Контактное лицо:jerry.he@wecistanche.com

Тарек Бенамур1t, Рафаэлла Солети2, plus t◎, Мария Антониетта Панаро3, Мария Эстер Ла Торре4, Винченцо Монда45, Джованни Мессина 4 и Кьяра Порро 4,*⑤

1 Кафедра биомедицинских наук, Медицинский колледж, Университет короля Фейсала,

Аль-Ахса 31982, Саудовская Аравия; tbenameur@kfu.edu.sa

2Унив Анже, Нантский университет, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Анже, Франция;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3 Факультет биотехнологий и биофармацевтики Университета Бари, 70125 Бари, Италия;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Кафедра клинической и экспериментальной медицины, Университет Фоджи, 71121 Фоджа, Италия;

esterlatorre@unifg.it (ПЛАВ); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Отделение диетической и спортивной медицины, отделение физиологии человека, отделение экспериментальной медицины,

Луиджи Ванвителли Университет Кампании, 81100 Неаполь, Италия Переписка: chiara.porro@unifg.it t Эти авторы внесли одинаковый вклад в эту работу.

Цистанхе обладает омолаживающим эффектом.

Абстрактный: Питательные вещества и их потенциальные преимущества являются новой областью изучения в современной медицине для их положительного влияния на здоровье. Куркумин, желтое полифенольное соединение, извлекаемое из видов Curcuma longa, широко используется в традиционной аюрведической медицине для профилактики и лечения многих заболеваний, учитывая егоантиоксидант, иммуномодулирующие, противовоспалительные, противомикробные, кардиозащитные, нефронозащитные, гепатозащитные, противоопухолевые и противоревматические свойства. В последние годы исследования куркумина были сосредоточены на его применении при старении и возрастных заболеваниях. Старение – это физиологический процесс, при котором происходит снижение клеточной функции из-за внутренних или внешних раздражителей. Окислительный стресс является одной из наиболее важных причин старения и возрастных заболеваний. Более того, многие возрастные расстройства, такие как рак, нейровоспаление и инфекции, связаны с вялотекущим хроническим системным воспалением. Куркумин, воздействуя на различные белки, может противодействовать как окислительному стрессу, так и воспалению. В головном мозге куркумин может модулировать воспаление, вызванное микроглией. Наконец, при опухолях головного мозга куркумин может уменьшить рост опухоли за счет ингибирования активности теломеразы. В этом обзоре подчеркиваетсяпротив старенияроль куркумина, сосредоточив внимание на его механизме противодействия старению в головном мозге. Кроме того, обсуждаются новые составы для повышения биодоступности куркумина.

Ключевые слова: куркумин; натуральный флавоноид; против старения; нейровоспаление; теломеразы; антиоксидант; противовоспалительное

1. Введение

В настоящее время ожидаемая продолжительность жизни человека увеличивается, и исследования биологии старения направлены на выяснение биохимических и генетических процессов, которые со временем приводят к старению, и поиск новых стратегий противодействия этому процессу.

Старение — это процесс, при котором происходит необратимое и прогрессирующее снижение физиологических функций; эта потеря может привести к наиболее важным возрастным заболеваниям, таким как сердечно-сосудистые заболевания, нарушения опорно-двигательного аппарата и артриты, нейродегенеративные заболевания и рак [1].

Были идентифицированы различные механизмы старения, в том числе геномная нестабильность, укорочение теломер, эпигенетические изменения, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение стволовых клеток и измененная межклеточная коммуникация [2].

За последние годы было опубликовано множество исследований о питании и его влиянии на здоровье. Несколько исследований показали, что диета, богатаяантиоксидантыа противовоспалительные средства могут уменьшать возрастное снижение когнитивных функций и риск развития различных нейродегенеративных заболеваний.

Куркумин — это натуральный диетический полифенол, извлеченный из Curcuma longa Linn, обладающий различными биологическими и фармакологическими свойствами, в том числеантиоксидант, иммуномодулирующее, противовоспалительное, антимикробное, кардиозащитное, нейропротекторное, гепатопротекторное, противоопухолевое, противоревматическое ипротив старения[3]. Химическое название куркумина: 1,7-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)-гепта-1,6-диен-3,{{ 9}}дион с химической формулой C12H20O6; он образован двумя ароматическими кольцами с метоксифенольной группой, перекрученными с линейной углеродной цепью, с -ненасыщенным -дикетоновым фрагментом [4] (рис. 1).

Рисунок 1. Химическая структура куркумина.

Куркумин, как и другие полифенолы, обладает плейотропной активностью. Действительно, благодаря своей способности взаимодействовать со многими белками куркумин может вызывать клеточный ответ на внешние раздражители. Более того, куркумин активирует и подавляет различные микроРНК и принимает участие в эпигенетических изменениях в клетках [5].

Старение является одним из факторов риска некоторых видов опухолей, при этом заболеваемость раком выше у пожилых людей по сравнению с более молодыми возрастными категориями.

Различные факторы могут объяснить связь между раком и старением: в процессе старения происходит усиление окислительного стресса, повреждение ДНК и старение клеток; прогрессирующее ослабление иммунной функции происходит у пожилых людей, и иммунный ответ на развивающиеся опухоли может быть неэффективным [6].

