Определение циркадных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях

Нейродегенеративные заболевания охватывают большую группу состояний, которые клинически и патологически разнообразны, но связаны общей патологией неправильно свернутых белков. Накопление нерастворимых агрегатов сопровождается прогрессирующей гибелью уязвимых нейронов. У некоторых пациентов симптомы ориентированы на двигательную активность (атаксия), тогда как у других наблюдаются когнитивные и психиатрические симптомы (деменция).

Нейродегенеративные заболевания представляют собой группу распространенных заболеваний нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и др. Возникновение и развитие этих заболеваний тесно связаны с иммунитетом.

Прежде всего, иммунитет – это важная гарантия здоровья организма. Иммунная система защищает организм от инфекции, распознавая и атакуя патогены, проникающие в организм. Здоровье иммунной системы тесно связано с нормальным функционированием различных систем организма.

Во-вторых, возникновение и развитие нейродегенеративных заболеваний тесно связаны с иммунитетом. Исследования показали, что иммунитет может влиять на иммунный ответ и способность нейронов к восстановлению, что оказывает важное влияние на здоровье нервной системы. Снижение иммунитета может сделать нервную систему уязвимой для патогенов и аутоиммунных атак, что может привести к нейродегенеративным заболеваниям.

Наконец, мы можем предпринять шаги для повышения иммунитета, а также предотвращения и замедления возникновения и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Например: поддерживайте здоровый образ жизни, например, правильные физические упражнения, сбалансированное питание, отказ от курения и алкоголя; активно защищаться от болезнетворных микроорганизмов, например, своевременная вакцинация, частое мытье рук и т. д.; укреплять иммунитет, тренируясь, например, принимать разумные витаминные добавки, есть больше фруктов и овощей, поддерживать настроение Шу Чанг и так далее.

В заключение отметим, что нейродегенеративные заболевания тесно связаны с иммунитетом. Активное улучшение иммунитета может эффективно предотвратить и задержать возникновение и развитие нейродегенеративных заболеваний. Я верю, что благодаря нашим совместным усилиям мы сможем открыть светлое будущее неврологического здоровья. Видно, что нам необходимо улучшить нашу память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку мясная паста — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность мясного фарша обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая карбоновую кислоту, полисахариды, флавоноиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными способами.

Нажмите «Знай кратковременную память», как ее улучшить.

Среди общих симптомов нейродегенеративных заболеваний — нарушение цикла сон/бодрствование, которое происходит на ранних стадиях заболевания и может быть фактором риска развития заболевания. Во многих случаях нарушение времени сна и других ритмических физиологических маркеров немедленно повышает вероятность вызванного нейродегенерацией нарушения циркадной системы синхронизации. Целью данного обзора является обобщение доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что нарушение циркадных ритмов является основным симптомом нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, а также обсуждение последних достижений в этой области.

В обзоре обсуждаются доказательства того, что нейродегенеративные процессы могут нарушать структуру и функцию циркадной системы, и описываются циркадные вмешательства, а также своевременное медикаментозное лечение, которое может улучшить широкий спектр симптомов, связанных с нейродегенеративными расстройствами. Он также выявляет ключевые пробелы в наших знаниях.

Введение

Термин «нейродегенеративное заболевание» (НДЗ) охватывает большую группу состояний, которые клинически и патологически разнообразны. Тем не менее, существует общая биология, поскольку эти заболевания характеризуются накоплением неправильно свернутых белков в нерастворимые агрегаты, сопровождающиеся прогрессирующей гибелью нейронов. Эти белковые агрегаты образуются мутантным хантингтином при болезни Хантингтона (БГ); амилоид- и тау при болезни Альцгеймера (БА); и неправильно свернутый -синуклеин при болезни Паркинсона (БП) и родственных расстройствах (1). Эти заболевания имеют общие элементы из-за токсичной природы белковых агрегатов. Существуют также доказательства того, что неправильно свернутые белки могут передаваться от клетки к клетке, причем агрегаты служат химической матрицей для их формирования в клетках-реципиентах (2).

Сочетание избирательной уязвимости и распространения может объяснить, как NDD влияют на различные сети ячеек.

Среди общих симптомов НДЗ — нарушение цикла сон/бодрствование, которое происходит на ранних стадиях прогрессирования заболевания. Во многих случаях нарушаются синхронизация сна и ритмические физиологические маркеры, что повышает вероятность вызванного NDD нарушения циркадной системы синхронизации. Циркадные часы — это временная программа, генерирующая 24-часовую структуру биологических процессов, от экспрессии генов до поведения. Циркадные часы автономны, создают ритмы даже при отсутствии ежедневных сигналов окружающей среды и широко распространены по всему мозгу и телу. Система циркадного времени млекопитающих включает в себя центральные часы в супрахиазматическом ядре (SCN), которые получают световую информацию через специализированный путь, а также информацию о других важных сигналах окружающей среды, таких как время приема пищи. SCN связывается с остальной частью мозга через несколько путей, включая центры возбуждения, вегетативную нервную систему и ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники (HPA). Учитывая такое мощное сочетание выходных путей, центральные часы могут регулировать ритмы во всем организме, а большинство тканей имеют клеточно-автономные молекулярные часы. Результатом является широкая временная структура, которая влияет на все биологические системы. Один из центральных принципов циркадного поля заключается в том, что эта временная структура важна для нашего здоровья (3, 4), и ее нарушение влечет за собой последствия для всего нашего тела.

