Перекрестные помехи между нейронами и глиальными клетками при окислительном повреждении и нейропротекции. Часть 3

4. Микроглия

4.1. Микроглия в мозге

Микроглия, имеющая многочисленные тонкие и подвижные отростки, обследующие паренхиматозную среду, составляет примерно 10% клеток ЦНС. Каждая микроглиальная клетка имеет свою территорию диаметром около 50 мкм [66].

Микроглия — это тип нервных клеток, которые играют жизненно важную роль в нашем мозге. Они удаляют отходы вокруг нейронов, поддерживают здоровье нейронов и облегчают связь между нейронами, и все это необходимо для поддержания памяти.

Среди микроглии есть тип клеток, называемый «астроцитами», обладающий особой формой и функцией. Они контролируют и регулируют связи между нейронами, помогая нашему мозгу более эффективно обрабатывать информацию. Это похоже на администратора компьютерного зала, который постоянно следит за состоянием подключения сетевых кабелей и кабелей, чтобы обеспечить бесперебойную работу всей сети.

Исследования показывают, что микроглия также участвует в процессах обучения и памяти. Они высвобождают нейротрансмиттеры, облегчают связь между нейронами и улучшают консолидацию и извлечение памяти. В то же время микроглия также может способствовать образованию новых связей между нейронами, тем самым улучшая способность памяти.

Следовательно, поддержание здоровья и количества микроглии в мозге является ключом к поддержанию памяти. Мы можем способствовать образованию и поддержанию микроглии, уделяя внимание диете, соответствующим физическим упражнениям и поддерживая хорошее мышление. Только поддерживая хорошую функцию микроглии, наш мозг может оставаться молодым, здоровым и сильным. Память, естественно, улучшится. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Микроглия, называемая резидентными макрофагами в ЦНС, представляет собой долгоживущие и самообновляющиеся клетки. В здоровом мозге микроглия имеет разветвленную морфологию и находится в «покоящемся» или «покоящемся» состоянии [67].

Микроглиальные процессы подвергаются непрерывным циклам растяжения и отхода, сканируют окружающую среду на предмет нарушений гомеостаза мозга и систематически образуют синапсы для мониторинга и регулирования активности нейронов посредством специфического сигнального механизма [68,69]. Микроглия меняет свою морфологию от состояния покоя к реактивному амебоидному состоянию при патологическом состоянии мозга.

Реактивная микроглия, которая эволюционирует в фагоцитирующую или амебоидную микроглию, имеет увеличенный размер тела клетки, меньшее количество отростков, уменьшенную длину отростков и их разветвление, а также увеличенное количество и пролиферацию, что указывает на тесную связь между морфологией и функцией [70–73] (рис. 2).

Микроглия очень чувствительна к сигналам окружающей среды и реагирует на поддержание своего гомеостатического фенотипа в зависимости от заболевания и области мозга. Микроглия белого и серого вещества демонстрирует различную иммунную регуляцию; микроглия, связанная с корой, играет роль в нейродегенерации, а микроглия, связанная с белым веществом, играет роль в дез/ремиелинизации [74].

Обычно активация рецепторов нейромедиаторов ингибирует воспалительную активацию микроглии и подавляет продукцию аномальных молекул и аномальных концентраций физиологических молекул.

После активации при повреждении головного мозга или инфекции микроглия инициирует иммунные ответы и вырабатывает несколько цитокинов, хемокинов и факторов роста, а также усиливает экспрессию рецепторов клеточной поверхности, таких как toll-подобные рецепторы (TLR), фагоцитарные рецепторы, рецепторы-мусорщики и различные факторы комплемента. 75,76]. Микроглия экспрессирует несколько рецепторов нейромедиаторов, включая ГАМК, глутамат, дофамин и норадреналин [66,77].

4.2. Микроглия при окислительном повреждении

Во время окислительного стресса активированная микроглия вырабатывает несколько медиаторов воспаления, в том числе NO и супероксид, которые свободно проникают через клеточную мембрану и действуют как сигнальные молекулы.

NO и супероксид могут образовывать пероксинитрит, который вызывает фрагментацию ДНК и окисление липидов, а также вызывает гибель нейронов [78,79]. В культивируемой микроглии продукция супероксида, катализируемая нитратами/нитритами (NOx), индуцируется эфиром форбола, а продукция NO стимулируется индукцией iNOS при обработке бактериалипополисахаридом (ЛПС) и интерфероном-(ИФН) [80,81 ].

Экспрессия iNOS после внутригиппокампального лечения ЛПС индуцировалась быстрее в микроглии, чем в инастроцитах, и для индукции iNOS в микроглиатане астроцитов требовалась более низкая концентрация LPS [82,83].