В этом обзоре наша цель состоит в том, чтобы разъяснитьпротив старениясвойства куркумина в головном мозге, воздействуя на различные белки-мишени, индуцируяантиоксиданти противовоспалительные эффекты, модулирующие нейропротекцию микроглии и, наконец, воздействующие на теломеразу для остановки прогрессирования рака. Кроме того, мы проанализируем, как преодолеть некоторые ограничения клинического применения куркумина, представленные плохой биодоступностью, низкой растворимостью и стабильностью, связанной с его гидрофобной структурой, с помощью инновационных биотехнологических стратегий, таких как подходы, основанные на нанодоставке.

2. Биология процесса старения, его признаки и биомаркеры.

Старение представляет собой сложный процесс, возникающий в результате взаимодействия различных событий, в том числе случайных, экологических, генетических и/или эпигенетических, влияющих на функции организма [7,8]. Старение характеризуется снижением физиологических функций большинства живых организмов, что обусловлено изменениями в молекулярных путях, а также является наиболее серьезным фактором риска для большого числа заболеваний, связанных с преждевременным старением. Более того, старение связано с многогранными изменениями, затрагивающими все уровни организации человеческого организма. К ним относятся нейродегенеративные, скелетно-мышечные, метаболические, сердечно-сосудистые, нарушения иммунной системы и рак, которые могут повышать уязвимость к смерти [1,9,10]. Среди обычно описываемых клеточного и молекулярного старения отличительными признаками являются нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции восприятия питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, изменение межклеточной коммуникации и снижение функции стволовых клеток [2,11–13]. ]. Действительно, регенеративный и восстановительный потенциал многих тканей снижается с возрастом из-за снижения способности некоторых стволовых клеток восстанавливать ткани [14]. Следовательно, трансплантация старых гемопоэтических стволовых клеток будет скомпрометирована. Несмотря на имеющиеся данные, нет убедительных доказательств того, какие молекулярные, клеточные или физиологические изменения являются наиболее важными факторами процесса старения и/или как они влияют друг на друга [15,16].

Несмотря на существующие консервативные признаки/маркеры старения, последствия старения могут различаться не только среди одной отдельной ткани, но и среди отдельных людей. Хотя в литературе описаны различные молекулярные причины старения с очень сложными взаимодействиями, понимание фундаментальных механизмов многих путей остается не до конца понятым.

3. Антиоксидантная роль куркумина

Широко описано, что повышенный окислительный стресс изменяет структуру и функции липидов, белков и нуклеиновых кислот, тем самым способствуя накоплению дисфункциональных белков и перекисному окислению липидов. Повреждение ядерной и митохондриальной ДНК приводит, в частности, к митохондриальной дисфункции и гибели клеток [17,18]. В свою очередь, эти дисфункции не только ускоряют процесс старения организма, но в конечном итоге способствуют развитию самых разнообразных как хронических, так и дегенеративных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера и Паркинсона), деменция, рак, атеросклероз, ожирение, диабет сосудистые заболевания, остеопороз, метаболический синдром и старение [19,20].

Действительно, повреждение, вызванное окислительным стрессом, является важным признаком старения и считается важным компонентом путей патогенеза множества возрастных заболеваний, а также статуса заболевания [21]. Кроме того, окислительный стресс вызывается дисбалансом между продукцией активных форм кислорода (АФК) в клетках и тканях и способностью биологических систем обезвреживать эти реактивные продукты [22]. Важно отметить, что процесс старения можно скорректировать с помощью экологических, фармакологических и пищевых стратегий [23].

Примечательно, что исследование роли природных веществ, таких как куркумин или его производные с высокимантиоксидантпотенциал, который противодействует окислительному стрессу, по-видимому, является эффективной профилактической мерой против старения, связанного со свободными радикалами [24] (таблица 1). Это обеспечит очевидный подход к потенциальным методам лечения, которые могут способствовать здоровому старению.

Большое количество исследований выявило защитный эффект куркумина от окислительного и нитрозативного стресса на нескольких клеточных и животных моделях. Этот эффект достигается за счет снижения уровня малонового диальдегида (МДА), карбонилов белков, тиолов и нитротирозина [25]. Кроме того, куркумин стимулировал активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, ключевыхантиоксидантферменты механизмов защиты от свободных радикалов, образующихся в ходе метаболических реакций [26].

Окислительный стресс можно уменьшить с помощью трех основных стратегий: (1) снижение воздействия факторов окружающей среды; (2) снижение окислительного стресса за счет стабилизации производства и эффективности митохондриальной энергии; (3) увеличение эндогенного и экзогенногоантиоксидантыуровней [27]. Физическая активность является одной из этих стратегий, которые, как известно, противодействуют негативным последствиям окислительного стресса и замедляют старение. Действительно, упражнения с интенсивностью от умеренной до высокой в ​​течение не менее 5 дней в неделю, наряду с правильным образом жизни, являются критическими элементами для противодействия токсичности и вредному воздействию окислительного стресса на здоровье за ​​счет увеличенияантиоксидантуровней [28]. Кроме того, сообщается, что умеренные и регулярные физические упражнения оказывают терапевтическое воздействие на старение и снижают риск большого числа возрастных заболеваний. Несмотря на эти полезные для здоровья эффекты, одно занятие физическими упражнениями может увеличить метаболизм, окислительный стресс, воспаление и мышечную усталость сразу после тренировки [29].