На клеточном и молекулярном уровне молекулярный часовой механизм управляет ритмичной транскрипцией нескольких генов (4). Этот циркадный часовой механизм управляет временной регуляцией ключевых биологических процессов, связанных с переработкой белков, которые могут влиять на образование агрегатов (5), а также на передачу неправильно свернутых белков (6). Важно отметить, что выведение неправильно свернутых белков происходит во время сна посредством регуляции глимфатического потока (7). По этим причинам многие исследователи (8, 9) отдают предпочтение двунаправленной модели, в которой продолжающаяся патология заболевания может влиять на циркадные ритмы, а нарушенные циркадные ритмы могут ускорять патологию (рис. 1).

Термин «циркадное нарушение» широко используется в контексте НДЗ, но не имеет четкого определения исследователями (10). Хотя существует несколько ключевых ритмических параметров, управляемых циркадной системой (например, амплитуда, фаза, период), генетики сосредотачиваются в первую очередь на длине эндогенного цикла, и у нас есть детальное понимание лежащих в основе молекулярных механизмов. Измеренная в постоянных условиях длина цикла, генерируемая системой циркадного времени, является точной и поддающейся количественной оценке, т. е. является отличным результатом для изучения с помощью мутационных и обратных генетических стратегий (11). По самому узкому определению мы могли бы ограничить наше обсуждение пациентов с циркадными нарушениями и моделей животных, включая снижение амплитуды, фрагментацию (потерю обычно консолидированных состояний сна/бодрствования) и увеличение межцикловой изменчивости суточных ритмов. К сожалению, эти симптомы имеют несколько возможных альтернативных объяснений. Например, снижение амплитуды ритма может быть вызвано дефектами многих процессов, расположенных ниже циркадной системы синхронизации. Это вызывает особую озабоченность в случае БГ и БП, при которых ключевым симптомом является нарушение двигательной активности через цепи базальных ганглиев. Хотя мы должны быть осторожны в наших интерпретациях, нарушения временных паттернов поведения или физиологических ритмов как минимум повышают вероятность дефицита циркадной системы синхронизации.

Дефицит циркадной системы синхронизации, вызванный NDD

Классически циркадная система синхронизации состоит из пути поступления света; центральные часы, расположенные в ССН; и несколько путей вывода (рис. 2). Молекулярные циркадные часы широко распространены и локально контролируют временной характер транскрипции. Может быть полезно рассмотреть возможную дисфункцию, вызванную НДЗ, в каждом из этих компонентов.

Дефицит обнаружения циркадного света, вызванный NDD

Суточный цикл света/темноты (LD) является мощным регулятором поведения как за счет прямого воздействия света, так и за счет синхронизации эндогенных циркадных часов (21). Свет воспринимается фоторецепторными ганглиозными клетками сетчатки (ipRGC), которые используют меланопсин в качестве фотопигмента (22, 23). ipRGC также могут реагировать на сигналы, исходящие от палочек и колбочек (24). ipRGC интегрируют эту световую информацию (25) и отправляют прямую проекцию на центральные циркадные часы, где этот сигнал синхронизирует циркадные колебания. ipRGC также частично лежат в основе прямого воздействия света на настроение и когнитивные функции (26, 27).

Имеются доказательства того, что у пациентов с БП и БА имеется меньше ipRGC со сниженной сложностью дендритов (28, 29). Вклад палочек, колбочек и ipRGC в зрачковый световой рефлекс можно оценить с помощью пупиллометрии. В частности, реакция зрачка после освещения (PIPR) является надежным показателем функции ipRGC и нарушается у пациентов с БП и БА (30–32). Пациенты с риском развития БА имеют значительную вариабельность PIPR по сравнению со здоровыми людьми, что позволяет предположить, что этот вызванный светом рефлекс может быть прогностическим (32, 33). Хотя требуется дополнительная работа, этот относительно простой анализ может стать важным клиническим показателем нарушения пути поступления света в циркадную систему.

