Иммунитет к цитомегаловирусу, воспаление и когнитивные способности у пожилых людей

Абстрактный:

Сокращение социально-экономических последствий связанных с возрастом физических и психических заболеваний требует лучшего понимания факторов, влияющих на здоровое старение. В то время как многие факторы окружающей среды, образа жизни и генетические факторы влияют на здоровое старение, в этом исследовании изучалось влияние цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и иммунитета на возрастное воспаление и когнитивные способности. Здоровые взрослые в возрасте 70–90 лет были привлечены к проспективному исследованию взаимосвязи между анти-ЦМВ-иммунитетом, маркерами воспаления, исходными показателями когнитивных способностей и изменениями когнитивных способностей в течение 18 месяцев. Гуморальные и клеточные реакции на ЦМВ, уровни воспалительных маркеров и когнитивные способности измерялись в начале исследования с повторным измерением когнитивных способностей через 18 месяцев. Сравнивали ЦМВ-серопозитивные и -серонегативные подгруппы и оценивали взаимосвязь между иммунитетом против ЦМВ, маркерами воспаления и когнитивными способностями. Двадцать восемь из 39 участников были ЦМВ-серопозитивными, а двое имели ЦМВ-специфические ответы CD8 плюс Т-клетки, указывающие на инфляцию иммунной памяти ЦМВ.

Значимых различий маркеров воспаления или показателей когнитивных способностей между группами не наблюдалось, а когнитивные показатели изменились незначительно в течение 18 месяцев. Значительные корреляции между маркерами воспаления и когнитивными показателями с взаимосвязью между уровнями анти-ЦМВ-антител, фракталкином, когнитивными способностями и показателями депрессии указывают на направления будущих исследований.

Между группами существует тесная связь между маркерами воспаления и иммунной системой человека. Воспаление – это реакция иммунной системы на внешние раздражители. Иммунные клетки выделяют различные воспалительные факторы, такие как фактор некроза опухоли (TNF-), интерлейкин (IL-6, IL-1) и т. д. Эти воспалительные факторы могут способствовать воспалению. Реакция продолжается. Воспалительные маркеры между группами относятся к биомолекулам, участвующим в воспалительной реакции организма, таким как С-реактивный белок, прокальцитонин и скорость оседания эритроцитов. Определение этих воспалительных маркеров может отражать степень и тяжесть воспалительной реакции и помогает оценить прогресс и прогноз заболевания. Подводя итог, можно сказать, что связь между маркерами воспаления и иммунной системой человека представляет собой взаимовлияние и взаимоподдержку, что имеет большое значение в профилактике, диагностике и лечении заболеваний. Поэтому с этой точки зрения мы должны уделять внимание улучшению нашего иммунитета в нашей повседневной жизни. Цистанхе является одним из средств, повышающих иммунитет. Цистанхе содержит множество биологически активных ингредиентов, таких как полисахариды, два гриба и хуан ли. и т. д. Эти ингредиенты могут стимулировать различные клетки иммунной системы и повышать их иммунную активность.

Нажмите Польза цистанхе для здоровья

Ключевые слова:

цитомегаловирус; иммунитет; воспаление; старение; снижение когнитивных способностей; фракталкин.

1. Введение

Более здоровое старение становится все более актуальной социально-экономической задачей, в значительной степени подпитываемой общим демографическим сдвигом в сторону более пожилого населения [1]. Возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, рак, сердечно-сосудистые заболевания и диабет II типа, ложатся тяжелым многогранным бременем на отдельных лиц, семьи, систему здравоохранения и общество [2]. Проблемы психического здоровья, такие как депрессия, тревога и снижение когнитивных функций, представляют дополнительные проблемы для здорового старения [3]. Хотя некоторое физиологическое и когнитивное снижение с возрастом может быть неизбежным, на скорость снижения влияют многочисленные факторы окружающей среды и взаимодействия. Имеются убедительные доказательства того, что ухудшение фона слабовыраженного хронического воспаления (называемого воспалением) повышает риск развития возрастных физических и психологических заболеваний [4,5].

В связи с этим накопление стареющих клеток связывают с возрастным ухудшением здоровья [6,7]. Стареющие клетки возникают после экстенсивного клеточного деления или воздействия радиации, окислительного стресса, токсинов или других воздействий окружающей среды. Пораженные клетки приобретают специфичный для типа клеток секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), часто характеризующийся высвобождением провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) [8]. Старение самой иммунной системы может спровоцировать или способствовать воспалению, как за счет стареющих иммунных клеток, так и, по мере снижения ее способности к эффективному надзору, за счет большей терпимости к их персистенции. Таким образом, неразрешенное воспаление может инициировать и распространять порочный круг старения иммунной системы и старения иммунных клеток, что приводит к усилению воспаления.

Одним из распространенных факторов окружающей среды, который, как известно, ускоряет старение иммунной системы, является инфекция цитомегаловирусом (ЦМВ), широко распространенным вирусом герпеса человека [9]. Хотя ЦМВ неизбежно приводит к хронизации инфекции, у здоровых людей он остается преимущественно латентным и бессимптомным [10]. Однако в течение всей жизни инфекции у значительной части инфицированных ЦМВ пожилых людей наблюдается аномальная экспансия CD8 плюс Т-клетки, реагирующие на ЦМВ, что проявляется в характерном иммунном фенотипе, связанном с профилем иммунного риска (ИРП) [11]. Характерный фенотип включает повышенную частоту терминально дифференцированных (CD57+) Т-клеток, соотношение инвертированных CD4+/CD8+ Т-клеток (<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].