Доказано, что нутрицевтические препараты обладаютпротив старенияроль, и их потребление настоятельно рекомендуется в качестве профилактическогоантиоксидантсредство в сочетании с постоянной и адекватной физической нагрузкой [30,31]. Благодаря своей химической структуре куркумин оказался отличным поглотителем АФК и активных форм азота (АЧА) [32] и может ослаблять или предотвращать окислительный стресс и воспаление, вызванные физической нагрузкой, путем модуляции ферментов GSH, каталазы и СОД. и ингибирование ферментов, генерирующих АФК, таких как липоксигеназа/циклооксигеназа и ксантингидрогеназа/оксидаза [31]. Это укрепило нашу убежденность в том, что куркумин является золотым нутрицевтиком с доказанным потенциалом в предотвращении/отсрочке возникновения возрастных заболеваний [33,34].

Рандомизированные контролируемые испытания, проведенные продолжительностью более 4 недель и изучающие влияние добавок куркумина на биомаркеры окислительного стресса, включая активность глутатионпероксидазы (ГПХ) в эритроцитах, концентрации МДА в сыворотке и активность СОД, показали значительное снижение циркулирующего уровня МДА и значительное увеличение активности СОД. Этот понижающий эффект наблюдался при дозах куркумина, превышающих или равных 600 мг/день [35].

Большое количество данных свидетельствует о том, что окислительный стресс способствует развитию старения яичников и связанных со старением нарушений, включая укорочение теломер, митохондриальную дисфункцию, апоптоз и воспаление. Это приводит к возрастному снижению плодовитости человека и различных животных [36]. Куркумин показал защитный эффект в яичниках с участием нескольких механизмов [37]. Специфические эффекты и механизмы включали следующие механизмы: (1) облегчение окислительного повреждения яичников, усиление ядерного фактора, -2-родственного эритроидному фактору 2 (Nrf2), гемоксигеназы-1(HO-1) , SOD и SOD1 при одновременном снижении продукции АФК и уровней МДА; (2) снижение уровней каспазы -3 и -9; и (3) как противовоспалительное средство, снижающее уровни маркеров воспаления, таких как CRP, TNF- и IL-6. Эти данные свидетельствуют о том, что куркумин как модулятор окислительного стресса может представлять собой терапевтическое вмешательство для замедления старения яичников [37-42].

Как обсуждалось выше, старение связано с различными изменениями в структуре и функции органов. Таким образом, старение почек представляет собой многофакторный и сложный процесс, характеризующийся множеством морфологических и функциональных изменений. Факторы, участвующие в почечном старении, включают укорочение теломер, остановку клеточного цикла, хроническое воспаление, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижениеантиоксидантемкость и развитие гломерулярного фиброза. Куркумин оказывает сильное биологическое и фармакологическое воздействие на здоровье почек [43]. Старение является независимым фактором риска, повышающим вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, что обусловлено, прежде всего, ремоделированием артерий и развитием дисфункции эндотелия сосудов [44]. Еще один многообещающийпротив старенияПотенциал добавок куркумина был показан на здоровых пожилых мужчинах среднего возраста и женщинах в постменопаузе. Действительно, 12 недель приема куркумина улучшили эндотелиальную функцию резистентных артерий за счет увеличения биодоступности NO и снижения сосудистого окислительного стресса. Это свидетельствует о критической роли куркумина в поддержании здорового эндотелия сосудов при старении, что является фундаментальным элементом в профилактике атеросклероза и артериальных заболеваний [45]. Другое исследование обеспечивает дополнительную поддержку роли куркумина, связанной со старением у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний, за счет снижения уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов в сыворотке [46]. Определение долгосрочных преимуществ куркумина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний кажется многообещающим направлением исследований. Ускоренное старение, вызванное окислительным стрессом, приводит к специфическим для пола различиям в продолжительности жизни и предрасположенности к возрастной нейродегенерации. В предыдущих исследованиях было показано, что куркумин продлевает продолжительность жизни модели плодовой мушки (Drosophila melanogaster) за счет усиления активности СОД [47]. Эти выводы были подтверждены другими данными, в которых куркумин вызывал специфические для пола ответы in vivo на окислительный стресс. Это включает защиту от перекиси водорода и изменение поведения Drosophila melanogaster. Это может зависеть от экспрессии генов и поддерживать антивозрастную роль куркумина в зависимости от пола [48]. Куркумин принадлежит к классу горметиков, которые стабилизируют Nrf2 и усиливают экспрессию HO-1. Куркумин запускает путь Nrf2, который играет ключевую роль в активации антиоксидантных ферментов, таких как тиоредоксинредуктаза, Hsp70, сиртуины [49–52]. Кроме того, в другом исследовании сообщалось, что куркумин повышал активность нескольких антиоксидантных ферментов, включая белковый тиол, небелковый тиол, GPx и СОД у собак, которых кормили куркумином на 30-й день, по сравнению с контрольными собаками. Кроме того, потребление куркумина стимулировало антиоксидантную способность сыворотки крови собак и, следовательно, снижало уровень АФК. Куркумин улучшал здоровье животных, уделяя особое внимание стимуляции антиоксидантной системы и противовоспалительному эффекту. Это свидетельствует о том, что куркумин оказывает благотворное влияние как на рост, так и на здоровье и, следовательно, замедляет старение [53].

