРНК IFN и усиливает экспрессию белка IFN в инфильтрирующих опухоль Т-клетках [66]; нарушение аэробного гликолиза, которое часто происходит в микроокружении опухоли, приводит к усилению связывания GAPDH с ARE IFN, тем самым снижая экспрессию IFN [25]. Редактирование аденозин в инозин в двухцепочечной РНК является широко распространенной посттранскрипционной модификацией, и эта модификация катализируется аденозиндезаминазой, действующей на ферменты РНК (ADAR). Отсутствие редактирования ADAR1 приводит к усилению экспрессии чувствительного к IFN гена [68] и увеличению чувствительности двухцепочечной РНК-лиганда и передачи сигналов IFN в опухолях [68]. В соответствии с этим дефицит опухолевого ADAR1 сенсибилизирует рак толстой кишки мышей CT26 и MC38 к ICB в мышиных моделях [11].
Посттрансляционная модификация
Посттрансляционные модификации медиаторов передачи сигналов IFN, таких как IFNGR и JAK/STAT1, посредством пальмитоилирования, фосфорилирования и SUMOилирования являются критическими регуляторами передачи сигналов IFN. IFNGR, включая IFNGR1 и IFNGR2, являются важными элементами сигнального пути IFN. IFNGR1 в клетках колоректального рака может быть пальмитоилирован, что позволяет ему взаимодействовать с AP3D1, адаптером для сортировки лизосом, и облегчает сортировку и деградацию лизосом IFNGR1. Таким образом, пальмитоилирование IFNGR1 способствует деградации и нестабильности IFNGR1 в клетках колоректального рака [69]. IFNGR1 также подвергается быстрому полиубиквитинированию K48, которое модулируется киназой гликогенсинтазы 3 бета (GSK3), в эпителиальных клетках и моноцитарных клеточных линиях. Ингибирование GSK3 может дестабилизировать IFNGR1 [70]. Опосредованное тирозинкиназой Брутона фосфорилирование IFNGR2 по тирозину 289 способствует транслокации мембраны IFNGR2 в клетках HEK293T [71]. Эта транслокация необходима для того, чтобы IFNGR2 образовал функциональный гетеродимер с IFNGR1 для восприятия внеклеточного IFN. Однако еще предстоит определить, происходит ли эта регуляция IFNGR2 в клетках колоректального рака.
JAK1 и STAT1 опосредуют передачу сигнала IFNGR. PTPN2 дефосфорилирует JAK1 и STAT1 и негативно регулирует передачу сигналов IFN. Потеря PTPN2 приводит к увеличению презентации опухолевого антигена и транспорта Т-клеток из-за повышенной экспрессии IFN-чувствительных генов, включая MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 и Ccl5 [9]. JAK1 и IFNGR1 также могут быть модифицированы каркасным белком Ajuba LIM-белком (AJUBA). AJUBA специфически связывается с доменом FERM (F для белка 4.1, E для эзрина, R для радиксина и M для моезина) JAK1 и блокирует взаимодействие между JAK1 и IFNGR1. Следовательно, AJUBA подавляет стимулированное IFN фосфорилирование и транслокацию STAT1, способствуя росту колоректального рака [72].
Сверхэкспрессия малого убиквитин-подобного модификатора (SUMO) приводит к SUMOилированию STAT1, тем самым уменьшая IFN-индуцированное фосфорилирование STAT1. Транскрипционный ответ IFN чувствителен к SUMO, а гинкголидовая кислота опосредует ингибирование SUMOylation, что приводит к высокому IFN-индуцированному фосфорилированию STAT1 в клетках HeLa [73]. Таким образом, сигнальный путь IFN подвергается множеству регуляторных посттрансляционных модификаций и может быть мишенью для модуляции противоопухолевого иммунитета.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ И ПОТЕРЯ СИГНАЛЬНЫХ ГЕНОВ IFNΓ
Сообщалось о мутациях в компонентах сигнального пути IFN при многих типах рака человека, включая колоректальный рак (таблица 1). Примечательно, что потеря экспрессии IFNGR была выявлена при колоректальном раке [69].
JAK-мутации
Опухоли с высокой мутационной нагрузкой чаще реагируют на терапию ИКБ. Однако некоторые пациенты не реагируют, несмотря на высокую мутационную нагрузку. Инактивирующие мутации JAK1/JAK2 обнаруживаются в некоторых типах опухолей (в частности, в меланоме), что делает эти мутации кандидатами на наблюдаемую резистентность к ICB. Полноэкзомное секвенирование выявило гомозиготные мутации с потерей функции с нонсенс-мутацией Q503* в гене, кодирующем JAK1, мутацией сайта сплайсинга F547 в гене, кодирующем JAK2, и делецией 4-bp S14 со сдвигом рамки считывания в экзоне. 1 бета-2-микроглобулинового компонента МНС-класса I у пациентов с метастатической меланомой, резистентных к терапии ИКБ [12]. JAK1-мутантные клетки не могут активировать ISG, такие как JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 и PD-L2, после стимуляции IFN. Клетки с мутациями JAK2- представляют собой полную потерю IFN-индуцированных генов JAK-STAT, таких как IRF1 и PD-L1 [74]. Укороченные мутации, гомозиготные делеции и низкие уровни белков IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 и IRF1 у пациентов с меланомой приводят к более короткой выживаемости, чем у пациентов с сигнальными генами IFN дикого типа [75]. Кроме того, пациенты с мутациями потери функции в JAK1/2 не реагируют на терапию ICB [14].
Таким образом, мутации JAK1 и JAK2 могут способствовать резистентности к ICB у пациентов с этими генетическими мутациями [12]. Однако генетические мутации в сигнальных генах IFN нечасты у пациентов с колоректальным раком и встречаются менее чем у 10% пациентов с колоректальной аденокарциномой [14]. Изменения с потерей функции, включая сдвиг рамки JAK1, обнаруживаются менее чем в 3% образцов аденокарциномы толстой кишки с микросателлитной нестабильностью (MSI-L) [76], которые составляют 85% пациентов с колоректальным раком [77]. Учитывая, что подавляющее большинство пациентов с колоректальным раком не имеют мутаций в сигнальных генах IFN, маловероятно, что это представляет собой основной вклад в резистентность к ICB у пациентов с колоректальным раком.