Несмотря на четкую взаимосвязь между ЦМВ-инфекцией и старением иммунной системы, нет единого мнения относительно того, связана ли ЦМВ-инфекция с усилением воспаления или повышением риска более раннего или более выраженного развития возрастных заболеваний. Поскольку IRP определяется особенностями, связанными с иммунным ответом против CMV, мы задались вопросом, могут ли определенные атрибуты самого иммунитета против CMV, а не острые ответы на реактивацию CMV, быть связаны с воспалением или с повышенным или ускоренным риском старения. сопутствующие заболевания. Более высокие уровни анти-ЦМВ-антител были связаны с нарушением здоровья и снижением когнитивной функции у очень пожилых людей и со снижением когнитивной функции у не пожилых людей [20,21]. Механистические связи между иммунитетом против ЦМВ и снижением когнитивных функций остаются спекулятивными, но провоспалительные эффекторные ответы против ЦМВ, которые накапливаются в течение жизни и сохраняются в периоды латентности вируса, могут играть роль, поскольку снижение когнитивных функций и последующая депрессия ранее были связаны с воспалением [22]. ].

В этом исследовании у лиц старше 70 лет мы измерили иммунный ответ на ЦМВ и несколько маркеров воспаления в плазме при включении в исследование, а затем провели набор стандартизированных нейропсихологических тестов дважды с интервалом в 18 месяцев для оценки когнитивного статуса при включении и изменения когнитивных функций. статус более 18 мес. Цель состояла в том, чтобы изучить возможные связи между ЦМВ-инфекцией, иммунитетом против ЦМВ, воспалением и снижением когнитивных функций у пожилых людей. Наша общая гипотеза заключалась в том, что инфляционный иммунитет против ЦМВ будет связан с усилением воспаления и когнитивным дефицитом.

2. Материалы и методы

2.1. Объекты исследования и обработка образцов

Управление по этике исследований в области здравоохранения Ньюфаундленда и Лабрадора дало этическое одобрение для этого исследования. Участники были набраны с помощью писем-приглашений от офисов семейных врачей, обслуживающих большую часть пожилых клиентов. Критерии исключения из исследования включали диагноз деменции, отрицательные реакции на забор крови в анамнезе, острую инфекцию или известное текущее иммунное расстройство. Исследовательский персонал связался с отвечающими критериями лицами, и, если они выразили интерес, был запланирован первоначальный визит.

Во время этого визита было получено информированное согласие на участие в исследовании, и психологическое тестирование было проведено обученным персоналом. Образцы цельной крови собирали в вакутейнеры с кислым цитратом и декстрозой объемом 10 мл путем венепункции предплечья незадолго до первоначального психологического тестирования. Плазму собирали после центрифугирования цельной крови в течение 10 минут при 500× g, и РВМС выделяли из клеточной фракции с помощью разделения в градиенте плотности Ficoll Hypaque (VWR Scientific, Миссиссауга, Онтарио, Канада). Плазму немедленно замораживали при -80 ◦C, а РВМС хранили в жидком N2 в среде для замораживания, состоящей из 90-процентной фетальной телячьей сыворотки (FCS) от Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США, и 10-процентного диметилсульфоксида (ДМСО) от Sigma. -Олдрич, Сент-Луис, Миссури, США, до использования.

2.2. ИФА анти-ЦМВ IgG

Антитела против CMV измеряли с помощью валидированного внутреннего ELISA, как описано ранее [23]. Вкратце, плазму разводили 1:500 фосфатно-солевым буфером (PBS) и инкубировали в течение 90 минут в дублирующихся лунках Immulon-2 microtiter. планшеты (VWR Scientific), покрытые лизатом инфицированных или неинфицированных ЦМВ клеток MRC-5 (ATCC® CCL-171™). Связывание антител определяли с помощью конъюгата козьего античеловеческого IgG-пероксидазы хрена (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, USA) с последующим использованием тетраметилбензидинового субстрата (Sigma-Aldrich) и разницей в оптической плотности (OD) при 405 нм между лунками. Покрытый ЦМВ-инфицированными по сравнению с неинфицированными лизат клеток MRC-5 измеряли на считывающем устройстве Biotek synergy HT ELISA и записывали.

2.3. Измерение маркеров воспаления

Коммерческие наборы ELISA использовали для измерения следующих аналитов в плазме в соответствии с инструкциями производителей. Наборы для измерения ИЛ-1 (диапазон=2.00–200.00 пг/мл), ИЛ-6 (диапазон {{ 6}}.00–200.00 пг/мл), и фактор некроза опухоли (TNF)- (диапазон=4.00–500,00 пг/мл) были получены от eBioscience, Сан-Диего, Калифорния, США. Наборы для измерения фракталкина (диапазон=0,2–10 нг/мл) и С-реактивного белка (СРБ) (диапазон=15,60–1000,00 пг/мл) были от R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США. Диапазоны чувствительности охватывают физиологически значимые уровни, так что плазма добавляется в анализ в чистом виде, за исключением анализа CRP, где плазма была разбавлена ​​1:10 000 PBS. Все измерения проводили в двух повторностях с контрольными лунками, содержащими только PBS, включенными в каждый анализ. Значение ОП в контрольных лунках вычитали из всех тестовых значений для корректировки фона. Поглощение измеряли при 450 нм на считывающем устройстве Biotek synergy HT ELISA и строили стандартные кривые, как указано в инструкциях производителя набора.