Добавки куркумина в сочетании с регулярными физическими упражнениями потенциально могут замедлять старение и/или предотвращать вызванные окислительным стрессом возрастные функциональные и структурные изменения и возрастные расстройства. В совокупности эти результаты усиливают антиоксидантный потенциал куркумина в отношении функции здоровья органов в контексте старения (см. Рисунок 2). Требуются дальнейшие исследования, чтобы выявить точные молекулярные мишени и сигнальные пути, ответственные за антиоксидантные эффекты куркумина в различных популяциях человека.

4. Противовоспалительная роль куркумина

Воспаление является одной из ведущих причин старения, которое часто связано с нарушением процесса заживления [54]. В частности, считается, что слабовыраженное воспаление вносит существенный вклад в процесс старения и приводит к различным связанным со старением нарушениям функций многих органов [55, 56]. Особый интерес представляет то, что старение характеризуется повышенным уровнем циркулирующих провоспалительных медиаторов, феноменом, который получил название «воспаление».

Кроме того, было показано, что кишечная микробиота и диета влияют на слабовыраженное воспаление. Недавние результаты предполагают диетические вмешательства, включая добавление куркумина, в качестве стратегии борьбы с воспалением. Интересно, что антивозрастные свойства и целебное действие куркумина были продемонстрированы на различных клеточных и животных моделях, включая C. elegans, Drosophila и мышей. Как было четко указано выше, было обнаружено, что куркумин продлевает как продолжительность здоровья, так и продолжительность жизни, в основном блокируя наиболее важный провоспалительный путь NF-kB [57] (таблица 1).

В дополнение к хорошо задокументированным доказательствам, подтверждающим многочисленные биологические свойства куркумина в ингибировании воспаления, зависящего от передачи сигналов NF-kB [34,58]. было описано другое дополнительное значение в снижении интенсивности воспаления. Действительно, было показано, что куркумин модулирует секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), который характеризует стареющие клетки и способствует воспалению [59,60].

Интересно, что кратковременная обработка клеток низкими концентрациями куркумина снижала уровень секретируемых провоспалительных цитокинов, таких как IL-8, в нормальных молодых клетках [61]. Более того, более низкие дозы куркумина увеличивали выработку сиртуина, т. е. НАД-зависимой деацетилазы, а сиртуин 1 уменьшал воспаление путем ингибирования передачи сигналов NF-kB [62]. Считается, что куркумин оказывает дозозависимое и клеточно-контекстное действие на активность белка, связанного с SASP.

В частности, все больше данных свидетельствует о том, что повторная стимуляция врожденных иммунных ответов с течением времени [63] приводит к развитию воспаления. В этих условиях как повышенная нагрузка стареющими клетками при старении, так и гиперстимуляция макрофагов с течением времени могут играть ключевую роль в процессе воспаления.

Недавние отчеты о рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных в 2008–2020 гг., продемонстрировали, что куркумин способен не только модулироватьантиоксидантстатус, но и восстановить количество, качество и функционально-метаболический статус иммунных клеток. Это подтверждает другие данные, свидетельствующие о частичном противовоспалительном, иммунотропном иантиоксидантактивность экстракта куркумы in vitro и in vivo. Сообщалось о дальнейшем влиянии куркумина на модулирование воспаления, связанного со старением, путем снижения уровня СРБ дозозависимым образом в модели крыс. Более того, уровни МДА и NO были значительно повышены у животных, которых кормили куркумином [64]. Это укрепило нашу веру в то, что куркумин замедляет процесс старения, подавляя возрастные воспалительные процессы.

В дополнение к роли сигнального пути NF-kB в воспалительном процессе было обнаружено, что циркулирующие уровни MCP-1 увеличиваются с возрастом и рассматриваются как потенциальный биомаркер старения [65–67]. Интересно, что противовоспалительные эффекты куркумина, как было показано, охватывают ингибирование MCP-1 [33]. Другие противовоспалительные эффекты включали подавление медиаторов воспаления, таких как активность ЦОГ-2, липоксигеназы, iNOS, MAPK, JAK, и ингибирование продукции TNF, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 и -12, фактор торможения миграции макрофагов (MIF) [66].

Недавнее исследование показало, что куркумин не только стимулируетантиоксидантсистемы и снижение окислительных реакций у собак, а также снижение количества лейкоцитов, что свидетельствует о мягком противовоспалительном эффекте, достигнутом у собак, получавших куркумин в дозе 30 мг/собаку/день [53]. Это подтверждает предыдущие данные [67], в которых наблюдалось, что ягнята-кормилицы, которых кормили куркумином, имели более низкие общие лейкоциты, нейтрофилы и лимфоциты. Аналогичный эффект наблюдался у крыс, получавших куркумин в дозе 50 и 400 мг/кг, что указывает на заметное улучшение здоровья и иммунного ответа [68]. Это указывает на важность куркумина в обращении вспять воспалительных реакций и повышении эффективности иммунной системы, играя решающую роль в улучшении здоровья и, следовательно, замедлении старения (см. Рисунок 2).