В моделях мышей HD дегенерация ipRGCs происходит на ранних стадиях прогрессирования заболевания (34, 35). Есть несколько способов проверить, как свет влияет на циркадную систему. Возможно, наиболее точным показателем является величина фазовых сдвигов, вызванных светом, когда мышей держат в постоянной темноте. Важно отметить, что модели HD демонстрируют значительное снижение величины вызванных светом фазовых задержек, а также более длительное время повторного вовлечения в сдвиг цикла LD (35–37). В совокупности убедительные доклинические данные свидетельствуют о том, что при БГ нарушается поступление света в циркадную систему. Ситуация с ПД и АД менее ясна. Поведенческие данные неоднозначны: некоторые группы не обнаружили влияния на путь поступления света в хорошо зарекомендовавших себя моделях БП на мышах (38) или AD (39). С другой стороны, линия аполипопротеина E4-нокаута (APOE4-KO), модель AD, показала значительное снижение величины светоиндуцированных фазовых сдвигов (40), а также повышенную активность во время светового периода. фаза цикла ЛД (39, 41). Хотя возможны и другие механизмы, снижение способности света сбрасывать циркадные часы может объяснить уменьшение амплитуды ритма в условиях ЛД, а также увеличение вариабельности от цикла к циклу.

Дефицит в SCN, вызванный NDD

СХЯ гипоталамуса содержит так называемую главную колебательную сеть, необходимую для координации циркадных ритмов во всем организме. В нескольких исследованиях изучались посмертные структурные изменения СХЯ при НДЗ (42–47). Эти исследования показывают уменьшение количества и размера клеток, а также уменьшение количества клеток, экспрессирующих вазоактивные кишечные пептиды (VIP-экспрессирующие) и аргинин-вазопрессин-экспрессирующих (AVP-экспрессирующих) клеток в SCN. В паре особенно успешных исследований удалось измерить ежедневные ритмы пациентов с БА, а затем изучить СХЯ пациентов посмертно. Первое исследование показало, что специфическая потеря нейротензиновых нейронов SCN связана с потерей активности и амплитуды температуры у пациентов с AD (48). Работа лаборатории Saper (49) показала, что амплитуда циркадного ритма у пациентов с AD коррелирует с количеством VIP-экспрессирующих нейронов SCN. БА также была связана с задержкой циркадной фазы по сравнению с когнитивно здоровыми субъектами. В совокупности эти данные согласуются с возможностью того, что повреждение самого SCN лежит в основе циркадных нарушений при NDD, по крайней мере, на более поздних стадиях заболевания.
Имеются некоторые свидетельства анатомических изменений SCN в мышиных моделях NDD. Например, были сообщения о снижении экспрессии VIP в SCN в моделях HD (50, 51). Кроме того, в модели HD наблюдается уменьшение определяемого Нисслем размера мужского, но не женского SCN (51). Возможно, самый ясный случай патологии СХЯ получен в работе с моделью APOE4-KO (40). Авторы обнаружили доказательства амилоидоза и отложения тау, а также разрушения митохондрий и синапсов в мутантном SCN. Таупатия также наблюдалась в SCN старых мышей Tg4510 (модель AD) (52), что подчеркивает важность возраста как переменной. Все эти недостатки в моделях на мышах в основном наблюдаются у животных молодого и среднего возраста (12 месяцев или меньше), тогда как все данные о людях получены посмертно. Вполне возможно, что дефицит у мышей становится более выраженным к концу их жизни.

Характерным свойством нейронов СХЯ является то, что они генерируют циркадный ритм нейронной активности с более высокой спонтанной активностью в течение дня, чем ночью. Этот ритм нейронной активности имеет решающее значение для синхронизации клеток в цепи SCN, а также для способности этого ядра передавать сигналы по всему телу. На эти ритмы электрической активности СХЯ влияет возраст, и к среднему возрасту они уже демонстрируют снижение амплитуды и увеличение вариабельности (53). Ритмы нейронной активности СХЯ нарушаются на ранних стадиях НДЗ и сопровождаются потерей нормальных суточных колебаний мембранного потенциала покоя в нейронах СХЯ (36, 38, 51, 54). Таким образом, имеются доказательства патофизиологии на уровне SCN в мышиных моделях NDD.

Изменение выходных данных, управляемых NDD, в выходных данных, управляемых SCN

По данным актиграфии, у многих пациентов с НДЗ наблюдается повышенная фрагментация цикла сна/бодрствования, что измеряется увеличением количества пробуждений ночью и увеличением количества сна днем ​​(8, 9, 55, 56). Схема, посредством которой СХЯ контролирует двигательную активность, недостаточно изучена, но, несомненно, осуществляется через дофаминергическую регуляцию схемы базальных ганглиев. Популяции клеток в этом регионе уязвимы к патологии, вызванной БП и ГБ. Понимание того, как NDD влияют на циркадную регуляцию областей двигательного контроля, является важной областью будущих исследований.

Мелатонин. Одним из наиболее изученных циркадных циклов является временной контроль секреции мелатонина. Цепи, участвующие в ночном повышении секреции мелатонина и вегетативной функции, относительно четко определены (57). Рецепторы мелатонина экспрессируются по всему организму (58) и оказывают широкое влияние на биологические системы. Сама СХЯ экспрессирует высокие уровни рецепторов мелатонина, а взаимодействие между СХЯ и шишковидной железой образует нейроэндокринную петлю обратной связи (59). С клинической точки зрения, появление мелатонина при тусклом свете (DLMO) можно использовать в качестве лабораторного показателя для определения фазы циркадного цикла (60). Уровни мелатонина обычно измеряются в плазме или слюне, поскольку это позволяет часто брать образцы для более точного определения фазы.