2.4. Измерение ЦМВ-специфических ответов CD8 плюс Т-клеток

Участников исследования тестировали на CD8 плюс Т-клеточный ответ против CMV pp65 и белков немедленного раннего-1 (IE-1) с использованием наборов перекрывающихся пептидов (Peptivator, Miltenyi Biotec, Сан-Диего, Калифорния, США). Аликвоты 2 × 106 РВМС в 1 мл среды для лимфоцитов (RPMI 1640 с 10 процентом FCS, 100 МЕ/мл пенициллина , 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ L-глутамина, 10 мМ буферного раствора HEPES и 2,0 × 10-5 М 2-меркаптоэтанола от Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) стимулировали с помощью объединенные пептиды CMV-pp65 (0,5 мкг/мл) и IE-1 (0,5 мкг/мл) устанавливаются в течение 60 минут при 37 ◦C (5 процентов CO2). Затем добавляли брефельдин А (Sigma-Aldrich) до конечной концентрации 10,0 мкг/мл и РВМС оставляли еще на 4 часа перед окрашиванием на поверхностные маркеры и внутриклеточный интерферон-гамма (IFN-). Клетки дважды промывали в буфере для проточной цитометрии, состоящем из PBS с 0,2% NaN3, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, Sigma-Aldrich) и 0,5% FCS, затем окрашивали флуоресцеин-изотиоцианат-конъюгированным анти-человеческим CD3, клон BW264/56, и перидинин-хлорофилл-белок, конъюгированный с человеческим CD8, клон BW135/80 (Miltenyi Biotec), в течение 20 мин при 4°C. Образцы хранили в темноте, и после очередной промывки проточным буфером клетки фиксировали и пермеабилизировали с помощью InsideStain (Miltenyi Biotec) в соответствии с инструкциями производителя, затем окрашивали аллофикоцианин-конъюгированным античеловеческим IFN-, клон 4S.83 (eBioscience). .

2.5. Нейропсихологическое тестирование

Повторяемая батарея для оценки нейропсихологического статуса (RBANS) использовалась для оценки исходного когнитивного функционирования и возможного снижения когнитивных функций у участников исследования [24]. RBANS представляет собой индивидуально назначаемую батарею тестов, которая позволяет оценить способности в пяти когнитивных областях, включая немедленную память, отсроченную память, зрительно-пространственные/конструкционные способности, язык и внимание. RBANS вводили в начале исследования и примерно через 18 месяцев после его окончания. Надлежащим образом обученные лица проводили тесты и оценивали их.

2.6. Настроение

Шкала гериатрической депрессии (GDS) использовалась для оценки симптомов настроения участников на исходном уровне и через 18-месяц последующего наблюдения. GDS представляет собой самоотчет, состоящий из 30 вопросов «да/нет» (https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06 (по состоянию на 1 июня 2021 г.)).

2.7. Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием Prism (GraphPad Software, Inc., Ла-Хойя, Калифорния, США). Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка, который в большинстве случаев показал отклонение от нормальности. Поэтому данные были представлены с помощью медианы ± межквартильный размах (IQR) и групповых медиан, сравненных с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни. Корреляцию использовали для оценки отношений между переменными с помощью корреляционных матриц Спирмена. Для проверки корреляции Манна-Уитни и Спирмена значения p < 0,05 считались значимыми. При расчете p-значений поправка на множественное тестирование не применялась.

3. Результаты

3.1. Предметы исследования

В этом исследовании приняли участие 39 человек (15 мужчин, 24 женщины) в возрасте от 70 до 90 лет (таблица 1). Образец цельной крови был взят во время регистрации, и были измерены антитела плазмы против ЦМВ, чтобы определить статус инфекции ЦМВ всех субъектов. В этом исходном образце также измеряли уровни в плазме нескольких цитокинов и других маркеров воспаления. Тестирование на анти-ЦМВ-антитела показало, что 28 субъектов были ЦМВ-серопозитивными и 11 (5 мужчин, 6 женщин) были ЦМВ-серонегативными (рис. 1А).

For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >10 процентов их популяции CD8 плюс Т-клетки (рис. 1B), частота, указывающая на инфляцию иммунной памяти Т-клеток CMV, связанную с IRP. Стандартное психологическое тестирование проводилось незадолго до зачисления и примерно через 18 месяцев. Пять из 39 субъектов, у которых образцы крови были собраны при включении в исследование (три ЦМВ-серопозитивных, два ЦМВ-серонегативных), были потеряны для последующего наблюдения до того, как можно было провести второй набор психологических тестов.

3.2. Плазменные маркеры воспаления

Плазменные уровни провоспалительных цитокинов IL-1 , IL-6 и TNF- вместе с фракталкином хемокина (CX3CL1) и белком острой фазы CRP измеряли с использованием коммерческих наборов ELISA. У небольшой части субъектов как в ЦМВ-серопозитивных, так и в -серонегативных группах уровни этих воспалительных маркеров превышали нормальный диапазон, но не было существенных различий между группами в медианных уровнях любого из воспалительных маркеров (рис. 2). Таким образом, в этой небольшой группе пожилых людей мы не увидели признаков повышенного воспаления, связанного с ЦМВ-инфекцией, или ЦМВ-специфического раздувания CD8 плюс Т-клеток памяти. Наблюдалась значительная прямая корреляция между величиной гуморального ответа и ответа CD8+Т-клеток на ЦМВ (p=0.036), в то время как величина специфического ответа CD8+Т-клеток на ЦМВ отрицательно коррелировала с уровнями обоих интерлейкинов{ {16}} (стр=0.031) и TNF- (стр=0.049).