Комплексные мутации MHC-I
Комплекс MHC-I состоит из гена HLA, кодирующего тяжелые цепи, и гена B2M, кодирующего легкую цепь. Мутации B2M обнаруживаются у 3,4% пациентов с колоректальным раком [78]. Аберрации B2M способствуют резистентности к ICB у пациентов с колоректальным раком [13].
Потеря оптиневрина и экспрессии IFNGR1
Учитывая, что у пациентов с колоректальным раком наблюдаются редкие мутации генов IFN- и MHC-сигнальных генов и, как правило, они устойчивы к ICB, в недавнем исследовании изучались альтернативные механизмы, которые могут ограничивать передачу сигналов IFN при колоректальном раке [69]. Этот отчет демонстрирует, что оптинейрин является общим узлом между путями IFN и MHC-сигнальных генов, и потеря оптинейрина происходит на ранней стадии колоректального рака человека. Интересно, что дефицит оптинейрина ускоряет деградацию IFNGR1 и устраняет экспрессию MHC-I. Этот дефицит нарушает иммунитет, опосредованный Т-клетками, и снижает эффективность иммунотерапии в моделях рака у мышей и у больных раком. Таким образом, потеря оптинейрина нарушает целостность сигнальных путей IFN- и MHC-I посредством деградации IFNGR1, тем самым вызывая уклонение от иммунного ответа и внутреннюю устойчивость к иммунотерапии при колоректальном раке [69] (рис. 3). Таким образом, хотя очевидно, что мутации JAK1, JAK2 и B2M могут способствовать иммунной резистентности при множественных типах рака, потеря экспрессии сигнального гена IFN может быть преобладающим источником устойчивости к ICB при колоректальном раке.
ДВОЙНОЙ ЭФФЕКТ IFNΓ
Передача сигналов гена IFN способствует спонтанному и индуцированному терапией противораковому иммунитету. Однако накопленные данные свидетельствуют о двойном эффекте, при котором передача сигналов IFN способствует развитию рака и уклонению от иммунитета (рис. 4).
Роль IFN в противоопухолевых эффектах
Передача сигналов IFN играет критическую роль в противоопухолевом иммунитете. IFN стимулирует экспрессию MHC-I и MHC-II в опухолевых клетках и APC, усиливает продукцию IL-12 APC, облегчает поляризацию Th1 и способствует переносу Т-клеток и NK-клеток в опухоль через Th1- тип продукции хемокинов в микроокружении опухоли. Кроме того, IFN может оказывать прямое противораковое действие на пролиферацию клеток [79] и вызывать апоптоз раковых клеток [80] и некроптоз [81]. Кроме того, интерферон подавляет экспрессию SLC3A2 и SLC7A11, двух субъединиц антипортерной системы глутамат-цистин xc-, нарушает поглощение цистина опухолевыми клетками и впоследствии способствует перекисному окислению липидов и ферроптозу опухолевых клеток [82, 83] (рис. 5). ). Примечательно, что IFN является одним из игроков, вызывающих гибель опухолевых клеток, включая апоптоз, некроптоз и ферроптоз. Природа регулируемой IFN гибели опухолевых клеток может зависеть от конкретных основных механизмов, партнеров IFN и типа опухолевых клеток в микроокружении опухоли [83].
Учитывая, что IFN часто высвобождается активированными CD8 плюс Т-клетками, в недавних исследованиях изучалось, насколько далеко IFN может проникать в микроокружение опухоли. Эти исследования показали, что восприятие IFN может происходить на больших расстояниях от антиген-позитивных (Ag) плюс зон до зон Ag-, что указывает на сторонний эффект IFN [84, 85]. Эти сообщения предполагают, что пространственно-временная регуляция передачи сигналов IFN важна для противоопухолевого иммунного ответа, включая опухолеассоциированные антиген-специфические и свидетельские эффекты, и регулирует гибель опухолевых клеток (апоптоз, некроз и ферроптоз).
Роль IFN в уклонении от иммунного ответа рака
В дополнение к противоопухолевым эффектам IFN может способствовать ускользанию опухоли от иммунитета. Например, интерферон индуцирует экспрессию иммуноингибирующих молекул, включая B7-H1 (PD-L1), индоламин-2, 3- диоксигеназу (IDO) и аргиназу, в микроокружении опухоли. PD-L1 экспрессируется в опухолевых клетках и иммунных клетках, особенно в APC в дренирующих опухоль лимфатических узлах и в микроокружении опухоли [86-89]. ИФН сильно стимулирует экспрессию PD-L1 в микроокружении опухоли, тем самым препятствуя противоопухолевому иммунитету и терапии ИКБ [86, 90]. IDO представляет собой фермент кинуренинового пути, который катализирует первую и лимитирующую стадию катаболизма триптофана с образованием N-формил-кинуренин. IDO экспрессируется в опухолевых клетках, фибробластах и иммунных клетках, инфильтрирующих микроокружение опухоли. IDO способствует формированию иммунотолерантного микроокружения опухоли и коррелирует с плохим прогнозом при широком спектре типов рака, включая колоректальный рак. IFN является мощным индуктором экспрессии IDO, который служит патогенным фактором прогрессирования колоректального рака. Метаболиты кинуренина активируют передачу сигналов PI3K-Akt в опухолевом эпителии, способствуя клеточной пролиферации и устойчивости к апоптозу. Нокаут IDO, специфичный для кишечного эпителия, приводит к снижению онкогенеза толстой кишки в мышиной модели рака толстой кишки [91]. Однако ингибирование IDO1 как противораковый подход остается неопределенным.