Сообщалось, что у пациентов с HD наблюдается отсроченная фаза секреции мелатонина, которая становится более отсроченной по мере прогрессирования заболевания (61). Другое исследование зафиксировало снижение уровня мелатонина у пациентов с предманифестной HD (62) с дальнейшим снижением уровня мелатонина по мере прогрессирования до манифестной HD. В обеих группах межиспытуемые DLMO были более вариабельными по сравнению с контролем. Однако другое исследование носителей аллеля HD не выявило каких-либо изменений в DLMO, даже среди людей с повышенным количеством ночных пробуждений (63). Среди пациентов с БП имеются данные о снижении амплитуды секреции мелатонина, но неоднозначные подтверждения разницы в фазе (64–66). Осложняющим фактором является то, что дофаминергические препараты, используемые для лечения БП, также влияют на секрецию мелатонина (67). Ранние исследования пациентов с AD обнаружили доказательства снижения уровня мелатонина (65–70). Более поздние исследования показали, что DLMO задерживается со сниженной амплитудой у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (71). Учитывая, что измерения можно проводить по образцам слюны, относительное отсутствие данных о времени секреции мелатонина у пациентов с НДЗ вызывает удивление. Для пациентов с НДЗ было бы интересно посмотреть на внутрисубъектную изменчивость DLMO, поскольку данные активности позволяют предположить, что суточная изменчивость, вероятно, будет выше, чем в контрольной группе. Отсутствие знаний о влиянии NDD на ритмичность мелатонина распространяется и на мышиные модели, поскольку большинство из них находятся на фоне C57 и, следовательно, не производят ритмичный мелатонин.

Основная температура тела. Центральная температура тела (КПТ) — еще один общепризнанный маркер циркадной ритмичности, которая у людей высока днем ​​и низка ночью. Циркадные ритмы при КПТ не зависят от двигательной активности, но зависят от интактного СХЯ (72–74). Проекции перемещаются из СХЯ в субпаравентрикулярную зону, и эти нейроны необходимы для управления циркадными ритмами КПТ (75). Новые технологии позволяют непрерывно измерять КПТ с помощью беспроводных капсул и, возможно, даже носимых устройств, которые должны облегчить измерения среди групп пациентов.

Сообщалось, что у предсимптомных пациентов с ГБ наблюдался повышенный дневной уровень CBT (76), но ритмы не измерялись. При БП амплитуда ритма CBT была снижена у подгруппы пациентов с расстройством поведения во сне с быстрым движением глаз (RBD) и деменцией с тельцами Леви (77). Связь между RBD и снижением амплитуды ритмов CBT наблюдалась в других работах (78, 79). При БА ранние исследования не обнаружили различий в амплитуде ритма CBT, но у пациентов с АД фаза задерживалась (80). Подгруппа пациентов с ночным возбуждением, известным как «поведение на закате», на самом деле демонстрировала ритм с более высокой амплитудой, который также был с задержкой по фазе (81). В одном примечательном исследовании КПТ измерялась у пожилых людей, сгруппированных по группам здорового старения или вероятной болезни Альцгеймера, и молодых людей (82). Авторы обнаружили снижение амплитуды циркадных ритмов при КПТ в обеих возрастных группах по сравнению с молодыми. Задержка фазы наблюдалась у вероятных субъектов с болезнью Альцгеймера, но не у контрольной группы того же возраста. В целом, данные свидетельствуют о том, что у некоторых, но не у всех пациентов с НДД наблюдается либо снижение амплитуды, либо задержка фазы этих ритмов.

Гипотеза о том, что ритмы CBT практически не повреждены на ранних стадиях прогрессирования заболевания NDD и что эти ритмы притупляются и смещаются по фазе на более поздних стадиях, может быть легко проверена в исследованиях на животных. Например, тщательные продольные исследования на моделях мышей с HD обнаружили интактные ритмы CBT на ранних стадиях прогрессирования заболевания, и эти ритмы демонстрировали снижение амплитуды и повышенную вариабельность от цикла к циклу по мере прогрессирования заболевания (83–85). В другом исследовании использовалась телеметрия для измерения ритмов CBT у мышей с болезнью Альцгеймера молодого и среднего возраста (3xTgAD) (86). Ритмы КПТ у молодых животных были опережающими по фазе и к среднему возрасту фактически демонстрировали увеличение амплитуды. КПТ как мера продукции, управляемой SCN, вероятно, недостаточно используется в моделях NDD на мышах.

Кортизол. Выброс кортизола из коры надпочечников регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, и многие уровни этой оси находятся под циркадным контролем (59, 87). Один из самых устойчивых циркадных ритмов — это ритм циркулирующего кортизола, пик которого приходится на момент пробуждения. Этот гормон максимально близок к универсальному сигналу «пробуждения» и может подготовить организм к предстоящей активности. Глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы имеют широкое распространение. Интересно, что глюкокортикоидные рецепторы не обнаружены в СХЯ, что позволяет предположить, что ежедневное увеличение концентрации кортизола может действовать как однонаправленный выходной сигнал из СХЯ. Измерение кортизола является рутинным, хотя в основном в сыворотке, что затрудняет частый отбор проб. Кортизол также можно измерить в слюне, но считается, что утренний подъем происходит перед пробуждением, поэтому частый отбор проб, необходимый для определения ритма, нарушит цикл сна/бодрствования.