Когда рассматривались только CMV-серопозитивные лица, уровни IL-1 прямо коррелировали с уровнями TNF- (p=0.03), а уровни IL-6 прямо коррелировали с уровнями фракталкина (p {{ 6}}.001). Величина ЦМВ-специфического гуморального иммунного ответа прямо коррелирует с уровнями фракталкина (p=0,018), а величина ЦМВ-специфического ответа CD8 плюс Т-клеток отрицательно коррелирует с уровнями TNF- (p {{ 14}}.011). Уровни СРБ не коррелировали ни с одним из других провоспалительных маркеров. Эти корреляции предполагают, что несколько независимых и взаимозависимых процессов, некоторые из которых потенциально связаны с иммунным ответом против ЦМВ, влияют на воспалительную среду у пожилых людей.

3.3. Психологическое тестирование

Набор стандартизированных психологических тестов, RBANS, проводился обученным персоналом 39 субъектам в начале исследования или около него (t1) и 34 субъектам примерно через 18 месяцев после включения в исследование (t2). Баллы сопоставлялись, и медианы сравнивались между группами ЦМВ-серопозитивных и ЦМВ-серонегативных субъектов в обе временные точки (рис. 3–6). Не было обнаружено существенных различий между группами по результатам любого из нейропсихологических тестов в любой момент времени. Изменения, наблюдаемые в течение 18-месячного периода наблюдения, в целом были незначительными, а также одинаковыми между группами. Поскольку была предложена взаимосвязь между нездоровым старением и воспалением, мы оценили корреляции между уровнями провоспалительных маркеров и баллами, полученными в различных категориях стандартизированного тестирования. Возраст обратно коррелировал с уровнями IL-1 (p=0,01) и TNF- (p=0,031), но прямо коррелировал с уровнями фракталкина (p=0. 0039).

В t1 уровни TNF напрямую коррелировали с общим RBANS (p=0.031), непосредственной памятью (ImMem) (p=0.006), зрительно-пространственными/конструкционными (V/C) (p=0,022) и отсроченной памяти (DeMem) (p=0,025). Напротив, уровни фракталкина обратно коррелировали с показателями ImMem (p=0,01). Во время 2 наблюдалась прямая корреляция уровней TNF- с общим RBANS (p=0,026), языком (p=0,025) и показателями DeMem (p=0,02). ). Уровни фракталкина обратно коррелировали с общим количеством RBANS (p=0,0374), баллами ImMem (p=0,0145) и DeMem (p=0,0196). Когда рассматривались только ЦМВ-серопозитивные субъекты, уровни IL-1 обратно коррелировали (p=0,043), а уровни фракталкина прямо коррелировали с возрастом (p=0,025). Уровни TNF- напрямую коррелировали с общей суммой RBANS (p=0,049) и баллами ImMem (p=0,005) в t1, а также с общей суммой RBANS (p=0,047) и баллами DeMem. (p=0.029) в момент t2. Уровни фракталкина обратно коррелировали с ImMem в t1 (p=0,033) и t2 (p=0,007), а также с общим показателем RBANS (p=0,022) и баллами DeMem ( p=0.008) в момент времени t2. Уровни фракталкина прямо коррелировали с показателем гериатрической депрессии (GDS) в момент времени t2 (p <0,041). В CMV-серопозитивной группе субъектов уровни анти-CMV антител коррелировали с GDS в t1 (p=0,024) и t2 (p=0,011). Эти данные указывают на несколько потенциальных взаимосвязей между иммунным ответом против ЦМВ, воспалительной средой и нейропсихологическим статусом пожилых людей (рис. 7А-Г).

4. Дискуссия

В этом исследовании пожилых людей (70-90 лет) мы определили серостатус ЦМВ и измерили аспекты гуморального и клеточного иммунитета против ЦМВ у тех, кто был ЦМВ-серопозитивным. Для оценки фоновых уровней воспаления мы также измеряли различные плазменные маркеры воспаления. Поскольку IL-6 обычно считается основным воспалительным фактором возрастной патологии, мы измеряли IL-6 вместе с IL-1P и INF-a, которые имеют несколько перекрывающихся свойств, в том числе индукция белка острой фазы СРБ, который также был измерен (251). Фракталкин был измерен из-за его связи с нервной эксайтотоксичностью и регуляцией клеток микроглии, а также из-за экспрессии функционального вирусного рецептора для фракталкина на моноцитах, латентно инфицированных ЦМВ ( 26-28) ​​Когнитивные способности и их снижение оценивали с помощью серии стандартизированных нейропсихологических тестов, которые проводились в начале исследования (t1) и повторялись через 18 месяцев (t2).

Хотя не было обнаружено существенных различий между группами ЦМВ-серопозитивных и ЦМВ-серонегативных субъектов в медианных уровнях маркеров воспаления, результатах когнитивных тестов или изменении результатов тестов в течение 18 месяцев, мы наблюдали несколько значимых корреляций, которые требуют дальнейшего изучения в более обширных исследованиях. исследования. С точки зрения взаимосвязи между анти-ЦМВ-иммунитетом и маркерами воспаления, ЦМВ-специфический ответ CD8 плюс Т-клетки отрицательно коррелирует с уровнями как ИЛ-1В, так и ФНО-а. В CMV-серопозитивной группе уровни IL-1B напрямую коррелировали с уровнями TNF-a, тогда как уровни IL-6 прямо коррелировали с уровнями фракталкина. Величина ЦМВ-специфических гуморальных иммунных ответов также напрямую коррелирует с уровнями фракталкина.