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с использованием селективного ингибитора IDO1 эпакадостата в комбинации с пембролизумабом не удалось улучшить выживаемость без прогрессирования или общую выживаемость по сравнению с монотерапией пембролизумабом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой [92]. Роль IFN в продукции IDO1 в этом испытании еще предстоит определить. Аргиназа представляет собой фермент, гидролизующий аргинин до орнитина и мочевины. IFN индуцирует экспрессию аргиназы во многих типах клеток [93, 94]. Аргиназа способствует иммуносупрессивной активности макрофагов, ДК и MDSC в микроокружении опухоли, метаболизируя питательные вещества, которые являются ключевыми для активации CD8 и Т-клеток [94-96].
Таким образом, динамическое и кинетическое воздействие IFN на иммуногенность и уклонение от иммунитета может определять судьбу прогрессирования опухоли. В соответствии с этим представлением воздействие персистентной передачи сигналов IFN позволяет опухолям приобретать иммунную резистентность и увеличивает экспрессию иммуноингибирующих молекул [97]. Следовательно, иммуногенное действие IFN может неизбежно сопровождаться повышенным механизмом уклонения от иммунного ответа (PDL1, IDO1 и Arg1) в микроокружении опухоли, и специфическая терапевтическая комбинация может преодолеть этот нежелательный эффект. Основываясь на этом открытии, исследуются различные комбинированные подходы с ICB (таблица 2) [98]. Блокирование пути арилуглеводородного рецептора в опухолях, экспрессирующих IDO, позволило бы преодолеть ограничение отдельных агентов, нацеленных на IDO, и повысить эффективность комбинированной терапии с ICB [99]. Селективный ингибитор ARG1/2 (OATD-02) продемонстрировал противоопухолевую активность в доклинических моделях опухолей отдельно или в комбинации с анти-PD-1 [100]. Таким образом, у пациентов с колоректальным раком следует изучить воздействие на внутренние механизмы иммуносупрессии, индуцированные интерфероном.
СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ IFNΓ И ИММУНОТЕРАПИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
ИКБ при колоректальном раке
FDA одобрило два антитела, блокирующих передачу сигналов PD-L1/PD-1, пембролизумаб и ниволумаб, для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком MSI-H или dMMR. Поскольку ~15% пациентов с колоректальным раком имеют MSI-H или dMMR [101–103], подавляющее большинство пациентов с колоректальным раком не получают пользы от ICB. Несколько текущих клинических испытаний оценивают эффективность ICB в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией и таргетной терапией у пациентов с колоректальным раком (таблица 2). Комбинации нескольких иммунных методов лечения, таких как блокаторы CTLA-4 и PD-1, привели к улучшению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с метастатическим колоректальным раком dMMR-MSI-H [104, 105]. Поскольку химиотерапия оказывает плейотропное иммуномодулирующее действие [106, 107], иммуногенная химиотерапия может повышать чувствительность опухолей к ICB [108]. FOLFOX является основным режимом химиотерапии для лечения колоректального рака и включает фолиевую кислоту (FOL), фторурацил (F) и оксалиплатин (OX). Комбинация FOLFOX и анти-PD-1 улучшает контроль опухоли у мышей с колоректальным раком [109].
Однако эффективность этой комбинации у пациентов еще не установлена [110, 111]. При метастатическом раке лучевая терапия является мощным вспомогательным средством для иммунотерапии, иногда усиливая клиническую эффективность и улучшая выживаемость пациентов [112]. Комбинация лучевой терапии и ИКБ хорошо переносится больными [113]. Однако эффективность этой комбинации ограничена у пациентов с колоректальным раком MSS [114]. Таргетная терапия может препятствовать росту опухоли и вызывать иммунную атаку. Сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) может опосредовать ингибирование Т-клеток и увеличивать рекрутирование Treg и MDSC опухолью [115]. Комбинация ингибиторов VEGF/VEGFR и ICB может принести клинические преимущества пациентам с колоректальным раком. Похоже, что эта комбинация имеет управляемый профиль безопасности. Однако частота объективного ответа опухоли остается ограниченной у пациентов с колоректальным раком MSS [116, 117].
Дополнительные клинические испытания изучают другие комбинации. Противораковые вакцины могут запускать цитотоксические противоопухолевые иммунные ответы на множество опухолеспецифических антигенов, включая неоантигены [118]. Текущие клинические испытания проверяют комбинацию противораковых вакцин и ICB у пациентов с колоректальным раком (таблица 2). Взаимодействие между комменсальными бактериями и иммунными клетками может влиять на системный и местный иммунитет в кишечнике [119]. Комбинация моноклонального противомикробного препарата EDP1503 с ICB может усиливать противоопухолевый ответ у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эта комбинация в настоящее время находится в фазе I/II исследований (таблица 2).
Учитывая, что большинство этих клинических испытаний находятся в фазе I/II, терапевтическая эффективность еще не определена. Как нацелить пациентов с колоректальным раком с MSI-L, MSS или квалифицированной репарацией несоответствия, остается серьезной научной и клинической проблемой.
Воздействие на сигнальный путь IFN при лечении колоректального рака
Потеря экспрессии сигнального гена IFN наблюдалась у пациентов с колоректальным раком. Стратегии, которые усиливают передачу сигналов IFN, представляют собой рациональный и новый подход к лечению пациентов с колоректальным раком (рис. 6).
Поскольку эпигенетическое замалчивание снижает количество хемокинов Th1-типа, чтобы ограничить перенос эффекторных Т-клеток в опухоль, ICB в сочетании с ингибиторами EZH2 и DNMT1 замедляет прогрессирование рака в моделях рака яичников ID8 [7] и толстой кишки CT26 [120]. Клинические испытания комбинации ингибиторов DNMT и ICB находятся на ранних стадиях [121]. Одно исследование фазы II показало, что пембролизумаб (антитело против PD-1) плюс азацитидин (ингибитор DNMT) можно применять с приемлемым профилем безопасности. Однако эта комбинация давала минимальные противоопухолевые эффекты при метастатическом колоректальном раке MSS [121]. Остается определить, влияет ли азацитидин на сигнальный путь IFN у этих пациентов и можно ли клинически оценить другие ингибиторы DNMT.