Несмотря на эти проблемы, в нескольких исследованиях изучалось влияние NDD на ритмы кортизола. В одном из первых исследований изучалась 24-часовая секреция кортизола у пациентов с ГБ на ранней стадии, не принимавших лекарств, и были обнаружены ритмы с более высокой амплитудой у пациентов с ГБ (61). Другое исследование выявило легкие нарушения или отсутствие нарушений утренней секреции кортизола у носителей ГБ, которые предшествовали появлению двигательных симптомов (63, 88, 89). Сообщалось, что на более поздних стадиях ГБ наблюдается наступление фазы, аналогичное наблюдаемому при старении (90), а также повышенный уровень кортизола (91). В важном исследовании Хартманн и его коллеги (92) напрямую сравнили пациентов с БП и БА с контрольной группой соответствующего возраста с 24-часовой выборкой проб каждые 15 минут. У пациентов с АД и БП наблюдались значительно более высокие концентрации общего кортизола в плазме. У пациентов с БП также наблюдалось снижение амплитуды ритма секреции кортизола, тогда как у пациентов с АД ритм был опережающим по фазе. Более недавнее исследование также показало, что у пациентов с БП наблюдались значительно повышенные концентрации общего кортизола в плазме (93) без каких-либо изменений во времени начала или прекращения выработки кортизола. Однако у нескольких пациентов с БП (41%) наблюдались аритмичные профили кортизола. Другие исследования обнаружили сохранные ритмы секреции кортизола даже у пациентов, чья активность нарушена (94). В целом, многие исследования обнаружили доказательства повышенного уровня кортизола у пациентов с НДЗ, но с сохранением ритмичной секреции.

Несмотря на эти проблемы, в нескольких исследованиях изучалось влияние NDD на ритмы кортизола. В одном из первых исследований изучалась 24-часовая секреция кортизола у пациентов с ГБ на ранней стадии, не принимавших лекарств, и были обнаружены ритмы с более высокой амплитудой у пациентов с ГБ (61). Другое исследование выявило легкие нарушения или отсутствие нарушений утренней секреции кортизола у носителей ГБ, которые предшествовали появлению двигательных симптомов (63, 88, 89). Сообщалось, что на более поздних стадиях ГБ наблюдается наступление фазы, аналогичное наблюдаемому при старении (90), а также повышенный уровень кортизола (91). В важном исследовании Хартманн и его коллеги (92) напрямую сравнили пациентов с БП и БА с контрольной группой соответствующего возраста с 24-часовой выборкой проб каждые 15 минут. У пациентов с АД и БП наблюдались значительно более высокие концентрации общего кортизола в плазме. У пациентов с БП также наблюдалось снижение амплитуды ритма секреции кортизола, тогда как у пациентов с АД ритм был опережающим по фазе. Более недавнее исследование также показало, что у пациентов с БП наблюдались значительно повышенные концентрации общего кортизола в плазме (93) без каких-либо изменений во времени начала или прекращения выработки кортизола. Однако у нескольких пациентов с БП (41%) наблюдались аритмичные профили кортизола. Другие исследования обнаружили сохранные ритмы секреции кортизола даже у пациентов, чья активность нарушена (94). В целом, многие исследования обнаружили доказательства повышенного уровня кортизола у пациентов с НДЗ, но с сохранением ритмичной секреции.

Дефицит молекулярного часового механизма, вызванный NDD

Ритмы нейронной активности в SCN управляются клеточно-автономными молекулярными петлями обратной связи (96, 97). Есть доказательства того, что старение может влиять на экспрессию часовых генов в коре головного мозга человека. Подробное исследование, проведенное в лаборатории МакКланга, использовало информацию о времени смерти для изучения временного паттерна экспрессии генов в префронтальной коре человека (17). Авторы обнаружили, что у пожилых людей нарушены закономерности экспрессии PER1, тогда как экспрессия PER2 имеет фазовый сдвиг. В целом, транскрипция многих генов демонстрирует фазовые сдвиги или потерю ритмичности у пожилых людей. Интересно, что подмножество генов, которые не были ритмичными в тканях молодых людей, стали ритмичными в старшей популяции. Такого типа сложность экспрессии генов мы ожидаем от пациентов с НДР. Другое исследование изучало экспрессию часовых генов в посмертных тканях (переднего мозга и шишковидной железы) и обнаружило доказательства изменений фазы ритмов часовых генов в мозге пациентов с AD по сравнению с контрольной группой (16). Аналогичным образом, суточный ритмический паттерн экспрессии нескольких часовых генов был утрачен в шишковидной железе у пациентов с AD (98). Наконец, при БА нарушается ритмическое метилирование BMAL1, и это коррелирует с патологией тау, когнитивными нарушениями и ночным бодрствованием (99, 100). Эти результаты подтверждают идею о том, что у пациентов с болезнью Альцгеймера нарушаются ритмы экспрессии часовых генов, но необходимы дополнительные исследования в этой области.