Удивительно, но уровни СРБ не коррелировали ни с одним из других провоспалительных маркеров. Интерлейкин-6 ранее считался маркером воспаления [29,30], и в наших группах субъектов уровни хемокинового фракталкина были связаны с уровнями IL-6 и с уровнями анти-ЦМВ гуморальный иммунитет. Возраст обратно коррелировал с уровнями IL-1 и TNF-, но прямо коррелировал с уровнями фракталкина.

Несогласованные отношения между баллами в тесте RBANS и различными маркерами воспаления также предполагают, что все воспалительные пути не в равной степени связаны со снижением когнитивных функций, по крайней мере, не в этой небольшой исследовательской группе. В момент времени t1 уровни TNF- напрямую коррелировали с общими показателями RBANS, непосредственной памятью (ImMem), зрительно-пространственной/конструкционной (V/C) и отсроченной памятью (DeMem).

Напротив, уровни фракталкина обратно коррелировали с показателями ImMem. Во время 2 уровни TNF- напрямую коррелировали с общим баллом RBANS, языком и баллами DeMem. Опять же, в противоположность этому, уровни фракталкина обратно коррелируют с общими баллами RBANS, ImMem и DeMem. Для CMV-серопозитивных субъектов уровни фракталкина прямо коррелировали с возрастом и обратно пропорционально ImMem в t1 и t2, а также с общим баллом RBANS и DeMem в t2. Уровни фракталкина напрямую коррелировали с показателем гериатрической депрессии (GDS) в t2, а в группе CMV-серопозитивных субъектов уровни анти-CMV-антител также коррелировали с GDS в t1 и t2.

Отношения, предложенные собранными здесь данными, потребуют подтверждения в расширенных исследованиях, но потенциальные связи, выявленные между уровнями фракталкина, гуморальным иммунитетом против ЦМВ и возрастным снижением когнитивных функций, представляют интерес и согласуются с предполагаемой ролью фракталкина в регуляции нейровоспаления. Фракталкин в высокой степени экспрессируется нейронами, и связывание его специфического рецептора CX3CR1 на глиальных клетках удерживает их в состоянии покоя, не вызывая воспаления [28]. Моноциты и предшественники моноцитов, латентно инфицированные ЦМВ, экспрессируют белок, кодируемый ЦМВ, который имитирует CX3CR1 и опосредует хемотаксис ЦМВ-инфицированных клеток в направлении областей с более высокой концентрацией фракталкина [27].

Предварительно, взаимосвязь уровней анти-ЦМВ-антител (воспринимаемых как суррогатный маркер частоты реактивации ЦМВ), уровней фракталкинов и показателей гериатрической депрессии имеет значение в контексте потенциальной механистической связи между депрессией и воспалением, связанным с хронической ЦМВ-инфекцией и рецидивирующая реактивация ЦМВ на протяжении всей жизни. Взаимосвязь между уровнями анти-ЦМВ-антител и когнитивным дефицитом ранее сообщалась в исследованиях лиц среднего возраста, живущих с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ЛЖВ), и пожилых людей [20,21,31,32]. В условиях ВИЧ-инфекции эффекты ЦМВ на иммунную систему одновременно усиливаются и преувеличиваются, что подчеркивает важность ЦМВ-инфекции и анти-ЦМВ иммунного статуса для здорового старения ЛЖВ [33–35].

Одной из трудностей изучения возрастных ухудшений является время, необходимое для эффективного решения поставленных вопросов. В нашем исследовании мы увидели мало количественных доказательств снижения когнитивных функций в течение 18 месяцев, что может свидетельствовать о том, что это слишком короткий период времени, чтобы ставить эти вопросы. В отличие от предыдущего исследования с участием более 500 субъектов, мы не наблюдали существенных различий между ЦМВ-серопозитивными и -серонегативными группами ни по одному из отдельных тестов RBANS, ни по общему количеству RBANS [21]. Измерение общей когнитивной деятельности как непрерывной меры и классификация когнитивных нарушений как дихотомической конструкции могли бы сократить количество сравнений. Поскольку это было предварительное исследование, мы не внесли поправку на множественное тестирование, что увеличивало риск ложного определения некоторых ассоциаций как значимых. Некоторые из номинально значимых результатов требуют повторения в более крупных исследованиях. Для исследования мы выбрали воспалительные маркеры, ранее связанные со снижением когнитивных функций или с механистической связью с нейрональной эксайтотоксичностью [26,36,37]. Механизмы, лежащие в основе связи между хроническим воспалением и снижением когнитивных функций, остаются спекулятивными, но были предложены потеря объема гиппокампа и активация микроглии [38,39]. Остается вероятным, что воспаление косвенно влияет на когнитивные функции через общее негативное влияние на здоровье и психосоциальное функционирование.

Другие проблемы также ограничивали способность различать эффекты, связанные со старением, и влияние иммунитета против ЦМВ. Поскольку дизайн исследования предусматривал набор субъектов, независимо ответивших на письменное письмо, распространенное в кабинете их врача, возможно, была введена присущая ошибка отбора для высокообразованных субъектов со стабильными когнитивными свойствами. Это также ограничило общий набор, и потеря пяти человек для последующего наблюдения была значительной. Он также мог иметь перекос в сторону набора ЦМВ-серонегативных субъектов, поскольку 11 из 39 субъектов в возрасте старше 75 лет, являющихся ЦМВ-серонегативными, представляют собой более высокую долю, чем ожидалось. В то время как значимые данные могут быть собраны в небольших целенаправленных исследованиях, таких как это, в идеале их следует интегрировать в рамки лонгитюдных исследований здорового старения, где число участников и потенциал для сбора долгосрочных данных больше.