Потеря TET2 снижает передачу сигналов IFN и ухудшает экспрессию хемокинов Th1-типа в клетках рака толстой кишки мышей MC38. Витамин С/ласкорбиновая кислота могут стимулировать активность ТЕТ, тем самым усиливая экспрессию хемокинов Th1-типа и инфильтрацию опухоли Т-клетками и приводя к усилению противоопухолевого иммунитета и эффективности ICB у мышей с трансплантированными клетками B16-OVA [62]. ]. Таким образом, витамин С потенциально можно использовать в сочетании с ICB для повышения эффективности.
Учитывая, что пальмитоилирование IFNGR1 необходимо для его взаимодействия с AP3D1 и последующей лизосомной сортировки и деградации IFNGR1 при раке толстой кишки, подавление пальмитоилирования IFNGR1 может восстановить целостность передачи сигналов IFN рака и повысить чувствительность клеток колоректального рака к иммунотерапии [69]. Нацеливание на стабильность IFNGR1, включая пальмитоилирование, может быть многообещающим подходом к преодолению внутренней устойчивости к ICB у пациентов с колоректальным раком.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ICB был одобрен для лечения пациентов с колоректальным раком с метастатическим заболеванием dMMR-MSI-H. Однако не все пациенты с dMMR-MSI-H и практически ни один пациент без этих изменений эффективно реагируют на ICB. Чтобы улучшить результаты лечения пациентов с колоректальным раком, комбинированная терапия с ICB изучается в различных клинических испытаниях. Большинство этих ранних клинических испытаний показывают приемлемые профили безопасности. Учитывая важность сигнального пути IFN в иммунитете при колоректальном раке и тот факт, что дисфункция передачи сигналов IFN в опухолевых клетках является механизмом резистентности к иммунотерапии, крайне важно изучить кинетические изменения в сигнальном пути IFN во время ICB у пациентов с колоректальным раком. Новые клинические применения связаны с научными прорывами посредством фундаментальных исследований и открытий, и более глубокое понимание целостности сигнального пути IFN в микроокружении колоректального рака имеет решающее значение. Новое понимание генетической, эпигенетической и метаболической регуляции передачи сигналов IFN проложит путь к новым клиническим испытаниям и новым иммунным методам лечения пациентов с колоректальным раком.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Сигел Р.Л., Миллер К.Д., Годинг Зауэр А., Федева С.А., Баттерли Л.Ф., Андерсон Дж.К. и соавт. Статистика колоректального рака, 2020 г. CA Cancer J Clin. 2020; 70: 145–64.
2. Андре Т., Шиу К.К., Ким Т.В., Дженсен Б.В., Дженсен Л.Х., Пунт С. и др. Пембролизумаб при микросателлитной нестабильности – высокораспространенном колоректальном раке. N Engl J Med. 2020; 383: 2207–18.
3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом репарации несоответствия. N Engl J Med. 2015; 372:2509–20
4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Дефицит репарации несоответствия предсказывает реакцию солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука. 2017; 357:409–13.
5. Питт Дж.М., Ветизу М., Дайлер Р., Роберти М.П., Ямадзаки Т., Рути Б. и др. Механизмы резистентности к блокаде иммунных контрольных точек при раке: внутренние и внешние факторы опухоли. Иммунитет. 2016;44:1255–69.
6. Спрангер С., Бао Р., Гаевски Т.Ф. Присущая меланоме передача сигналов -катенина предотвращает противоопухолевый иммунитет. Природа. 2015;523:231–5.
7. Пэн Д., Кричек И., Нагаршет Н., Чжао Л., Вэй С., Ван В. и др. Эпигенетическое замалчивание хемокинов 1-типа TH формирует опухолевый иммунитет и иммунотерапию. Природа. 2015; 527: 249–53.
8. Шенг В., Лафлер М.В., Нгуен Т.Х., Чен С., Чакраварти А., Конвей Дж.Р. и др. Абляция LSD1 стимулирует противоопухолевый иммунитет и обеспечивает блокаду контрольных точек. Клетка. 2018; 174: 549–63.
9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. Скрининг CRISPR in vivo идентифицирует Ptpn2 как мишень для иммунотерапии рака. Природа. 2017; 547:413–8.
10. Патель С.Дж., Санджана Н.Е., Киштон Р.Дж., Эйдизаде А., Воднала С.К., Кэм М. и соавт. Идентификация основных генов для иммунотерапии рака. Природа. 2017; 548: 537–42.
11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Потеря ADAR1 в опухолях преодолевает устойчивость к блокаде иммунных контрольных точек. Природа. 2019; 565:43–8.
12. Зарецкий Дж.М., Гарсия-Диас А., Шин Д.С., Эскуин-Ординас Х., Хьюго В., Ху-Лиескован С. и соавт. Мутации, связанные с приобретенной резистентностью к блокаде PD-1 при меланоме. N Engl J Med. 2016; 375:819–29.
13. Саде-Фельдман М., Цзяо Й.Дж., Чен Дж.Х., Руни М.С., Барзилы-Рокни М., Элиан Дж.П. и соавт. Резистентность к блокаде контрольных точек за счет инактивации презентации антигена. Нац коммун. 2017; 8:1–11.
14. Шин Д.С., Зарецкий Дж.М., Эскуин-Ординас Х., Гарсия-Диас А., Ху-Лиескован С., Калбаси А. и соавт. Первичная устойчивость к блокаде PD-1, опосредованная мутациями JAK1/2. Рак Дисков. 2017;7:188–201.
15. Гао Дж., Ши Л.З., Чжао Х., Чен Дж., Сюн Л., Хе К. и др. Потеря генов IFN-пути в опухолевых клетках как механизм устойчивости к анти-CTLA-4 терапии. Клетка. 2016; 167: 397–404.
16. Данн Г.П., Кобель С.М., Шрайбер Р.Д. Интерфероны, иммунитет и иммуноредактирование рака. Нат Рев Иммунол. 2006; 6: 836–48.
