Выявление вариантов MUC1 у пациентов с клинико-патологическим диагнозом аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек

Введение

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD)-MUC1 преимущественно вызывается мутациями сдвига рамки считывания из-за вставки одного основания в область тандемных повторов с переменным числом (VNTR) в MUC1. Из-за сложности «горячей точки» варианта идентификация с использованием секвенаторов с коротким считыванием (SRS) является сложной задачей. Хотя недавние исследования показали полезность секвенаторов длительного считывания (LRS), распространенность вариантов MUC1 у пациентов с клинически подозреваемой ADTKD остается неизвестной. Мы стремились выяснить эту распространенность, а также генетические характеристики и клинические проявления ADTKD-MUC1 в японской популяции с использованием SRS и LRS.

Методы

С января 2015 г. по декабрь 2019 г. был проведен генетический анализ с помощью SRS у 48 пациентов с клиническим подозрением на АТБП. Дополнительные анализы проводились с использованием LRS у пациентов с отрицательными результатами SRS.

Полученные результаты

Результаты короткого секвенирования выявили варианты MUC1 у 1 пациента со вставкой цитозина во второй повторяющейся единице области VNTR; однако более глубокие области VNTR не могли быть прочитаны SRS. Таким образом, мы провели секвенирование 39 случаев и выявили варианты MUC1 VNTR у 8 пациентов (всего 9 пациентов из неродственных семей). С включением семейных пациентов (n=31) средний возраст при развитии терминальной стадии болезни почек (ESKD) составил 45 лет (95% ДИ: 40–40 лет).

Заключение

В Японии частота обнаружения вариантов MUC1 у пациентов с клиническим подозрением на ADTKD составила 18,8%. Более чем у 20 процентов пациентов с отрицательными результатами SRS были обнаружены варианты MUC1 с помощью LRS.

Ключевые слова

АДТКД; АДТКД-МУК1; последовательность длительного чтения; МЦКД; НГС; SMRT-секвенирование.

Нажмите здесь, чтобы получитьПреимущества Цистанхе

ADTKD представляет собой группу наследственных заболеваний почек, характеризующихся прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом и канальцевой атрофией, приводящими к тХПН. ADTKD можно разделить на подтипы в зависимости от основных причинных генетических дефектов, включая аномалии UMOD, MUC1, REN, HNF1B и SEC61A1. Учитывая неспецифичность общих объединяющих характеристик ADTKD, включая мягкие аномалии мочевого осадка и протеинурию от легкой до отрицательной, предполагается, что ADTKD крайне недооценивается.

MUC1 представляет собой трансмембранный гликопротеин, высоко экспрессируемый в апикальной мембране толстой восходящей части петли Генле, дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках. Наиболее распространенной генетической причиной ADTKD-MUC1 является вариант со сдвигом рамки считывания, вызванный вставкой одного основания в полиморфизм VNTR MUC1 (OMIM 158340; 1q22) в экзоне 2.5. Эта мутация прекращает синтез белка MUC1 после области VNTR и создает новый укороченный белок (MUC1fs), в котором отсутствует С-концевой домен (рис. 1а). Затем MUC1fs накапливается в цитоплазме из-за аномального внутриклеточного транспорта белков. Область VNTR демонстрирует значительные межиндивидуальные различия, поскольку она состоит из 60-нуклеотидных единиц, которые повторяются от 20 до 125 раз, причем каждый аллель имеет уникальные повторы (рис. 1b). Таким образом, обнаружение генных вариантов с помощью SRS было затруднительным из-за сложности вариантов горячих точек.

В предыдущих исследованиях использовались альтернативные методы, в том числе масс-спектрометрия и удлинение зонда, как говорится, для обнаружения причинных вариантов; однако эти методы технически сложны. Недавние исследования показали полезность LRS, которые используют метод секвенирования одной молекулы в реальном времени (SMRT) для идентификации вариантов MUC1 VNTR. Тем не менее варианты MUC1 VNTR еще не были охарактеризованы в японской популяции. Кроме того, распространенность вариантов MUC1 у пациентов с клинически подозреваемым ADTKD остается неизвестной. Поэтому целью этого исследования было выяснить эту распространенность, включая генетические характеристики и клинические проявления, ADTKD-MUC1 в японской популяции. Здесь мы диагностировали 9 пациентов с ADTKD-MUC1, у которых были обнаружены варианты VNTR с использованием либо SRS (n=1), либо LRS (n=8) среди 48 случаев с клиническим подозрением на ADTKD.