5. Выводы

В этой группе пожилых людей не было выявлено общего паттерна воспаления, связанного с анти-ЦМВ-иммунитетом или возрастным снижением когнитивных функций, что указывает на то, что взаимосвязь сложна. Очевидное несоответствие между уровнями фракталкинов и уровнями других воспалительных маркеров с точки зрения их связи с анти-ЦМВ-иммунитетом, показателями гериатрической депрессии и когнитивными проблемами у пожилых людей может служить для того, чтобы сфокусировать исследования старения на включении селективной значимости уровней фракталкинов в их анализы.

Вклад автора:

Исследование было задумано MG и JH. Все лабораторные работы, включая обработку образцов, ИФА и измерение ответов CD8 плюс Т-клеток против ЦМВ, были выполнены NF. Данные психологического тестирования были сопоставлены и проанализированы JH, MG проанализировал все данные и составил рукопись. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Эта работа была поддержана исследовательским грантом от Центра прикладных исследований в области здравоохранения Ньюфаундленда и Лабрадора #2014-03 для JH и MG.

Заявление Институционального контрольного совета:

Это исследование было одобрено Управлением по этике исследований в области здравоохранения Ньюфаундленда и Лабрадора и проводилось в соответствии с рекомендациями Политического заявления Канадского трех советов: этическое поведение в исследованиях с участием людей. В соответствии с Хельсинкской декларацией было получено информированное согласие на забор цельной крови и нейропсихологическое тестирование.

Заявление об информированном согласии:

От всех участников исследования было получено информированное согласие.

Заявление о доступности данных:

Наборы данных, использованные и/или проанализированные в ходе текущего исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Благодарности:

Авторы хотели бы поблагодарить всех участников исследования за их готовность участвовать в этом исследовании.

Конфликт интересов:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Рекомендации

1. Канаси, Э.; Айилаварапу, С.; Джонс, Дж. Старение населения: демография и биология старения. Пародонтология 2000 2016, 72, 13–18. [Перекрестная ссылка]

2. Хазра, Северная Каролина; Рудисилл, К.; Гуллифорд, М. Детерминанты затрат на здравоохранение у пожилых людей: возраст, сопутствующие заболевания, нарушения или близость к смерти? Евро. Дж. Исцеление. Экон. 2017, 19, 831–842. [Перекрестная ссылка]

3. Борсон, С.; Бартельс, С.Дж.; Коленда, CC; Готлиб, Г.Л.; Мейерс, Б. Исследование гериатрических служб охраны психического здоровья: Стратегический план для стареющего населения: отчет рабочей группы служб здравоохранения Американской ассоциации гериатрической психиатрии. Являюсь. Дж. Гериатр. Психиатрия 2001, 9, 191–204. [Перекрестная ссылка]

4. Бейлис, Д.; Бартлетт, Д.Б.; Патель, HP; Робертс, Х.К. Понимание того, как мы стареем: Взгляд на воспаление. Лонгев. Лечить. 2013, 2, 1–8. [Перекрестная ссылка]

5. Хаукрофт, Т.К.; Кампизи, Дж.; Луи, Великобритания; Смит, Монтана; Мудрый, Б.; Висс-Корей, Т.; Августин, AD; МакЭлхейни, Дж. Э.; Кохански, Р.; Сьерра, Ф. Роль воспаления в возрастных заболеваниях. Старение 2013, 5, 84–93. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

6. Бейкер, ди-джей; Вийшейк, Т .; Чкония, Т .; Лебрассер, Северная Каролина; Чайлдс, Б.Г.; Ван Де Слуис, Б.; Киркланд, Дж. Л.; Van Deursen, JM Клиренс p16Ink4a-позитивных стареющих клеток задерживает связанные со старением расстройства. Природа 2011, 479, 232–236. [Перекрестная ссылка]

7. Нейлор, Р. М.; Бейкер, ди-джей; Ван Дерсен, Дж. М. Стареющие клетки: новая терапевтическая мишень для лечения старения и возрастных заболеваний. клин. Фармакол. тер. 2012, 93, 105–116. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

8. Коппе, Ж.-П.; Деспре, П.-Ю.; Кртолица, А .; Кампизи, Дж. Секреторный фенотип, связанный со старением: темная сторона подавления опухоли. Анну. Преподобный Патол. мех. Дис. 2010, 5, 99–118. [Перекрестная ссылка]

9. Старас, САС; Доллард, Южная Каролина; Рэдфорд, КВ; Фландрия, Западная Дания; Пасс, Р .; Кэннон, М.Дж. Серораспространенность цитомегаловирусной инфекции в США, 1988-1994. клин. Заразить. Дис. 2006, 43, 1143–1151. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

10. Эмери, В.К.; Коуп, А.В.; Боуэн, Э.Ф.; Гор, Д .; Гриффитс, П.Д. Динамика репликации цитомегаловируса человека in vivo. Дж. Эксп. Мед. 1999, 190, 177–182. [CrossRef] 11. ван де Берг, П.Дж.; ван Стейн, А .; Тен Берге, IJ; Ван Лиер, Р.А. Отпечаток пальца, оставленный цитомегаловирусной инфекцией в компартменте Т-клеток человека. Дж. Клин. Вирол. 2008, 41, 213–217. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