17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Гамма-интерферон, продуцируемый интерлейкином-12-активированной опухолью, инфильтрирующей CD8 плюс Т-клетки, непосредственно индуцирует апоптоз мышиной гепатоцеллюлярной карциномы. J Гепатол. 2006; 45: 662–72.
18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 плюс цитотоксические Т-лимфоциты в иммунотерапии рака: обзор. J Cell Physiol. 2019; 234:8509–21.
19. де Араужо-Суза П.С., Ханшке С., Нарди А., Секка С., Оливейра-Виейра Б., Силва К.Л. и др. Дифференциальная продукция интерферона наивными и подобными памяти CD8 Т-клетками. Дж. Лейкок Биол. 2020; 108: 1329–37.
20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Митофагия в эпителиальных клетках кишечника запускает адаптивный иммунитет во время онкогенеза. Клетка. 2018; 174:88–101.
21. Биан Ю., Ли В., Кремер Д.М., Саджакулнукит П., Ли С., Креспо Дж. и соавт. Рак SLC43A2 изменяет метаболизм метионина в Т-клетках и метилирование гистонов. Природа. 2020; 585: 277–82.
22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Холестерин индуцирует истощение CD8 плюс Т-клеток в микроокружении опухоли. Клеточный метаб. 2019;30:143–56.
23. Таноуэ Т., Морита С., Плихта Д.Р., Скелли А.Н., Суда В., Сугиура Ю. и соавт. Определенный комменсальный консорциум вызывает Т-клетки CD8 и противораковый иммунитет. Природа. 2019; 565: 600–5.
24. Шенборн Дж.Р., Уилсон С.Б. Регуляция интерферона – при врожденном и адаптивном иммунном ответе. Ад Иммунол. 2007; 96:41–101.
25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Посттранскрипционный контроль эффекторной функции Т-клеток посредством аэробного гликолиза. Клетка. 2013; 153:1239–51.
26. Пэн М., Инь Н., Чангавала С., Сюй К., Лесли К.С., Ли М.О. Аэробный гликолиз способствует дифференцировке Т-хелперов 1 посредством эпигенетического механизма. Наука. 2016; 354:481–4.
27. Тауриелло Д., Паломо-Понсе С., Сторк Д., Беренгер-Ллерго А., Бадиа-Раментоль Дж., Иглесиас М. и др. TGF стимулирует уклонение от иммунитета при генетически реконструированном метастазе рака толстой кишки. Природа. 2018; 554: 538–43.
28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J и другие. Фактор транскрипции p73 регулирует дифференцировку Th1. Нац коммун. 2020; 11:1–12.
29. Май Т., Ван В., Креспо Дж., Чжан Х., Ван В., Вэй С. и др. Окислительный стресс контролирует регуляторный апоптоз Т-клеток и супрессорную активность, а также устойчивость к блокаде PD-L1- в опухолях. Нат Иммунол. 2017;18:1332–41.
30. Цзоу В. Иммуносупрессивные сети в опухолевой среде и их терапевтическое значение. Нат Рев Рак. 2005; 5: 263–74.
31. Кричек И., Банерджи М., Ченг П., Ватан Л., Шелига В., Вей С. и др. Фенотип, распределение, генерация, а также функциональная и клиническая значимость клеток Th17 в опухолевых средах человека. Кровь. 2009; 114:1141–9.
32. Цзоу В., Рестифо Н.П. Клетки TH 17 в опухолевом иммунитете и иммунотерапии. Нат Рев Иммунол. 2010;10:248–56.
33. Кричек И., Линь Ю., Нагаршет Н., Пэн Д., Чжао Л., Чжао Э. и др. IL-22 плюс CD4 плюс Т-клетки способствуют стволовости колоректального рака посредством активации фактора транскрипции STAT3 и индукции метилтрансферазы DOT1L. Иммунитет. 2014;40:772–84.
34. Цзоу В. Регуляторные Т-клетки, опухолевый иммунитет и иммунотерапия. Нат Рев Иммунол. 2006; 6: 295–307.
35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Специфическое привлечение регуляторных Т-клеток при карциноме яичников способствует иммунной привилегии и предсказывает снижение выживаемости. Нат Мед. 2004; 10: 942–9.
36. Кричек И., Вей С., Цзоу Л., Алтувайри С., Шелига В., Коллс Дж. и соавт. Передний край: динамика Th17 и регуляторных Т-клеток и регуляция IL -2 в микроокружении опухоли. Дж Иммунол. 2007; 178:6730–3.
37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 определяет регуляторные Т-клетки в опухолях человека и аутоиммунных заболеваниях. Рак Рез. 2009;69:3995–4000.
38. Оверакр-Дельгофф А.Е., Чикина М., Дадей Р.Е., Яно Х., Брунацци Э.А., Шаян Г. и соавт. Интерферон управляет хрупкостью Treg, способствуя противоопухолевому иммунитету. Клетка. 2017;169:e1111–41.
39. Гринберг-Блейер Ю., О. Х., Десричард А., Бхатт Д. М., Карон Р., Чан Т. А. и соавт. NF-κB c-Rel имеет решающее значение для регуляторной Т-клеточной иммунной контрольной точки при раке. Клетка. 2017; 170:1096–108. е1013.
40. Ди Пилато М., Ким Э.Ю., Кадилья Б.Л., Прюсманн Дж.Н., Насралла М.Н., Серуджиа Д. и соавт. Нацеливание на комплекс CBM заставляет клетки T-reg подготовить опухоли для терапии иммунных контрольных точек. Природа. 2019; 570:112–6.
41. Чжуан Х, Велтри Д.П., Лонг Э.О. Полногеномный скрининг CRISPR выявляет резистентность раковых клеток к NK-клеткам, индуцированную NK-производным IFN-. Фронт Иммунол. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W и др. Блокада рецептора контрольной точки TIGIT предотвращает истощение NK-клеток и вызывает мощный противоопухолевый иммунитет. Нат Иммунол. 2018;19:723–32.