Экспрессию часового гена можно измерить в большинстве клеточных популяций, поэтому можно наблюдать обусловленные заболеванием изменения периода и фазы в периферических тканях. Это кажется очень многообещающей стратегией, и в одном исследовании изучалась экспрессия часового гена в мононуклеарных клетках периферической крови, взятых у пациентов с ранней БП, и была обнаружена потеря ритмов в BMAL1 и измененная экспрессия как PER2, так и REV-ERB (93). Другой пример: ритмическое метилирование BMAL1 было изменено в фибробластах пациентов с AD (99). Измерение экспрессии генов ритмических часов в периферических тканях дает несколько преимуществ по сравнению с посмертными тканями. Ограничением может быть то, что, по крайней мере, в некоторых тканях фаза будет сильно зависеть от цикла питание/голодание.

Экспрессия часового гена на моделях мышей с HD была изучена довольно подробно. В модели R6/2 с более выраженным поражением нарушение ритмов PER2 и BMAL1 наблюдалось в SCN и полосатом теле in vivo (101). Интересно, что когда экспрессию часового гена измеряли с помощью биолюминесценции, управляемой PER2-, основные эффекты оказывались на фазу ритмов, в то время как биолюминесценция, измеренная в SCN, выглядела относительно неизмененной (102, 103). Это наблюдение о том, что ритмы экспрессии хуже in vivo, чем in vitro, повышает вероятность того, что молекулярные часы в SCN относительно не повреждены, но что сигналы экстра-SCN нарушают ритм in vivo. Также проводилась соответствующая работа с моделями AD. Например, при APOE4 KO циркадный паттерн экспрессии генов основных часов в SCN был нарушен (40). Имеются также доказательства нарушения ритмов экспрессии часовых генов за пределами SCN в моделях AD (52, 104, 105). В целом, данные по экспрессии генов на мышиных моделях позволяют предположить, что при NDD существует внутренняя десинхронизация между SCN и периферическими часами.

Возможные механизмы, лежащие в основе циркадных нарушений при НДР

Молекулярный часовой механизм, приводящий в движение циркадные колебания, можно обнаружить по всему телу. Нейроны и глиальные клетки экспрессируют ежедневные колебания, которые обеспечивают временную структуру транскрипции, клеточной биологии и сетевых свойств всех основных ЦНС, на которые влияет NDD. Полногеномный анализ выявляет глобальный циркадный контроль над процессами, участвующими в функционально важных путях, таких как транскрипция, модификация и ремоделирование хроматина, метаболизм, воспаление и передача сигналов в клетках (рис. 3). Таким образом, в попытке понять механизмы, с помощью которых циркадные нарушения могут ускорить симптомы и патологию НДЗ, существует несколько возможных медиаторных путей (8, 9, 55, 106, 107), и три особенно многообещающих пересечения между циркадными ритмами и НДЗ будут кратко рассмотрены. рассмотрено здесь.

Протеостаз

Пути протеостаза контролируют биогенез, сворачивание, транспортировку и деградацию белков. Эти пути вовлечены в NDD, патология которых определяется агрегацией характерных белков. Распространенная гипотеза состоит в том, что хроническая экспрессия неправильно свернутых белков в раннем возрасте приводит к накоплению неправильно свернутых видов и агрегатов, которые подавляют протеостаз (108). Имеются некоторые доказательства циркадной регуляции систем контроля качества белков, включая молекулярные шапероны, систему убиквитин-протеасома и путь аутофагии-лизосомной деградации в головном мозге. Например, анализ онтологии генов транскриптов в SCN обнаружил обогащение генами, участвующими в стабилизации и сворачивании белков, которые ритмично экспрессируются в разных типах клеток (5). Хотя сети протеостаза относительно неисследованы, они, вероятно, будут важны для понимания связей между циркадной дисфункцией и НДР. В печени имеются убедительные доказательства циркадной регуляции аутофагии (109), а в фибробластах наблюдаются ритмы протеасомной активности (110). Кроме того, несколько молекулярных шаперонов, включая белки теплового шока (Hsp70, Hsp90), играют решающую роль в сворачивании и разворачивании белков (111). Связывание ДНК фактора теплового шока 1 (HSF1) является высокоритмичным (112) и управляет экспрессией белков теплового шока в начале активности. Имеются доказательства того, что HSF1-зависимая регуляция реакции на тепловой шок in vivo нарушается на моделях мышей с HD (113). Используя модель HD дрозофилы, имеются доказательства того, что организующий белок Hsp70/90 участвует в регуляции агрегации и токсичности мутантного хантингтина (mHtt) (114). Эксперименты по определению роли циркадной системы в регуляции сети протеостаза в ЦНС представляются особенно многообещающим направлением будущих работ.