12. Викби, А.; Нильссон, Б. О.; Форси, Р.; Томпсон, Дж.; Стриндхолл, Дж.; Лофгрен, С.; Эрнеруд, Дж.; Эрнеруд, Г.; Фергюсон, Ф.; Йоханссон, В. Фенотип иммунного риска связан с ИЛ -6 на стадии терминального упадка: результаты шведского лонгитюдного исследования иммунного статуса NONA функционирования в очень позднем возрасте. мех. Старение Дев. 2006, 127, 695–704. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

13. Стриндхолл, Дж.; Нильссон, Б. О.; Лёфгрен, С.; Эрнеруд, Дж.; Павелец, Г.; Йоханссон, Б.; Викби, А. Профиль иммунного риска у лиц, достигших 100-летнего возраста: результаты шведского лонгитюдного исследования иммунитета NONA. Эксп. Геронтол. 2007, 42, 753–761. [Перекрестная ссылка]

14. Хадруп, С.Р.; Стриндхолл, Дж.; Коллгаард, Т .; Шеремет, Т .; Йоханссон, Б.; Павелец, Г.; Йоханссон, Б.; Wikby, A. Продольные исследования клонально размноженных Т-клеток CD8 выявили сокращение репертуара, предсказывающее смертность, и увеличение числа дисфункциональных Т-клеток, специфичных для клиентских филовирусов, у очень пожилых людей. Дж. Иммунол. 2006, 176, 2645–2653. [Перекрестная ссылка]

15. ван де Берг, П.Дж.; Хойтинк, КМ; Раабе, Р.; Минни, RC; Янг, С.Л.; ван Донселаар-ван дер Пант, К.А.; Бемельман, Ф.Дж.; ван Лиер Рене, А.; ten Berge, IJ Цитомегаловирус человека индуцирует системную иммунную активацию, характеризующуюся сигнатурой цитокинов 1-го типа. Дж. Заразить. Дис. 2010, 202, 690–699. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

16. Ваес, Б.; Паске, А .; Валлемак, П.; Реззуг, Н .; Мекуар, Х .; Оливье, Пенсильвания; Легран, Д.; Матей, К.; Ван Поттельберг, Г.; Degryse, J. Исследование BELFRAIL (BFC80 plus): популяционное проспективное когортное исследование очень пожилых людей в Бельгии. БМС Гериатр. 2010, 10, 39. [Перекрестная ссылка]

17. Робертс, И. Т.; Хаан, Миннесота; Дауд, Дж.; Айелло, AE Уровни антител к цитомегаловирусу, воспаление и смертность среди пожилых латиноамериканцев за 9 лет наблюдения. Являюсь. Журнал эпидемиологии 2010, 172, 363–371. [Перекрестная ссылка]

18. Савва, ГМ; Пахнио, А .; Каул, Б.; Морган, К.; Юппер, Ф.А.; Брейн, К.; Moss, PAH The Medical Research Council Когнитивные функции и исследование старения Цитомегаловирусная инфекция связана с повышенной смертностью среди пожилых людей. Стареющая клетка 2013, 12, 381–387. [Перекрестная ссылка]

19. Спиридопулос И.; Мартин-Руис, К.; Хилкенс, К.; Ядегарфар, Мэн; Айзекс, Дж.; Джаггер, К.; Кирквуд, ТБЛ; Von Zglinicki, Серопозитивность T. CMV и старение Т-клеток предсказывают повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у восьмидесятилетних: результаты исследования Newcastle 85 plus. Стареющая клетка 2015, 15, 389–392. [Перекрестная ссылка]

20. Весковини Р.; Биазини, К.; Телера, АР; Базалья, М .; Стелла, А .; Магалини, Ф .; Буччи, Л.; Монти, Д.; Лаззаротто, Т .; Монте, PD; и другие. Интенсивный антивнеклеточный адаптивный иммунный ответ на цитомегаловирус человека у очень старых субъектов с нарушениями здоровья и когнитивного и функционального статуса. Дж. Иммунол. 2010, 184, 3242–3249. [Перекрестная ссылка]

21. Дикерсон Ф.; Столлингс, К.; Оригони, А .; Кацафанас, Э.; Швайнфурт, Луизиана; Сэвидж, CL; Йолкен, Р. Связь между уровнями антител к цитомегаловирусу и когнитивным функционированием у пожилых людей. PLoS ONE 2014, 9, e95510. [Перекрестная ссылка] 

22. Крог, Дж.; Бенрос, Мэн; Йоргенсен, МБ; Вестерагер, Л.; Эльфвинг, Б.; Нордентофт, М. Связь между депрессивными симптомами, когнитивной функцией и воспалением при большой депрессии. Мозг Behav Immun. 2014, 35, 70–76. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

23. Хит, Дж.; Ньюхук, Н.; Комо, Э .; Галлант, М .; Фадж, Н.; Грант, М. NKG2C плюс CD57 плюс размножение естественных клеток-киллеров соответствует цитомегаловирус-специфичному CD8 плюс эволюция Т-клеток к старению. Дж. Иммунол. Рез. 2016, 2016, 1–8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

24. Рэндольф, К.; Тирни, MC; Мор, Э.; Чейз, Т.Н. Повторяющаяся батарея для оценки нейропсихологического статуса (RBANS): предварительная клиническая валидность. Дж. Клин. Эксп. Нейропсихология. 1998, 20, 310–319. [Перекрестная ссылка]