43. Тахир С.М., Ченг О., Шаулов А., Коезука Ю., Бубли Г.Дж., Уилсон С.Б. и соавт. Потеря продукции IFN-гамма инвариантными NK Т-клетками при распространенном раке. Дж Иммунол. 2001; 167:4046–50.
44. Смит М.Дж., Кроу Н.Ю., Хаякава Ю., Такеда К., Ягита Х., Годфри Д.И. NKT-клетки — проводники противоопухолевого иммунитета? Курр Опин Иммунол. 2002; 14: 165–71.
45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Последовательное производство интерферона с помощью NK1. 1 плюс Т-клетки и естественные клетки-киллеры необходимы для антиметастатического эффекта -галактозилцерамида. Кровь. 2002; 99: 1259–66.
46. Канда М., Яманака Х., Коджо С., Усуи Ю., Хонда Х., Сотомару Ю. и др. Регулятор транскрипции Bhlhe40 работает как кофактор T-bet в регуляции продукции IFN- в iNKT-клетках. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113:E3394–402.
47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK-клетки и врожденные лимфоидные клетки типа 1: партнеры в защите хозяина. Нат Иммунол. 2016;17:758–64.
48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J и др. Трансдифференцировка инфильтрирующих опухоль врожденных лимфоидных клеток при прогрессировании колоректального рака. Сотовый рез. 2020; 30: 610–22.
49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Пластичность врожденных субпопуляций лимфоидных клеток. Нат Рев Иммунол. 2020; 20: 552–65.
50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Приобретение регулома в ходе развития лежит в основе врожденной функциональности лимфоидных клеток. Клетка. 2016; 165:1120–33.
51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Интерлейкин -12 и -23 контролируют пластичность CD127 плюс врожденные лимфоидные клетки группы 1 и группы 3 в собственной пластинке кишечника. Иммунитет. 2015;43:146–60.
52. Охтеки Т., Фукао Т., Судзуэ К., Маки С., Ито М., Накамура М. и др. Зависимая от интерлейкина 12- продукция гамма-интерферона CD8-альфа плюс лимфоидные дендритные клетки. J Эксперт Мед. 1999; 189:1981–1986.
53. Дарвич Л., Кома Г., Пенья Р., Беллидо Р., Бланко Э.Дж., Эсте Дж.А. и др. Секреция интерферона макрофагами человека продемонстрирована на уровне отдельных клеток после совместной стимуляции интерлейкином (IL)-12 плюс IL-18. Иммунология. 2009; 126: 386–93.
54. Zaidi MR, Merlino G. Два лица интерферона при раке. Клин Рак Рез. 2011;17:6118–24.
55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Молекулярная основа ингибирования JAK/STAT с помощью SOCS1. Нац коммун. 2018; 9:1–14.
56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 эпигенетически подавляет хемокины Th1-типа, чтобы подавить перенос эффекторных Т-клеток при раке толстой кишки. Рак Рез. 2016;76:275–82.
57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Эпигенетические драйверные мутации в ARID1A формируют иммунный фенотип рака и иммунотерапию. Дж. Клин Инвестиг. 2020;130:2712–26.
58. Каньядас И., Туммалапалли Р., Ким Дж. В., Китадзима С., Дженкинс Р. В., Кристенсен К. Л. и соавт. Опухолевой врожденный иммунитет, стимулируемый специфическими интерферон-стимулируемыми эндогенными ретровирусами. Нат Мед. 2018;24:1143–50.
59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Необходимость активности гистондеацетилазы для передачи сигналов с помощью STAT1. Дж. Биол. Хим. 2004; 279:30358–68.
60. Кремер О.Х., Кнауэр С.К., Грейнер Г., Яндт Э., Рейхардт С., Гюрс К.Х. и соавт. Переключатель фосфорилирования-ацетилирования регулирует передачу сигналов STAT1. Гены Дев. 2009; 23: 223–35.
61. Гинтер Т., Бир С., Кнауэр С.К., Сугра К., Хильдебранд Д., Мюнц Т. и соавт. Ингибиторы гистондеацетилазы блокируют IFN-индуцированное фосфорилирование STAT1. Сотовый сигнал. 2012; 24:1453–60.
62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Супрессор опухоли TET2 способствует иммунитету против рака и эффективности иммунотерапии. Дж. Клин Инвестиг. 2019;129:4316–31.
63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, et al. FBXO44 способствует молчанию повторяющихся элементов, связанных с репликацией ДНК, в раковых клетках. Клетка. 2021; 184: 352–69. е323.
64. Каур С., Сассано А., Джозеф А.М., Майхрзак-Кита Б., Эклунд Э.А., Верма А. и соавт. Двойная регуляторная роль фосфатидилинозитол3-киназы в передаче сигналов IFN. Дж Иммунол. 2008; 181:7316–23.
65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. LIMIT представляет собой иммуногенную днРНК для иммунитета к раку и иммунотерапии. Nat Cell Biol. 2021; 23: 526–37.
66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Критическая роль посттранскрипционной регуляции IFN- в инфильтрирующих опухоль Т-клетках. Онкоиммунология. 2019;8:e1532762.
67. Салерно Ф., Паолини Н.А., Старк Р., фон Линдерн М., Волкерс М.С. Отдельные посттранскрипционные события, опосредованные PKC, определяют кинетику продукции цитокинов в CD8 плюс Т-клетках. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114:9677–82.
68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Редактирование РНК с помощью ADAR1 предотвращает восприятие MDA5 эндогенной dsRNA как чужеродной. Наука. 2015; 349:1115–20.
69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Потеря оптиневрина приводит к уклонению от рака через зависимую от пальмитоилирования лизосомную сортировку и деградацию IFNGR1. Рак Дисков. 2021; 11: 1826–1843.
70. Лондино Д.Д., Гулик Д.Л., Лир Т.Б., Субер Т.Л., Уитингтон Н.М., Маса Л.С. и соавт. Посттрансляционная модификация рецептора гамма-интерферона изменяет его стабильность и передачу сигналов. Биохим Дж. 2017;474:3543–57.