5. Нейропротекторная роль куркумина

Пожилой возраст считается основным фактором риска когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний. Клеточное старение стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, которые вызывают хроническое воспаление независимо от активации иммунной системы. Это явление хронического системного воспаления, которое сопровождает старение, называется «воспалением», что приводит к смерти и снижению когнитивных функций [69–73]. Среди своих многочисленных свойств куркумин также известен своей антиагрегантной активностью и нейропротекторной активностью, улучшающей прогноз заболевания. нейровоспалительные заболевания, которые мы обсуждали ранее [4,74] (таблица 1).

Однако основным препятствием для доставки куркумина в мозг является гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [75]. Появляются потенциальные клинические применения нанокуркумина, которые способны преодолеть терапевтические препятствия свободного куркумина и улучшить многие связанные со старением клеточные и органные дисфункции [76].

Старение может резко изменить микробиом кишечника и привести к пагубным изменениям оси кишечник-мозг [77], включая эндокринные, питательные, иммунологические и нервные сигналы между кишечником и мозгом через кишечную нервную систему (ЭНС) и, следовательно, к множественной центральной нервной системе (ЦНС). расстройства, такие как рассеянный склероз, депрессия, тревога [78]. В дополнение к развитию различных дегенеративных заболеваний, включая AD, PD, множественную системную атрофию (MSA), оптиконейромиелит (NMO) и боковой амиотрофический склероз (ALS) [79] с возрастом, эти нарушения также могут быть вызваны косвенно. состоянием здоровья, возрастающей потребностью в таких лекарствах, как НПВП, антибиотики и недоедание [80,81]. Поскольку ось кишечник-мозг связана с нейродегенерацией, куркумин оказывает нейропротекторное действие против нейродегенеративных расстройств, восстанавливая функцию кишечного барьера и здоровый микробиом кишечника [82].

Исследование влияния куркумина на мозг крыс с диабетом показало, что лечение куркумином или аналогом куркумина A13 уменьшало воспаление за счет ингибирования канонического пути NF-kB p65 и снижения уровня TNF- и Cox-2 в мозге крыс с диабетом. кора. Куркумин и А13 снижали окислительный стресс за счет повышения активности СОД и снижали уровень малонового диальдегида МДА в мозге крыс с диабетом [83]. Эти данные подчеркивают важность нейропротекторного действия куркумина против повреждения головного мозга у крыс с диабетом, регулируя как воспаление, так и окислительный стресс. Это согласуется с предыдущими выводами, в которых было показано, что куркумин значительно снижает экспрессию мРНК NF-kB и TLR4 и проявляет защитные эффекты против нейротоксичности глутамата у самцов белых крыс [84].

Интересно, что другое исследование, анализирующее опосредованное куркумином нейропротекторное действие на старение мозга, вызванное D-галактозой, в моделях in vitro и in vivo, выявилопротив старенияэффект за счет регулирования потери нейронов, апоптоза при старении мозга, вызванного D-галактозой, и экспрессии антиоксидантных ферментов. [85].

Кроме того, куркумин улучшал длину нейронов и клеточное старение, снижал экспрессию p16 и p21 и повышал экспрессиюантиоксидантферменты, включая SOD-1, GPX-1 и каталазу. Введение куркумина улучшало когнитивные нарушения и подавляло апоптоз в коре головного мозга за счет подавления экспрессии Bax и поли (АДФ-рибозы) полимеразы и увеличения экспрессии Bcl-2 [86]. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА, БП, БАС, микроглия играет важную роль, вызывая окислительный стресс, окислительно-восстановительный дисбаланс и нейровоспаление. Активированная микроглия представлена ​​функциональными фенотипами М1 (провоспалительный) и М2 (противовоспалительный), основанными на поверхностных молекулах и профилях экспрессии цитокинов. Различные натуральные продукты проявляют терапевтические свойства в отношении микроглии и, как следствие, предотвращают нейродегенеративные заболевания; они действуют путем ингибирования поляризации микроглии и продукции медиаторов воспаления. В микроглии куркумин действует на разные молекулярные мишени. Куркумин ингибировал связывание LPS-индуцированного NF-kB и белка-активатора -1 (AP-1) в клетках микроглии BV2 [87], уменьшая медиаторы воспаления. Рецептор-у, активируемый пролиферацией пероксисом (PPARy), является транскрипционным фактором и белком ядерного рецептора, который регулирует воспалительные реакции в микроглии, астроцитах [88], а когда активируется, PPARy подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и воспалительные пути, связывая реакцию пролиферации пероксисом. элемент [88]. Куркумин активирует PPARy, который снижает продукцию цитокинов NF-kB в мышиной модели AD, в первичных клеточных линиях гиппокампа крысы и первичных астроцитах [89]. Более того, наша группа обнаружила, что куркумин подавляет индуцированный ЛПС воспалительный ответ в клетках микроглии путем подавления PI3K/Akt [90,91] и сигнального пути JAK/STAT/SOCS [92]. Кроме того, куркумин индуцирует противовоспалительные медиаторы, такие как HO-1/NRF-2, что снижает окислительный стресс и нейровоспаление [93]. Лечение куркумином улучшило потерю и дегенерацию нейронов, а также ингибировало клеточное старение и окислительный стресс путем усиления регуляции.антиоксидантэкспрессия фермента в RA-индуцированных клетках SY5Y [94]. В соответствии с выводами, описанными выше, защитный эффект куркумина против когнитивных нарушений был продемонстрирован на модели когнитивного дефицита, вызванного сахарным диабетом/хронической церебральной гиперперфузией. Более того, лечение куркумином ослабляло гибель нейронов и подавляло нейровоспаление, вызванное активацией микроглии [95]. Эти защитные эффекты связаны с модуляцией триггерных рецепторов, экспрессируемых на пути миелоидных клеток 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Лечение куркумином уменьшало зависимый от узелкового рецепторного белка 3 (NLRP3) пироптоз. [95]. Поскольку сообщалось, что NLRP-зависимый пироптоз участвует в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний, этот результат свидетельствует о том, что куркумин может быть полезен в качестве фармакологической стратегии при нейродегенеративных заболеваниях. Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания многообещающих эффектов куркумина в предотвращении потери нейронов и снижения когнитивных функций, связанных со старением [96].