Появляется все больше доказательств того, что сон/бодрствование регулирует клиренс неправильно свернутых белков в глимфатической системе мозга, астроглии-опосредованном потоке интерстициальной жидкости (7). Как описано выше, NDD нарушают сон, и логично предположить, что сокращение сна приводит к снижению выведения отходов мозга. Активность глимфатической системы высока во время сна и низкая во время бодрствования (115). Существуют суточные ритмы как на уровне амилоида (А), так и на внеклеточном уровне тау (116). Аргумент о том, что эти ритмы обусловлены сном, основан на наблюдениях о том, что анестезия может точно имитировать воздействие сна (117), тогда как лишение сна увеличивает отложение бляшек А, а также патологию тау (118, 119). Есть также доказательства того, что нарушение сна увеличивает выработку А (120). Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что сон может регулировать как выработку, так и удаление A.

Хотя сон может быть прямой движущей силой, есть также веские основания подозревать, что в этом замешана и циркадная система. Например, делеция Bmal1 вызывает тяжелую циркадную фрагментацию, значительно притупляет А-ритмы и увеличивает отложение амилоидных бляшек в модели AD у трансгенных мышей (121). Кроме того, данные свидетельствуют о том, что глифатический приток и клиренс демонстрируют циркадные ритмы, пик которых приходится на фазу середины отдыха мышей. Важно отметить, что потеря аквапорина -4 (AQP4) водного канала, который локализуется на сосудистых концах астроцитов, устраняет разницу между днем ​​и ночью как в глимфатическом притоке, так и в дренаже в лимфатические узлы (122). Наконец, циркадная система регулирует нервную активность во многих регионах ЦНС, и эти ритмы могут влиять на отложение бляшек А.

Передача неправильно свернутых белков

Многие патологические белки, связанные с NDD, передаются от клетки к клетке посредством неясных механизмов. Инъекция и распространение синтетических А-фибрилл или -синуклеина через анатомически определенные цепи позволяют предположить, что происходит синаптическая передача неправильно свернутых белков (2). Циркадная система регулирует нервную активность, а также синаптическую передачу, поэтому нарушение циркадной системы может изменить распространение неправильно свернутых белков посредством этого механизма. Недавняя работа выявила взаимосвязь между циркадными ритмами, сном и синаптической передачей в переднем мозге мышей (6, 123). В этих исследованиях авторы исследовали транскрипционную, трансляционную и посттрансляционную регуляцию молекул, участвующих в синаптической передаче в препаратах синаптонейросом переднего мозга на протяжении всего цикла LD. Большинство генов, участвующих в синаптической передаче сигналов, демонстрировали устойчивые ежедневные ритмы. Эти транскрипты сформировали две резкие волны: транскрипты, предшествующие рассвету (всплеск сна), связаны с метаболизмом, а транскрипты, предваряющие сумерки (всплеск бодрствования), связаны с синаптической передачей. Когда мышей временно лишали сна, трансляция белков, участвующих в синаптической передаче сигналов, оставалась ритмичной, тогда как гены, связанные с метаболизмом, подавлялись. Депривация сна приводила к отмене почти всех циклов фосфорилирования в синаптонейросомах. Авторы пришли к выводу, что циркадные часы напрямую регулируют транскрипцию сети генов, участвующих в синаптической передаче, и косвенно регулируют трансляцию через поведенческое состояние. Таким образом, можно ожидать, что нарушение цикла сна/бодрствования, наблюдаемое при NDD, нарушит временной паттерн электрической активности и синаптической передачи, наблюдаемый в корковых цепях, и изменит передачу неправильно свернутых белков.

Воспаление

Иммунная система состоит из разнообразной сети клеток, тканей и органов (например, лейкоцитов, селезенки, тимуса и костного мозга), которые связаны между собой функциями и синхронизированы во времени. Временной характер иммунной функции является общей особенностью: циркадная система приводит в действие более активную иммунную систему, когда организм бодрствует, и подавляет ее во время сна (124, 125). В периферических органах наше понимание молекулярных взаимодействий между циркадными часами и иммунной системой достаточно продвинуто. Например, воспалительные реакции легких, которым во время COVID-19 уделялось так много внимания,-19 находятся под циркадным контролем. Недавняя работа показала, что REV-ERB является критическим регулятором фиброза в мезенхимальных клетках (126). Другие исследования обнаружили четкие доказательства того, что молекулярные циркадные часы управляют экспрессией или подавлением иммунных генов (127). Кроме того, ритмическое ацетилирование или метилирование гистонов регулирует транскрипцию генов воспаления. Есть даже доказательства того, что белки циркадных часов могут вступать в прямое физическое взаимодействие с компонентами ключевых воспалительных путей, такими как члены семейства белков NF-κB. Эта тесная связь между циркадным ритмом и иммунной функцией, вероятно, способствует усилению защиты в течение дня, когда мы находимся вне дома, одновременно ограничивая затраты на чрезмерную стимуляцию во время сна.