71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y и др. Опосредованная фосфорилированием мембранная транслокация IFN-R2 необходима для активации врожденного ответа макрофагов. Клетка. 2018; 175:1336–51. е1317.
72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y и др. Белок LIM AJUBA способствует выживанию клеток колоректального рака за счет подавления сети JAK1/STAT1/IFIT2. Онкоген. 2017; 36: 2655–66.
73. Маарифи Г., Маруи М.А., Дютриё Дж., Диану Л., Низол С., Челби-Аликс М.К. Небольшой убиквитин-подобный модификатор изменяет ответ IFN. Дж Иммунол. 2015;195:2312–24.
74. Гарсия-Диас А., Шин Д.С., Морено Б.Х., Сако Дж., Эскуин-Ординас Х., Родригес Г.А. и соавт. Сигнальный путь рецептора интерферона, регулирующий экспрессию PD-L1 и PD-L2. Cell Rep. 2017; 19:1189–201.
75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Приобретенная резистентность к IFN ослабляет противоопухолевый иммунитет и приводит к меланоме, устойчивой к Т-клеткам. Нац коммун. 2017; 8:1–15.
76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Мутации JAK1 с потерей функции встречаются с высокой частотой при раке с микросателлитной нестабильностью и предполагают уклонение от иммунитета. ПЛОС Один. 2017;12:e0176181.
77. Ганеш К., Стадлер З.К., Черчек А., Мендельсон Р.Б., Шиа Дж., Сегал Н.Х. и соавт. Иммунотерапия при колоректальном раке: обоснование, Challe, потребности и возможности. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2019;16:361–75.
78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et. В большинстве случаев колоректальные карциномы с мутациями B2M и дефицитом B2M достигают клинической пользы от терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и характеризуются высокой микросателлитной нестабильностью. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.
79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Дефицит гамма-интерферона или его рецептора способствует развитию колоректального рака. J Интерферон Цитокин Res. 2015; 35: 273–80.
80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Апоптоз и интерфероны: роль интерферонстимулированных генов как медиаторов апоптоза. Апоптоз. 2003; 8: 237–49.
81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB защищает клетки от индуцированного гамма-интерфероном RIP1-зависимого некроптоза. Мол Селл Биол. 2011;31:2934–46.
82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 плюс Т-клетки регулируют опухоль и ферроптоз во время иммунотерапии рака. Природа. 2019; 569: 270–4. 83. Зеленый ДР. Грядущее десятилетие исследований клеточной смерти: пять загадок. Клетка. 2019;177:1094–1107.
84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Модуляция на большие расстояния опухолевых клеток-свидетелей с помощью CD8 плюс IFN-, секретируемого Т-клетками. Нат Рак. 2020; 1: 291–301.
85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Bystander IFN-активность способствует распространенной и устойчивой передаче сигналов цитокинов, изменяя микроокружение опухоли. Нат Рак. 2020; 1: 302–14.
86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Блокада B7-H1 улучшает противоопухолевый иммунитет, опосредованный миелоидными дендритами. Нат Мед. 2003; 9: 562–7.
87. Линь Х., Вэй С., Хёрт Э.М., Грин М.Д., Чжао Л., Ватан Л. и др. Экспрессия PD-L1 в организме хозяина определяет эффективность опосредованной блокадой пути PD-L1 регрессии опухоли. Дж. Клин Инвестиг. 2018; 128:805–15.
88. Zou W, Chen L. Ингибиторные молекулы семейства B7- в микроокружении опухоли. Нат Рев Иммунол. 2008; 8: 467–77.
89. Дискин Б., Адам С., Кассини М.Ф., Санчес Г., Лирия М., Айкут Б. и др. Взаимодействие PD-L1 с Т-клетками способствует самопереносимости и подавлению соседних макрофагов и эффекторных Т-клеток при раке. Нат Иммунол. 2020; 21: 442–54.
90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Передовой опыт: IFN-позволяет APC стимулировать память Th17 и подавлять развитие клеток Th1. Дж Иммунол. 2008; 181:5842–6.
91. Бишнупури К.С., Альварадо Д.М., Хури А.Н., Шабсович М., Чен Б., Дикгрефе Б.К. и соавт. Метаболиты IDO1 и кинуренинового пути активируют передачу сигналов PI3K-Akt в опухолевом эпителии толстой кишки, способствуя пролиферации раковых клеток и ингибируя апоптоз. Рак Рез. 2019;79:1138–50.
92. Лонг Г.В., Даммер Р., Хамид О., Гаевский Т.Ф., Чаглевич С., Далле С. и др. Эпакадостат плюс пембролизумаб по сравнению с плацебо плюс пембролизумаб у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (ECHO-301/KEYNOTE-252): фазовое рандомизированное двойное слепое исследование. Ланцет Онкол. 2019;20:1083–97.
93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Примирование интерфероном участвует в активации аргиназоолигодезоксинуклеотидов, содержащих мотивы CpG, в мышиных макрофагах. Иммунология. 2009; 128:e159–69.
94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Двойное биологическое действие цитокинов интерлейкина -10 и интерферона-. Рак Иммунол Иммунотер. 2011;60:1529–41.
95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Промежуточный путь между метаболизмом аргинина и триптофана придает дендритным клеткам иммунодепрессивные свойства. Иммунитет. 2017;46:233–44.
96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. Аутофагическая адаптация к окислительному стрессу изменяет выживаемость перитонеальных резидентных макрофагов и метастазирование рака яичников. Взгляд JCI. 2020;5:e141115.
97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Передача сигналов опухолевого интерферона регулирует мультигенную программу устойчивости к блокаде иммунных контрольных точек. Клетка. 2016; 167:1540–54. е1512.
98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. Блокада пути PD-L1 (B7-H1) и PD-1 для лечения рака: механизмы, биомаркеры ответа и комбинации. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.