Кроме того, аргинин является известным физиологическим субстратом NOS. Активированная микроглия при недостаточном количестве аргинина приводит к iNOS-опосредованной продукции NO и супероксида, которые образуют токсичный пероксинитрит [84]. Индукция iNOS или активация NOx сама по себе не вызывает существенного повреждения микроглии, но одновременная продукция супероксида и NO NOx и iNOS потенциально может нанести вред микроглии [85,86].

В активированной микроглии, которая генерирует супероксид при активации NOx, уровни кислорода и H2O2 быстро нарушаются и могут влиять на функции микроглии. АФК способствуют фагоцитозу амебоидных клеток микроглии и усиливают образование везикул, что наблюдалось при обработке клеток микроглии H2O2 [87]. АФК, производные микроглии, могут повреждать соседние клетки мозга.

Таким образом, пролиферация микроглии и выработка АФК являются потенциальными терапевтическими мишенями, которые могут защитить мозг от окислительного повреждения и нейродегенеративных заболеваний [88].

4.3. Антиоксидантная защита, опосредованная микроглией

Чтобы предотвратить окислительный стресс, вызванный АФК, микроглия содержит высокую концентрацию клеточного GSH и экспрессирует и активирует различные антиоксидантные ферменты, включая SOD, GPx, GR и каталазу.

Культуры клеток головного мозга, меченные флуоресценцией, показали, что микроглия экспрессирует более высокий уровень GSH, чем другие типы клеток в мозге крысы [89]. Такая высокая концентрация внутриклеточного GSH в микроглии способствует ее системе антиоксидантной защиты от радикальных и пероксидных повреждений. Культуры микроглии, стимулированные TNF, показали вдвое больше GSH, чем нестимулированные культуры микроглии [90].

Однако содержание клеточного GSH было ниже в микроглии, обработанной LPS/IFN, который индуцирует продукцию iNOS, но содержание GSH в митохондриях не изменилось [91]. Таким образом, содержание GSH в микроглии демонстрирует бинарный эффект: оно увеличивается при улучшении синтеза GSH и снижается при ускорении потребления GSH в зависимости от типа стимуляции.

СОД, другой антиоксидантный фермент, наблюдался при иммуноцитохимическом окрашивании в активированной микроглии после обработки хинолиновой кислотой, но не был обнаружен в микроглии в базальных условиях [92,93]. Удельная активность MnSOD в культивируемой микроглии в 20 и 4 раза выше, чем в культивируемых астроцитах и ​​олигодендроцитах соответственно [94]. В микроглии, обработанной LPS/IFN или TNF для индукции окислительного стресса, экспрессия MnSOD в митохондриях повышалась, что улучшало способность клеток разлагать митохондриальный супероксид [90,95].

Повышенная активность СОД в активированной микроглии снижает риск повреждения клеток гидроксильными радикалами, производными супероксида, и пероксинитритом. Повышение регуляции GSH-пероксидазы (GPx) в микроглии также является важнейшим механизмом борьбы с окислительным стрессом. Удельная активность GPx и GSH-редуктазы (GR) значительно выше в микроглии, чем в нейронах [96–98].

Однако удельная активность каталазы была сходной и/или немного ниже в микроглии, чем в других типах клеток головного мозга, включая нейроны, астроциты и олигодендроциты [97,99]. Хотя дисульфид микроглиального GSH (GSSG) увеличивается почти до 30% от общего клеточного GSH после воздействия H2O2, микроглиальный GSSG едва выявляется в базальных условиях [98,100].

5. Перекрестные помехи нейронов и глии в механизме антиоксидантной защиты.

Нейроны зависят от постоянного поступления глюкозы и кислорода извне мозга через мозговой кровоток, хотя они и не контактируют напрямую с микрососудами. Однако 99% поверхности капилляров головного мозга покрыто отростками концевых ножек астроцитов, что указывает на то, что нейроны должны взаимодействовать с астроцитами, чтобы получать необходимые материалы из мозгового кровообращения [101].

Перекрестные помехи между астроцитами и нейронами необходимы для защиты нейронов от АФК. Активированные астроциты проявляют амбидекстральные свойства, такие как астроциты А1 и А2. Астроциты А1 приводят к гибели нейронов, способствуя воспалению через путь NF-kB, который теряет способность защищать нейроны и контролировать синаптогенез [102,103].

Астроциты А2 способствуют выживанию нейронов через Янус-киназу/преобразователь сигнала и активатор сигнального пути транскрипции 3 (JAK-STAT3) путем активации нейротрофических факторов [104]. Нейроны вырабатывают глутамат, который стимулирует высвобождение аскорбата из астроцитов во время глутаматергической синаптической активности, а затем поступает аскорбат. нейроны ингибируют потребление глюкозы и стимулируют транспорт лактата.