Таблица 1. Свойства куркумина.

6. Куркумин и теломераза в мозге

АФК индуцируют окислительный стресс, известный как потенциальный фактор процесса старения, который возникает как повреждение, вызванное продуктами энергетического метаболизма в митохондриях [97], и, в свою очередь, приводит к укорочению теломер.

Теломераза присутствует почти во всех эукариотических организмах и впервые была изучена у простейших нобелевским лауреатом Элизабет Блэкберн, вскоре стала очевидной ее важность для здоровья человека при развитии, старении и раке [98].

Теломеры представляют собой высококонсервативные повторяющиеся последовательности ДНК, расположенные на концах хромосом, которые контролируют репликацию клеток и способствуют поддержанию стабильности хромосом.

Теломеры уменьшаются на 50–200 оснований после каждого раунда клеточного деления. Когда теломеры достигают критической минимальной длины, клетки стареют. Делящиеся клетки экспрессируют теломеразу, рибонуклеопротеиновый фермент, который синтезирует и удлиняет теломерную ДНК [99].

Теломераза человека содержит две субъединицы: компонент РНК теломеразы человека (hTR; также известный как hTERC) и обратную транскриптазу теломеразы человека (hTERT). hTR состоит из матрицы РНК, комплементарной 3/ выступу теломер [100]. hTERT действует как каталитическая субъединица, которая добавляет теломерную ДНК к выступающему 3/ [101, 102].

Уровень экспрессии мРНК hTERT сильно коррелирует с клеточной теломеразной активностью [103], указывая на то, что hTERT необходим для теломеразной активности. Таким образом, будет полезно изучить механизм, лежащий в основе регуляции hTERT, чтобы использовать преимущества теломеразы для диагностики и лечения рака.

Теломераза присутствует примерно в 90% раковых клеток и опухолевых тканей, демонстрируя, что они способствуют бесконечному размножению раковых клеток [104]. Было показано, что куркумин оказывает ингибирующее действие на теломеразу и вызывает укорочение теломер и апоптоз в опухолевых клетках головного мозга. Куркумин вызывал ингибирование роста и остановку клеточного цикла на G2/M в клетках медуллобластомы и глиобластомы [105].

Было показано, что при различных типах рака куркумин избирательно воздействует на клетки, которые экспрессируют фермент теломеразу, что делает эти клетки более уязвимыми для индуцированной куркумином цитотоксичности раковых клеток. Важно отметить, что вышеупомянутое исследование показало, что комплексное и разнообразное действие куркумина и его эффективность могут зависеть от используемых типов клеток. Долгосрочные исследования клеток опухоли головного мозга выявили использование куркумина в качестве вспомогательного средства при лечении рака. Укорочение теломер вызывает старение почечных клеток и приводит к старению почек.

Khaw и его коллеги продемонстрировали, что куркумин подавляет активность теломеразы в опухолевых клетках головного мозга, что связано со снижением уровня hTERT. Лечение куркумином вызывает значительное укорочение теломер в опухолевых клетках головного мозга, что предполагает его потенциальное клиническое применение в качестве ингибитора теломеразы и использование куркумина в адъювантной терапии рака [105]. Напротив, в нормальных клетках куркумин повышает жизнеспособность, воздействуя на теломеразу, когда клетки стимулированы токсическими молекулами. Исследование, проведенное на клетках SK-N-SH, обработанных A 1–42, куркумином и Cur1, улучшило жизнеспособность клеток. В норме hTERT ингибировался A 1–42; укороченная теломера не могла восстановить длину, и тогда было много апоптотических клеток. Лечение куркумином и Cur1 может связываться с A 1–42 и противодействовать нейротоксичности; таким образом, экспрессия hTERT повышалась, длина укороченных теломер восстанавливалась, а количество клеток увеличивалось. Активация hTERT не наблюдалась в обработанных куркумином или Cur1 клетках SK-N-SH без обработки A 1-42, что позволяет сделать вывод, что куркумин и Cur1 не влияют на активацию hTERT в нормальных клетках [106]. Важно отметить, что действие куркумина сложное и различное, и его эффективность может зависеть от типов клеток, используемых в исследовании. Долгосрочные исследования клеток опухоли головного мозга подчеркивают использование куркумина в адъювантной терапии рака.

7. Новые стратегии нанодоставки для повышения фармакологической активности куркумина

Для повышения растворимости, стабильности, биодоступности и активности куркумина в различных исследованиях была обнаружена общая стратегия: инкапсуляция.