99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Блокада AHR ограничивает супрессивную ось Treg-макрофагов, индуцированную L-кинуренином. Нац коммун. 2020;11:4011.
100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Преодоление резистентности к иммунотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) — новые подходы и перспективы на будущее. Мол Рак. 2020;19:141.
101. Боланд Ч.Р., Гоэль А.Дж.Г. Микросателлитная нестабильность при колоректальном раке. Гастроэнтерология. 2010;138:2073–87. е2073.
102. Андре Т., Шиу К.К., Ким Т.В., Дженсен Б.В., Дженсен Л.Х., Пунт С. и др. Пембролизумаб при микросателлитной нестабильности и высокораспространенном колоректальном раке. N Engl J Med. 2020; 383: 2207–18.
103. Купман М., Кортман Г.А., Мекенкамп Л., Лигтенберг М.Дж., Хугербрюгге Н., Антонини Н.Ф. и соавт. Недостаточная система восстановления несоответствия у пациентов со спорадическим распространенным колоректальным раком. Бр Дж Рак. 2009; 100: 266–73.
104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Длительная клиническая польза ниволумаба плюс ипилимумаб при несоответствии репарации ДНК/микросателлитной нестабильности-высокометастатическом колоректальном раке. Дж. Клин Онкол. 2018; 36: 773–9.
105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Ниволумаб в больших дозах ипилимумаб в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке с высокой микросателлитной нестабильностью/несоответствием ДНК: обновление клинических данных. Дж. Клин Онкол. 2020;38:11.
106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Иммунологические эффекты традиционной химиотерапии и таргетных противоопухолевых агентов. Раковая клетка. 2015;28:690–714.
107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Механизм действия традиционной и таргетной противоопухолевой терапии: восстановление иммунного надзора. Иммунитет. 2013; 39:74–88.
108. Пфиршке С., Энгблом С., Рикельт С., Кортес-Ретамозо В., Гаррис С., Пуччи Ф. и другие. Иммуногенная химиотерапия делает опухоли чувствительными к терапии блокадой контрольных точек. Иммунитет. 2016;44:343–54.
109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Химиотерапия FOLFOX улучшает истощение CD8 T-лимфоцитов и повышает эффективность блокады контрольных точек при колоректальном раке. Фронт Онкол. 2020;10:586.
110. Шахда С., Нунан А.М., Бекаи-Сааб Т.С., О'Нил Б.Х., Эль-Райес Б.Ф. Исследование II фазы пембролизумаба в комбинации с mFOLFOX6 у пациентов с распространенным колоректальным раком. Дж. Клин Онкол. 2017;35:3541.
111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Трифлуридин/типирацил в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом или ниволумабом: результаты расширенной части исследования I фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Дж. Клин Онкол. 2020;38:140.
112. Formenti SC, Demaria S. Сочетание лучевой терапии и иммунотерапии рака: смена парадигмы. J. Natl Cancer Inst. 2013; 105: 256–65.
113. Деминг Д.А., Эммерих П., Турк А.А., Любнер С.Дж., Бассетти М.Ф. Пембролизумаб (Pem) в сочетании со стереотаксической лучевой терапией тела (SBRT) при операбельном колоректальном раке с олигометастатическим MSS/MMR (CRC). Дж. Клин Онкол. 2020;38:4046.
114. Ван С., Пак Дж., Оуян С., Лонгмейт Дж. А., Таджон М., Чао Дж. и др. Пилотное технико-экономическое обоснование радиоэмболизации печени иттрием-90 с последующим введением дурвалумаба и тремелимумаба у пациентов с метастазами в печень стабильного микросателлитного колоректального рака. Онколог. 2020; 25: 382–e776.
115. Yang J, Jan J, Liu B. Нацеливание VEGF/VEGFR на модуляцию противоопухолевого иммунитета. Фронт Иммунол. 2018;9:978.
116. Фукуока С., Хара Х., Такахаши Н., Кодзима Т., Шитара К. Регорафениб плюс ниволумаб у пациентов с распространенным раком желудка (РЖ) или колоректальным раком (КРР): фаза открытого исследования, подбора дозы и увеличения дозы 1b. испытание (REGONIVO, EPOC1603). Дж. Клин Онкол. 2019;37:2522.
117. Рахма О.Е., Клири Дж.М., Шлехтер Б.Л., Нг К., Ходи Ф.С. Фаза Ib исследования пембролизумаба и требаниба (ингибитора ангиопоэтина -2 [Ang-2]): когорта предварительного анализа колоректального рака (CRC). Дж. Клин Онкол. 2019;37:e14160
118. Цзян С., Гуд Д., Вэй М.К. Вакцинация против колоректального рака: прогресс, стратегии и новые адъюванты. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.
119. Гарднер Х.А., Кашьяп С., Поничтера Х., Сэнди П., Франсиско Л. Моноклональный микробный EDP1503 для индукции противоопухолевого ответа посредством опосредованной кишечником активации как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дж. Клин Онкол. 2019;37:e14241.
120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X и др. Низкие дозы децитабина усиливают эффект блокады PD-1 при колоректальном раке с микросателлитной стабильностью за счет повторной модуляции микроокружения опухоли. Селл Мол Иммунол. 2019;16:401–9.
121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Исследование фазы 2 пембролизумаба в комбинации с азацитидином у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Дж. Клин Онкол. 2017; 35:3054–909.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы хотели бы поблагодарить членов лаборатории Цзоу за их интеллектуальный вклад. Эта работа была частично поддержана грантами US NIH / NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) и NIH через грант Мичиганского университета в области рака Rogel (CA46592).
АВТОРСКИЙ ВКЛАД
WD и WZ придумали эту идею и составили статью. TLF и MG написали, рассмотрели и отредактировали статью.
КОНКУРИРУЮЩИЕ ИНТЕРЕСЫ
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Корреспонденция и запросы на материалы должны быть адресованы WZ
Открытый доступ
Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете автора(ов) оригинала. ) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя.
For more information:1950477648nn@gmail.com