Антиоксидантное и метаболическое взаимодействие между нейронами и астроцитами описано на рисунке 3. Астроциты отвечают за поддержание и поддержку нейронов путем регулирования окислительного стресса посредством производства GSH и преобразования глюкозы в лактат, что обеспечивает энергетическую поддержку нейронов [105]. Внутренний антиоксидант GSH , который вырабатывается как в нейронах, так и в астроцитах, действует как независимый поглотитель АФК и субстрат для антиоксиданта. Нейрональные клетки зависят от GSH, полученного из астроцитов, например, нейроны зависят от перемещения предшественника GSH из астроцитов в нейроны. Цистеин является субстратом, ограничивающим скорость синтеза GSH, а внеклеточный цистеин легко аутоокисляется до цистина [53].
Поглощение цистина происходит через обменный транспортер цистин/глутамат в астроцитах, а затем астроциты восстанавливают цистин обратно в цистеин для синтеза GSH. GSH напрямую реагирует с АФК или выступает в качестве субстрата для GSH-S-трансферазы или GSH-пероксидазы [50]. Для эффективного использования внеклеточных цистин как предшественников цистеина нейроны зависят от астроцитов, поставляющих цистеин, даже несмотря на то, что нейроны могут синтезировать GSH [54,106].

Было показано, что уровни нейронального GSH значительно выше при совместном культивировании с астроцитами [107]. При окислительном стрессе, вызванном H2O2-, лечение норадреналином защищает нейроны, увеличивая поступление GSH из астроцитов в нейроны посредством стимуляции бета3-адренорецепторов в астроцитах [108]. Другие взаимодействия между нейронами и астроцитами, связанные с антиоксидантной активностью, включают лактатный челнок астроцит-нейрон и рециркуляцию аскорбата [55]. Астроциты играют решающую роль в соединении активности нейронов и поглощении глюкозы мозгом посредством лактатного челнока анастроцит-нейрон [109].

Нейрональная активность запускает метаболизм глюкозы в астроцитах; Глюкоза превращается в пируват в результате гликолиза и превращается в лактат, который высвобождается из астроцитов и поглощается нейронами для окислительного фосфорилирования. Аскорбат, сконцентрированный в головном мозге, высвобождается из глиальных резервуаров во внеклеточное пространство и поглощается нейронами. Высокоактивированные нейроны генерируют АФК, которые окисляют аскорбатетодегидроаскорбиновую кислоту (ДГК) и удаляют АФК, поглощая аскорбат [110,111].

Рисунок 3. На этой диаграмме представлены перекрестные помехи нейрон-глия, участвующие в нейропротекции и механизме антиоксидантной защиты. Астроцит-нейрон: астроциты содержат множество антиоксидантных молекул, включая глутатион (GSH), аскорбат, витамин Е (VE) и ферменты, детоксифицирующие АФК. , такие как GSH S-трансфераза, GSH пероксидаза, тиоредоксинредуктаза и каталаза.

Астроциты проецируют отростки концевых ножек на поверхность капилляров головного мозга, так что астроциты контролируют движение молекул и клеток между сосудистыми отделами и мозгом. В ходе лактатного челнока астроциты поддерживают нейроны, регулируя трансформацию глюкозы в лактат, что обеспечивает энергетическую поддержку нейронов. Нейрональная активность запускает метаболизм глюкозы в астроцитах. Глюкоза превращается в пируват в результате гликолиза и в лактат, который высвобождается из астроцитов и поглощается нейронами (синяя стрелка).

Астроциты могут синтезировать GSH посредством активации Nrf2 и могут доставлять предшественники GSH в нейроны для синтеза GSH. Астроциты высвобождают GSH во внеклеточное пространство, а нейроны поглощают GSH напрямую или используют внеклеточную нейрональную аминопептидазу N для образования глицина и цистеина (черная стрелка). При поглощении и переработке глутамата глутамат из синаптического пространства поступает в астроциты через EAAT и преобразуется глутаминсинтетазой (GS) в неактивный глутамин. После высвобождения и импорта в нейроны глютамин может быть повторно преобразован в глутамат (красная стрелка).

Переработанный аскорбат может напрямую удалять АФК и выступать в качестве кофактора переработки окисленных vE и GSH. Астроциты поглощают дегидроаскорбиновую кислоту (ДГК), продукт окисления аскорбата, из внеклеточного пространства и перерабатывают ее обратно в аскорбиновую кислоту. Астроциты захватывают и транспортируют избыток внеклеточного K+ в астроцитарный синцитий посредством Na+/K+-АТФазы. Индукция Nrf2 глутаматцистеинлигазы (GCL) увеличивает синтез GSH в астроцитах, и GSH впоследствии экспортируется во внеклеточную среду.