Методы

1. Участники

В период с января 2015 г. по декабрь 2019 г. мы провели генетический анализ у 48 пациентов с клиническим подозрением на ADTKD. У участников была почечная дисфункция по неизвестным причинам, с легкими или отрицательными нарушениями мочеиспускания. Пациентам был поставлен клинический диагноз ADTKD, если у них был положительный семейный анамнез хронического заболевания почек и / или гиперурикемии, или если патологические данные при биопсии почки выявляли либо медуллярную кистозную болезнь почек (предыдущий термин для ADTKD-MUC1 и ADTKD-UMOD), тубулоинтерстициальный нефрит или хроническое интерстициальное повреждение. Мы исключили пациентов с почечными мальформациями и/или внепочечными симптомами. Образцы ДНК сначала анализировали с помощью SRS. Затем были проведены дальнейшие исследования у пациентов с отрицательными результатами SRS (n=39) с использованием LRS. Все образцы и клиническая информация были получены из специализированных больниц Японии. Генетические анализы проводились после получения письменного информированного согласия пациентов и/или их опекунов, если пациент был несовершеннолетним. Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Медицинской школы Университета Кобе (номер одобрения 301).

2. Последовательность короткого чтения

Genomic DNA was extracted from peripheral blood leukocytes using the QuickGene Mini 80 system (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). For targeted sequencing using an SRS, samples were prepared using HaloPlex (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) according to the manufacturer's instructions. Paired-end sequencing was performed on the MiSeq platform (Illumina, San Diego, CA). HaloPlex was used for targeted sequencing of 128 genes (version 2, Supplementary Table S1), 172 genes (version 4, Supplementary Table S2), 159 genes (version 5, Supplementary Table S3), 164 genes (version 6, Supplementary Table S4), 181 genes (version 7, Supplementary Table S5), and 183 genes (version 8, Supplementary Table S6) associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract, cystic kidneys, ADTKD, and nephronophthisis. The HaloPlex version used for each patient is found in Supplementary Table S7. Reads were aligned to the reference human genome (GRCh37/Hg19) using SureCall 4.0, which is a desktop application combining algorithms for end-to-end next-generation sequencing data analysis from alignment to categorization of mutations (Agilent Technologies). We excluded called variants with minor allele frequencies >1 процент в общедоступных базах данных вариаций человека, таких как: База данных генетических вариаций человека (http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/), gnomAD (https://gnomad.broadinstitute .org/) и базы данных 1000 Genomes Project (1000G) (https://www.internationalgenome.org/data). Варианты-кандидаты были отобраны с использованием программного обеспечения для компьютерного прогнозирования SIFT (https://sift.bii.astar.edu.sg/), PolyPhen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/). , Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/) и CADD (https://cadd.gs.washington.edu/snv), а затем классифицируются как патогенные, вероятно патогенные или с неопределенной значимостью в соответствии с рекомендации Американского колледжа медицинской генетики и геномики.9

3. Подготовка библиотеки и секвенирование с длительным чтением (SMRT-секвенирование)

Ампликоны объединяли в эквимолярных соотношениях и готовили для библиотек последовательностей SMRTbell с использованием набора SMRTbell Express Template Prep Kit 2.0 (Pacific Biosciences, Menlo Park, CA) в соответствии с инструкциями производителя. Затем конструировали матрицу последовательности путем присоединения праймера последовательности версии 2 и ДНК-полимеразы к адаптерам на обоих концах библиотеки последовательностей, и матрицу загружали в клетку SMRT. Секвенирование SMRT проводили с использованием системы PacBio Sequel II с набором для секвенирования Sequel II 2.0. Секвенированные данные были проанализированы с помощью SMRT Link версии 9.0.0, и были получены высокоточные согласованные последовательности. После этого была проведена кластеризация последовательностей с использованием инструмента анализа «pbaa», который подходит для анализа повторяющихся последовательностей. Подготовка библиотеки, секвенирование и биоинформатический анализ секвенирования SMRT проводились компанией Takara Bio (Кусацу, Сига, Япония). Нуклеотидная последовательность, количество прочтений и частота аллелей были объединены в файл Excel для каждого пациента (данные не раскрываются). Для каждой идентифицированной последовательности мы вручную реконструировали последовательность каждые 60 оснований на строку, как описано Кирби и др. 5 (рис. 1b). Из-за потенциальных ошибок ПЦР в сложной последовательности VNTR у каждого пациента было обнаружено несколько последовательностей. Правильные последовательности были идентифицированы путем сравнения результатов LRS с электрофореграммами ампликонов, полученными с помощью биоанализатора (дополнительная таблица S8). В большинстве случаев верными считались две последовательности с наибольшим количеством прочтений. Однако в некоторых случаях последовательности с третьим или меньшим наиболее распространенным числом прочтений считались правильными, если их размеры соответствовали пикам электрофореза, обнаруженным биоанализатором (SC449, SC511, SC534, SC560, SC566, SC593, SC616, и SC639) из-за неэффективности ПЦР-амплификации длинных аллелей, когда размер области VNTR 2 аллелей значительно отличался.