Несколько исследовательских групп показали улучшение инкапсулированного куркумина по сравнению со свободной молекулой. Были использованы два основных класса наноносителей: синтетические и природные наноносители.

Для доставки куркумина были разработаны различные типы синтетических наноносителей: препараты куркумина на основе липидов (липосомы, твердо-жидкие наночастицы, наноструктурированные липидные носители) и препараты куркумина на полимерной основе (мицеллы, полимерные наночастицы, полимерные конъюгаты) (обзор см. [96,107]).

Из-за большого количества работ, посвященных стратегиям с использованием этих синтетических составов куркумина, мы обобщим ниже только две стратегии, используемые для его нанодоставки (см. Рисунок 3).

Липосомы представляют собой системы, состоящие из одного или нескольких бислоев, состоящих из фосфолипидов, которые захватывают гидрофильные, липофильные и амфифильные молекулы [108]. Были разработаны модификации этой традиционной структуры, такие как липосомы, содержащие поверхностный слой полиэтиленгликоля, терагностические липосомы, содержащие агент изображения, и липосомы, содержащие специфический лиганд-мишень [109]. In vitro липосомальный куркумин приводил к зависимому от концентрации ингибированию пролиферации, индукции апоптоза и подавлению подвижности клеток карциномы эндометрия [110]. Более того, в модели рыбок данио не было обнаружено никакой очевидной токсичности, а опухоли подавлялись после лечения липосомами, инкапсулированными куркумином [110].

Рисунок 3. Инкапсулированные куркумином системы в головном мозге.

Более того, уменьшение дисфункций, наблюдаемых при нейродегенеративных заболеваниях, было подтверждено использованием твердых липидных частиц куркумина. Острая обработка твердыми липидными частицами куркумина обеспечивает более выраженное антиамилоидное, противовоспалительное и нейропротекторное действие, чем свободный куркумин, в мышиной модели болезни Альцгеймера [111]. В той же модели животных твердые липидные частицы куркумина уменьшали амилоидные бляшки и гибель нейронов, предотвращали потерю дендритных шипов и сохраняли пре- и постсинаптические маркеры, а также частично улучшали поведенческие результаты [112].

Мицеллы представляют собой самоорганизующиеся наноразмерные коллоидные частицы с гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой [113]. Было показано, что мицеллы куркумина представляют собой превосходную водную форму куркумина для внутривенных инъекций; этот препарат может ингибировать рост карциномы толстой кишки за счет ингибирования ангиогенеза и непосредственного уничтожения раковых клеток [114].

Кроме того, было отмечено, что наномицеллы, нагруженные куркумином, подавляли прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшая фибрилляцию белков и ингибируя амилоидогенез посредством процесса гликирования из-за высвобождения куркумина, тем самым предотвращая образование и накопление амилоидных фибрилл и гликирование. Этот эффект также поддерживается более высокой эффективностью мицелл, нагруженных куркумином, благодаря их деградации или гидролизу и последующему высвобождению куркумина в видеантиоксидантагент [115].

В недавнем исследовании, оценивающем сравнительный эффект обычного куркумина с наночастицами куркумина — липосомальным куркумином (LCC) — на экспериментальной крысиной модели индуцированной гентамицином нефротоксичности, было замечено, что LCC был более эффективным. Интересно, что LCC улучшал все параметры окислительного стресса: MDA, NO, общий окислительный стресс. В совокупности куркумин продемонстрировал дозозависимый улучшающий эффект на параметры окислительного стресса в плазме.антиоксидантемкость, уровень ММР-2 и -9 и параметры почечной функции в модели гентамицин-индуцированной нефротоксичности [116].

Среди природных наноносителей экзосомы используются в качестве эффективной системы доставки лекарств [117,118]. Экзосомы принадлежат к семейству внеклеточных везикул и высвобождаются из клеток путем экзоцитоза после созревания мультивезикулярных телец. Состав их белков, липидов и нуклеиновых кислот придает им способность опосредовать клеточную коммуникацию. Экзосомы обладают внутренним свойством быть биосовместимыми и не вызывают никаких побочных эффектов. Кроме того, их небольшой размер позволяет преодолевать биологические барьеры и ускользать от системы иммунитета. Они могут связывать гидрофобные молекулы, такие как лекарства, способствуя их транспортировке, биодоступности и усвоению [117]. Действительно, экзосомами можно манипулировать, чтобы генерировать экзосомы, инкапсулированные куркумином. Возможны две стратегии пассивной инкапсуляции: (i) обработка клеток куркумином и изоляция высвобожденных экзосом (нагруженные экзосомы) и (ii) загрузка куркумином экзосом (примированные экзосомы).

Куркумин может самостоятельно собираться в липидную мембрану экзосомы за счет взаимодействия между гидрофобными хвостами и гидрофобным лекарственным средством. Введение в липидный бислой обеспечивало защиту куркумина от деградации [119].

Терапевтический эффект загруженных экзосом куркумина был впервые продемонстрирован в контексте воспаления [119]. Инкапсулированный куркумин повышал растворимость, стабильность и биодоступность куркумина и улучшал доставку куркумина к активированным моноцитам. Как следствие, эта новая система доставки лекарств обеспечила защиту мышей от септического шока, вызванного ЛПС [119].