25. Франчески, К.; Кампизи, Дж. Хроническое воспаление (воспаление) и его потенциальный вклад в возрастные заболевания. Дж. Геронтол. биол. науч. Мед. науч. 2014, 69 (Прил. 1), С4–С9. [Перекрестная ссылка]

26. Лиматола, К.; Лауро, К.; Каталано, М .; Чотти, Монтана; Бертоллини, К.; Ди Ангелантонио, С.; Рагоццино, Д.; Eusebi, F. Хемокин CX3CL1 защищает нейроны гиппокампа крысы от эксайтотоксичности, опосредованной глутаматом. Дж. Нейроиммунол. 2005, 166, 19–28. [Перекрестная ссылка]

27. Бейссер, П.С.; Лоран, Л.; Вирелизье, Ж.-Л.; Майкельсон, С. Ген хемокинового рецептора цитомегаловируса человека US28 транскрибируется в латентно инфицированных моноцитах THP-1. Дж. Вирол. 2001, 75, 5949–5957. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

28. Финнеран, ди-джей; Нэш, К. Р. Нейровоспаление и передача сигналов фракталкина при болезни Альцгеймера. Ж. Нейровоспаление 2019, 16, 1–8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

29. Франчески, К.; Бонафе, М.; Валенсин, С.; Оливьери, Ф.; Де Лука, М.; Оттавиани, Э.; Де Бенедиктис, Г. Воспалительное старение. Эволюционная перспектива иммуностарения. Анна. Академик Нью-Йорка науч. 2000, 908, 244–254. [Перекрестная ссылка]

30. Васто, С.; Кандор, Г.; Балистрери, ЧР; Карузо, М.; Колонна-Романо, Г.; Гримальди, член парламента; Листи, Ф.; Нуццо, Д.; Лио, Д.; Карузо, К. Воспалительные сети при старении, возрастных заболеваниях и долголетии. мех. Старение Дев. 2007, 128, 83–91. [Перекрестная ссылка]

31. Летендре, С.; Бхарти, А .; Перес-Валеро, И.; Хэнсон, Б.; Франклин, Д.; Вудс, СП; Джанелла, С .; Фариа де Оливейра, М.; Хитон, РК; Грант, И.; и другие. Более высокие концентрации антицитомегаловирусного иммуноглобулина G связаны с ухудшением нейрокогнитивных функций во время супрессивной антиретровирусной терапии. клин. Заразить. Дис. 2018, 67, 770–777. [Перекрестная ссылка]

32. Баллегаард, В.; Педерсен, К.К.; Педерсен, М.; Браендструп, П.; Киркби, Н.; Буус, А.С.; Райдер, ЛП; Герстофт, Дж.; Нильсен, С. Д. Цитомегаловирус-специфический ответ CD4 плюс Т-клетки и уровни CMV-IgG связаны с нейрокогнитивными нарушениями у людей, живущих с ВИЧ. Дж. Эквайр. Иммунный дефицит. Синдр. 2018, 79, 117–125. [Перекрестная ссылка]

33. Нагер, Д.; Мартин, Дж. Н.; Синклер, Э.; Хант, PW; Бангсберг, ДР; Хехт, Ф .; Сюэ, П .; МакКьюн, Дж. М.; Deeks, SG Цитомегаловирус-специфические Т-клетки сохраняются на очень высоком уровне во время длительного антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции. PLoS ONE 2010, 5, e8886. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

34. Фриман, М.Л.; Мадд, Дж. К.; Шайв, CL; Юнес, С.-А.; Паниграхи, С .; Зиг, Сан-Франциско; Ли, ЮАР; Хант, PW; Калабрезе, LH; Джанелла, С .; и другие. Экспансия Т-клеток CD8 и воспаление, связанные с коинфекцией ЦМВ при ВИЧ-инфекции, получающей АРТ. клин. Заразить. Дис. 2015, 62, 392–396. [Перекрестная ссылка]

35. Барретт, Л.; Фадж, Нью-Джерси; Хит, Джей Джей; Грант, доктор медицинских наук Иммунитет к цитомегаловирусу и исчерпывающая пролиферация CD8 плюс Т-клеток при лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека. клин. Заразить. Дис. 2016, 62, 1467–1468. [Перекрестная ссылка]

36. Донзис, Э.Дж.; Тронсон, Н.К. Модуляция обучения и памяти цитокинами: сигнальные механизмы и долгосрочные последствия. Нейробиол. Учиться. Мем. 2014, 115, 68–77. [Перекрестная ссылка]

37. Брэдберн, С.; Саргинсон, Дж.; Мургатройд, К. Связь периферического интерлейкина-6 с глобальным снижением когнитивных функций у взрослых без деменции: метаанализ проспективных исследований. Передний. Стареющие нейроски. 2018, 9, 438. [Перекрестная ссылка]

38. Шах, П.Дж.; Эбмайер, КП; Глабус, МФ; Гудвин, Г. М. Уменьшение коркового серого вещества, связанное с резистентной к лечению хронической униполярной депрессией. бр. Журнал психиатрии 1998, 172, 527–532. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

39. Стерц, Л.; Магальяйнс, ПВ; Капчински Ф. Является ли биполярное расстройство воспалительным заболеванием? Актуальность активации микроглии. Курс. мнение Психиатрия 2013, 26, 19–26. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com