Порошок цистанхе и экстракт цистанхе

Обсуждение

Насколько нам известно, это первый отчет о генетическом анализе вариантов MUC1 VNTR, обнаруженных с использованием комбинации SRS и LRS в когорте японцев. Мы выявили мутации MUC1 VNTR у 9 пациентов из неродственных семей. Кроме того, частота обнаружения вариантов MUC1 среди пациентов с клиническим подозрением на ADTKD составила 18,8%.

Из-за сложности очага вариантов обнаружение вариантов MUC1 VNTR с помощью рутинного генетического анализа с использованием SRS является сложной задачей, и обычно требуются другие методы, такие как метод моментальных снимков или масс-спектрометрия. К сожалению, эти методы технически сложны и выполняются только в нескольких лабораториях по всему миру.5,6 Wenzel et al.7 провели SMRT-секвенирование и подтвердили все диагнозы у европейских участников из 9 семей с ранее обнаруженными вариантами MUC1 VNTR с помощью метода моментальных снимков. Wang et al.8 также выявили полезность секвенирования SMRT для обнаружения мутаций MUC1 VNTR в большой китайской семье. Тем не менее, из-за их дизайна исследования, эти 2 исследования не определяли частоту обнаружения вариантов MUC1 VNTR у пациентов с клинически подозреваемым ADTKD. В этом исследовании мы выяснили, что диагностическая частота вариантов MUC1 у пациентов с клинически подозреваемым ADTKD составляет 18,8%, что может способствовать более точным вероятностям, особенно во время генетического консультирования.

Данные о распространенности ADTKD-MUC1 ограничены, хотя предыдущие исследования показали распространенность от 0,7 до 4 на миллион в Соединенных Штатах и ​​Ирландии.3,13 Исследование в Англии выявило предполагаемую распространенность ADTKD. -UMOD 9 на миллион, предполагая, что ADTKD-UMOD является наиболее частым неполикистозным заболеванием почек. АДТКД.

Несмотря на структурную сложность области MUC1 VNTR, SRS смог обнаружить варианты у 3 пациентов, у всех из которых была одна и та же мутация: цитозин, вставленный в 7 последовательных цитозинов в конце 60-нуклеотидной единицы во втором повторе ВНТР. Предполагалось, что варианты в неглубокой части VNTR MUC1 (до третьего повтора VNTR) будут обнаруживаться, даже если ДНК будет фрагментирована (100–200 пар оснований на чтение) как часть подготовки образца для SRS-анализа. Yamamoto et al. 15 идентифицировали другую мутацию со сдвигом рамки, расположенную перед областью MUC1 VNTR, с использованием SRS (последовательность полного экзома). Эта мутация также генерирует аномально укороченный белок таким же образом, как и мутация, расположенная внутри VNTR. 15 Эти результаты показывают, что анализ SRS может быть полезен для обнаружения вариантов, расположенных до или внутри неглубокой области VNTR.

В нашем исследовании 7 из 9 пациентов с вариантами MUC1 VNTR имели одинаковую последовательность 60-нуклеотидных единиц, содержащую встроенный цитозин (таблица 2). В предыдущих исследованиях, в которых проводился генетический анализ секвенирования MUC1 VNTR, тот же вариант был обнаружен в 9 семьях в европейской когорте7 и в большой китайской семье8. Кроме того, эта мутация была обнаружена с помощью метода моментальных снимков и была определяется как «27dupC».12 Olinger et al.16 сообщили, что распространенность варианта 27dupC составила 93,5% в 2 регистрах ADTKD в Европе и США. Эти результаты показали, что вариант 27dupC был наиболее распространенной мутацией MUC1 в когорте японцев.