Другие исследования продемонстрировали благотворное влияние экзосом, образующихся при обработке различных типов клеток куркумином. Было показано, что куркумин способствует секреции экзосом в модели нарушения транспорта внутриклеточного холестерина [120]. Действительно, загруженные экзосомы из клеток лейкемии, обработанных куркумином, снижали рост лейкозных клеток [121], а также ангиогенез опухоли за счет уменьшения миграции эндотелиальных клеток, экспрессии молекулы адгезии сосудистых клеток -1 и уменьшения капилляроподобных клеток. структуры [122].

Точно так же экзосомы из клеток аденокарциномы поджелудочной железы и из немелкоклеточной карциномы легкого, обработанные куркумином, обладали противоопухолевыми свойствами [123,124].

Экзосомы из эндотелиальных клеток головного мозга мыши, обработанные куркумином, увеличивали экспрессию соединительного белка и улучшали проницаемость эндотелиальных клеток. Благоприятные эффекты этих экзосом также обусловлены их способностью снижать эндотелиальный окислительный стресс [125].

Нагруженные куркумином экзосомы вводили интраназально в трех моделях заболеваний, опосредованных воспалением, модели воспаления головного мозга, вызванного ЛПС, экспериментальном аутоиммунном энцефалите и модели опухоли головного мозга GL26, защищенной от воспаления мозга, вызванного ЛПС; прогрессирование гликопротеинового пептида олигодендроцитов миелина индуцировало экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и значительно замедляло рост опухоли головного мозга в модели опухоли GL26 без наблюдаемых побочных эффектов [126].

Кроме того, был отмечен терапевтический потенциал экзосом эмбриональных стволовых клеток, нагруженных куркумином, в восстановлении нервно-сосудистой системы после ишемически-реперфузионного повреждения у мышей. Лечение этими экзосомами вызывало ряд положительных эффектов, включая снижение неврологического балла, уменьшение объема инфаркта, отек, воспаление и астроглиоз [127].

Экзосомы, полученные из обработанных куркумином гранулезных клеток буйвола, облегчали опосредованное ЛПС воспаление за счет снижения экспрессии провоспалительных цитокинов и восстановления продукции 17- эстрадиола [128].

Недавно были разработаны экзосомы для легочной доставки терапевтических пептидов и куркумина в легкие путем ингаляции [129,130]. Эти экзосомы увеличивали доставку куркумина и провоспалительных цитокинов в LPS-активированные клетки. В животной модели ОЛИ они также увеличили эффективность доставки куркумина, уменьшая воспаление в легких.

Все исследования показывают, что инкапсулированный куркумин можно считать отличным средством для лечения различных патологий за счет увеличения биодоступности и эффективности куркумина без наблюдаемых побочных эффектов.

8. Выводы

Открытие новых стратегий противопоставления старения и связанных со старением заболеваний является важной целью современных исследований. На наш взгляд, куркумин является одним из лучших кандидатов для достижения этой цели благодаря своим противовирусным, антиноцицептивным, противовоспалительным, жаропонижающим и противоусталостным свойствам. Важно подчеркнуть, что куркумин лишен какой-либо значительной токсичности в большинстве доклинических, а также клинических исследований, и в нескольких исследованиях сообщалось о негативных эффектах куркумина. Кроме того, натуральные продукты могут быть безопасным, надежным и надежным источником для поиска лекарств, способных контролировать текущую пандемию, и даже если о благотворном действии куркумина против SARS-CoV-2 еще не сообщалось, куркумин обладает некоторыми полезными клиническими эффектами, которые могут быть эффективными для лечения симптомов инфицированного пациента с COVID-19. Фактически куркумин может модулировать события проникновения SARS-CoV-2 в клетки, их репликацию и молекулярный каскад, проявляющий патофизиологические последствия COVID-19. Из-за его важных и полезных свойств мы считаем, что пищевые добавки с куркумином могут быть подходящим подходом для предотвращения большого количества заболеваний и улучшения качества жизни.

В этом обзоре мы описалипротив старенияпотенциала куркумина, особенно в отношении профилактики и лечения заболеваний головного мозга, различными способами: (1) воздействуя на разные белки-мишени, (2) индуцируяантиоксиданти противовоспалительные эффекты, (3) за счет модулирования нейропротекции микроглии и (4) за счет воздействия на теломеразы для остановки прогрессирования рака.

Новые составы куркумина, обсуждаемые в этом обзоре, могут помочь улучшить биодоступность и стабильность природного соединения, повышая его эффективность.против старенияпотенциал.

Этот последний аспект относительнопротив старенияСила куркумина может расширить спектр фармакологического применения желтого полифенола и заслуживает дальнейших исследований в моделях in vivo, а также в клинических исследованиях.

Вклад авторов: все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации. CP разработал обзор, руководил и критически отредактировал окончательную версию рукописи с точки зрения ее интеллектуального содержания. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM внесли свой вклад в разработку обзора и составили рукопись. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Это исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального контрольного совета: неприменимо.

Заявление об информированном согласии: неприменимо.

Заявление о доступности данных: данные, представленные в этом исследовании, доступны по запросу от соответствующего автора.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Доступность образцов: образцы соединений не доступны у авторов.