Считается, что нейровоспаление, измеряемое хронической активацией астроцитов и микроглии, вносит основной вклад в развитие НДЗ (128–130). Как и нейроны, астроциты демонстрируют надежную функцию циркадных часов (131). Специфичная для мозга делеция BMAL1 ослабляет гематоэнцефалический барьер, вызывая потерю перицитов, астроглиоз, активацию микроглии и усиление экспрессии воспалительных генов (132–134). Аналогично, микроглия имеет функциональные циркадные часы, а воспалительная реакция микроглии демонстрирует циркадные вариации (135, 136). Одним из ключевых открытий в этой области стало то, что специфическая для мозга BMAL1 KO приводит к резкой активации микроглии и дегенерации синапсов (137). Недавняя работа предполагает, что компонент циркадных часов REV-ERB является критическим медиатором активации микроглии и нейровоспаления. У мышей делеция Rev-erb вызывала спонтанную активацию микроглии в гиппокампе и усиление экспрессии провоспалительных транскриптов, а также вторичный астроглиоз. Первичная микроглия Rev-erb –/– проявляла провоспалительные фенотипы и повышала базальную активацию NF-κB (138). Суточные ритмы микроглиального синаптического фагоцитоза, по-видимому, управляются экспрессией Rev-erb. Таким образом, вызванные NDD нарушения в астроцитах и ​​микроглии обеспечивают механизм, посредством которого циркадные нарушения вызывают воспаление в мозге.

Будущая работа

Как описано выше, имеются четкие доказательства того, что у пациентов с НДЗ наблюдается нарушение цикла сна/бодрствования и что потеря функции циркадной системы, вероятно, способствует возникновению этих симптомов. Модели на мышах и дрозофиле воспроизводят циркадную дисфункцию, наблюдаемую у пациентов, и открывают возможность для механистических исследований. Вмешательства, основанные на циркадных ритмах, являются критической проверкой гипотезы о том, что нарушение циркадных ритмов является неотъемлемым компонентом заболевания (139–141). Как минимум, мы надеемся, что сможем противостоять сокращению цикла сна/бодрствования. Если смотреть наиболее оптимистично, мы могли бы даже отсрочить появление симптомов, улучшив циркадную регуляцию протеостаза или уменьшив воспаление. Конечно, возможно улучшить качество жизни пациентов с НДЗ, не изменяя основную патологию заболевания. Одной из особых проблем этой популяции является высокая степень изменчивости изменений циркадной системы. Эта работа находится на ранней стадии (142), поскольку мы все еще разрабатываем механизмы взаимодействия между циркадным временем и патологией NDD. Тем не менее, своевременное применение света, кормления и физических упражнений потенциально предлагает недорогие способы борьбы с НДР. Учитывая неоднородность симптомов, с которыми сталкиваются пациенты, ключ к успеху, вероятно, заключается в стратификации участников клинических исследований, чтобы сосредоточиться на тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от конкретного лечения.

Например, благодаря нашему лучшему пониманию роли меланопсина в пути поступления света, очень многообещающими являются световые воздействия, которые усиливают стимуляцию меланопсина в течение дня и минимизируют ее ночью. Этот тип динамического освещения может улучшить сон ночью и уменьшить депрессию и возбуждение у пациентов с деменцией, живущих в контролируемых условиях (143). Это исследование было сосредоточено на подгруппе пожилых пациентов, испытывающих нарушения сна. В будущей работе PIPR можно будет использовать в качестве скрининга для исключения субъектов с нарушенным обнаружением циркадного света. Точно так же своевременное применение фармакологических агентов, которые манипулируют передачей сигналов мелатонина, гистамина, орексина или глюкокортикоидов, предлагает способы получить больше пользы от уже известных лекарств. Время дозирования, вероятно, можно оптимизировать для максимизации терапевтического индекса (144–146). Например, ночное лечение препаратом, повышающим уровень гистамина, улучшило несколько поведенческих показателей в модели мышей с БГ (147). Наконец, существуют новые классы фармакологических агентов, которые непосредственно действуют на систему циркадного времени. Например, хотя требуется гораздо больше работы, небольшие молекулы, ускоряющие работу часов, такие как нобилетин, цитрусовый флавоноид, были предложены для лечения NDD (148, 149). Кроме того, сообщалось, что агонисты REV-ERB увеличивают бодрствование и уменьшают сон, а также тревожное поведение у мышей (150, 151). Чтобы реалистично говорить о циркадной медицине (4), нам нужен набор рабочих инструментов, которые мы можем применять для лечения низкоамплитудных, фрагментированных, нерегулярных ритмов, которые мы наблюдаем у очень многих пациентов с НДР.

Адрес для корреспонденции: Кристофер С. Колвелл, факультет психиатрии и биоповеденческих наук, Центр исследования умственных нарушений и нарушений развития, Медицинская школа Дэвида Геффена, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, 760 Westwood Plaza, Лос-Анджелес, Калифорния 90095, США. Электронная почта: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com