Цистанхе добавки

Сообщается, что количество повторов VNTR составляет от 20 до 253; однако в нашем исследовании количество повторов VNTR колебалось от 30 до 82, при этом 80 процентов аллелей имели от 30 до 36 повторов. Предыдущее исследование в Европе показало, что процент аллелей с 30-36 повторами составляет 39%, что может быть связано с этнической однородностью японского населения. Настоящее исследование показало, что средний возраст развития тХПН составлял 45 лет (95% ДИ: 40–50 лет) у пациентов с ADTKD-MUC1, включая пациентов с семейным поражением в японской когорте (9 семей, n=31). Предыдущее исследование оценивало 147 человек, включая пациентов с мутациями MUC1 и членов их семей, и показало, что средний возраст при развитии тХПН составляет 44,9 ± 15,4 года. 104 пациентам с ADTKD-MUC1 было 36 лет (межквартильный диапазон: 30–46 лет), что можно объяснить исключением больных членов семьи, которые не подвергались генетическому анализу. 16 Кроме того, сообщалось о межсемейных и внутрисемейных вариациях у пациентов. с вариантами MUC1,8,17,18 хотя существование генов-модификаторов или других факторов остается неизвестным. В тот же период исследования мы также обнаружили мутации в гене HNF1B, вызывающем ADTKD, у 19 пациентов. Тем не менее, пациенты с клинически подозреваемыми мутациями HNF1B были исключены из нашего исследования при регистрации, поскольку большинство этих пациентов клинически отличались от пациентов с ADTKD-MUC1 из-за морфологических аномалий в системе почек и мочевыводящих путей и/или аутосомно-доминантного семейного анамнеза. ранний диабет и/или гипомагниемия, и мы ранее сообщали об этой популяции пациентов.19 Действительно, консенсусный отчет «Болезнь почек: улучшение глобальных результатов» и недавний обзор ADTKD предполагают, что термин ADTKD-HNF1B следует зарезервировать только для тех случаев в при котором тубулоинтерстициальный фиброз почек является ведущим проявлением, потому что только в нескольких случаях присутствует только тубулоинтерстициальное заболевание.1,20 Считается, что анемия у детей, легкая гипотензия и легкая гиперкалиемия являются специфическими признаками ADTKD-REN. Тем не менее, недавнее международное когортное исследование клинических характеристик 111 пациентов с ADTKD-REN показало, что примерно 70 процентов пациентов обращались в медицинские учреждения по поводу хронической болезни почек или подагры.21 Согласно этому отчету, детская анемия присутствовала у 75,8 процентов пациентов, но его тяжесть была относительно легкой; средние уровни гемоглобина составляли 9,6, 10,1 и 10,5 г/дл для разных возрастов.<10 years, 10 to <15 years, and 15 to <20 years, respectively.21 Although hypotension was not reported in the article, the severity of hyperkalemia was mild and the mean serum potassium level in patients who were not taking fludrocortisone was 4.8 mEq/l.21 Childhood anemia, hypotension, or hyperkalemia may often be overlooked, and they are not always specific to ADRKD-REN; thus, we did not exclude participants with these findings. ADTKD-SEC61A1 is much rare than other ADTKD subtypes, with 6 families reported as of date.22 Patients harboring SEC61A1 mutation present with specific features, such as intrauterine growth retardation, cleft palate, congenital anemia, neutropenia, and immunodeficiency.3,22 Although the clinical manifestations of ADTKD-REN have not been completely clarified owing to the small number of reported cases, patients presenting with these specific features can be clearly distinguished from those with ADTKD-MUC1.