Астроциты также участвуют в секвестрации металлов в мозге, предотвращая образование свободных радикалов окислительно-восстановительными металлами. Микроглия-нейрон: Микроглия содержит высокую концентрацию клеточного GSH и экспрессирует и активирует различные антиоксидантные ферменты. Экспрессия классических антиоксидантных белков контролируется Nrf2 в микроглии. Гемоксигеназа-1 (HO-1), антиоксидантный фермент, активируемый Nrf2, ингибирует активацию NOX2.

Фракталкин (FKN) преимущественно экспрессируется в нейрональных клетках, а микроглия и нейроны экспрессируют исключительно рецептор фракталкина (CX3CR1); это интересная сигнальная ось для общения. Сокращения: ARE — элемент антиоксидантного ответа; ASC — аскорбат; АроЕ, аполипопротеин Е; xCT – цистеин-глутаматный обменник; Cys, цистеин; DHA, дегидроаскорбиновая кислота; DMT1, переносчик двухвалентных металлов; EAAT, транспортер возбуждающих аминокислот; mFKN – мембраносвязанный фракталкин; сФКН – растворимый фракталкин; CX3CR1, фракталкиновый рецептор; Glc, глюкоза; GLUT, переносчик глюкозы; Glu, глутамат; Gln — глутамин; GSH — глутатион; GCL, глутамат-цистеиновая лигаза; GS — глутаминсинтетаза; GLAST, переносчик глутаматаспартата; GLT1, переносчик глутамата 1; Gly, глицин; HO-1, гемоксигеназа-1; JNK, аминоконцевая киназа c-Jun; LRP, белок, родственный липопротеинрецепторам; МСТ – переносчик монокарбоксилатов; Nrf2, ядерный эритроидный фактор 2; Пир, пируват; SVTC-2, натрий-зависимый транспортер; TRPC — канонический транзиторный рецепторный потенциал.

Чрезмерная стимуляция нейромедиаторов глутаматом вызывает эксайтотоксичность, которая участвует в патогенезе многих заболеваний головного мозга. Астроциты используют два основных транспортера: транспортер возбуждающих аминокислот 1 (EAAT1)/транспортер глутаматаспартата (GLAST) и EAAT2/транспортер глутамата-1 (GLT1), чтобы захватывать глутамат и возвращать глутамат в нейроны через хорошо зарекомендовавшую себя глутамат-глутаминовую систему. Цикл, в котором участвует специфичный для астроцитов фермент глутаминсинтетаза (GS), который превращает глютамин в глутамат.

Если произойдет неспособность преобразовать глютамин обратно в глутамат, пул глутамата в пресинаптических терминалях будет быстро истощен и возбуждающая нейротрансмиссия будет нарушена [112,113]. Недостаточное снабжение глутамином ГАМКергических нейронов вызывает ГАМКергическую дисфункцию [114,115]. Глутамин в астроцитах имеет решающее значение для пополнения запасов ГАМК с помощью глутаматдекарбоксилазы, известного как цикл ГАМК-глутамин, в ГАМКергических нейронах [116].

Нейрональная активность и потенциалы действия увеличивают внеклеточный K+ в ограниченных пространствах и приводят к гипервозбудимым мембранным потенциалам, когда жесткие регуляторные механизмы отсутствуют [117]. Астроциты имеют большое количество мембранных К+-каналов и высокую К+-проницаемость [118,119]. Астроциты захватывают и транспортируют избыток внеклеточного К+ в теастроцитарный синцитий посредством Na+/K+-АТФазы.

Астроциты также регулируют концентрацию Ca2+ внутри нейронов посредством передачи сигналов астроцитов кальция и перекрестных помех между астроцитами и нейронами. Активация нейронов, которая вызывает снижение внеклеточного Ca2+, вызывает пространственно-временные изменения через Ca2+ /Na+обменник в астроцитах и ​​генерирует астроцитарные волны Ca2+, которые распространяются из цитоплазмы во внеклеточное пространство [120,121].

Астроциты также обладают высокой механочувствительностью, и снижение внеклеточного Ca2+ из-за синаптической активности приводит к высвобождению АТФ из астроцитов через открытие полуканалов коннексина 43 [122–124]. Нейрональная активность может вызывать метаболические изменения в астроцитах посредством двойного механизма. Передача сигналов Na+ и Ca2+, которая запускает мобилизацию глюкозы и гликолиз для поддержания функции нейронов. Астроцитарный метаболизм коррелирует с высокими метаболическими потребностями нейронов [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com