Цистанхе трубчатая

Недавние исследования молекулярных и клеточных механизмов ADTKD-MUC1 показали, что это состояние представляет собой токсическую протеинопатию, вызванную внутриклеточным накоплением неправильно свернутого белка MUC1.11,23 Dvela-Levitt et al.24 сообщили об использовании небольшой молекулы BRD4780. , чтобы перенаправить секреторный путь к лизосомам, выявив, что MUC1fs были элиминированы у нокаутированных мышей и органоидов пациентов, и подчеркнув терапевтический потенциал BRD4780. Соответственно, точная диагностика вариантов MUC1 может иметь решающее значение для разработки эффективных терапевтических средств. Наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, все участники нашего исследования были японцами, а размер нашей выборки был небольшим из-за короткой продолжительности исследования. Учитывая ретроспективный характер этого исследования, мы также не смогли получить лонгитюдную клиническую информацию, такую ​​как почечный прогноз. Во-вторых, однонуклеотидные вставки наблюдались даже в аллелях без мутаций. Из-за высокой частоты ошибок было сложно добиться высокого качества сборки для обнаружения однонуклеотидных вариантов или инделей с использованием LRS. Необходимо было объединить технологии секвенирования для обнаружения всех различных типов генетических вариаций, что увеличивает стоимость и сложность проектов. Таким образом, PacBio разработала новую систему секвенирования, названную циклическим консенсусным секвенированием. Циклическое консенсусное секвенирование обеспечивает высокую точность считывания с точностью 99,8% и средней длиной 13,5 килобаз, что значительно снижает частоту ошибок при секвенировании25. Этот метод секвенирования также применялся в нашем исследовании. Следовательно, принимая во внимание повышение точности секвенирования, одноосновные вставки, возможно, были вызваны ошибкой ПЦР. Несмотря на то, что ДНК-полимераза KOD Hot Start была оптимизирована для амплификации наиболее сложных мишеней,26 другие ДНК-полимеразы, точность которых выше, чем у KOD (например, Phusion), могут способствовать снижению частоты ошибок ПЦР.27 Недавние исследования. исследования обнаружили протокол без амплификации для целевого обогащения с использованием сгруппированных регулярных интервалов коротких палиндромных повторов/системы Cas9.28,29 Этот новый метод, вероятно, даст лучшие результаты. В-третьих, мы не утвердили альтернативный метод, который мог бы облегчить диагностику, такой как иммунное окрашивание образцов почек или клеток, полученных из мочи. Kirby et al., 5 которые впервые сообщили о причинной мутации для ADTKD-MUC1, провели иммуногистохимический анализ образцов почек пациентов с мутациями MUC1. Они сообщили, что, хотя иммунное окрашивание в нормальных контрольных группах приводило к неспецифическому окрашиванию, пациенты с мутациями MUC1 демонстрировали специфический характер внутриклеточного окрашивания в петле Генле, дистальных канальцах и собирательных трубочках. 5 Сообщалось об аналогичных анализах иммунного окрашивания мутантного белка MUC1. 11,13,18,30 Yamamoto et al.15 обнаружили мутантный белок MUC1 в экзосомах мочи. Хотя клинические проявления ADTKD-MUC1 неспецифичны, эти негенетические анализы могут подтвердить клинический диагноз. Таким образом, необходимо проверить полезность этих негенетических анализов в сочетании с результатами нашего исследования. В заключение, наше исследование показывает, что комбинированный генетический анализ с SRS и LRS полезен для обнаружения вариантов MUC1 VNTR в японской когорте и что распространенность ADTKD-MUC1 может быть высокой в ​​этой популяции. Комбинированный генетический анализ с использованием SRS и LRS, вероятно, улучшит частоту диагностики ADTKD-MUC1 и может способствовать разработке оптимальных подходов к лечению.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Эккардт К.У., Альпер С.Л., Антигнак С. и соавт. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: диагностика, классификация и лечение — согласованный отчет KDIGO. почки инт. 2015; 88: 676–683. https://doi.org/10. 1038/ки.2015.28

2. Болар Н.А., Гольцио С., Живна М. и соавт. Гетерозиготные мутации SEC61A1 с потерей функции вызывают аутосомно-доминантное тубуло-интерстициальное и гломерулокистозное заболевание почек с анемией. Am J Hum Genet. 2016;99:174–187. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.05.028

3. Девуйст О., Олинджер Э., Вебер С. и соавт. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек. Праймеры Nat Rev Dis. 2019;5: 60. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0109-9

4. Паттон С., Гендлер С.Дж., Спайсер А.П. Эпителиальный муцин, MUC1, молока, молочной железы и других тканей. Биохим Биофиз Акта. 1995;1241:407–423. https://doi.org/10.1016/0304-4157 (95)00014-3

5. Кирби А., Гнирке А., Джаффе Д.Б. и др. Мутации, вызывающие медуллярную кистозную болезнь почек типа 1, лежат в большом VNTR в MUC1, пропущенном массовым параллельным секвенированием. Нат Жене. 2013; 45: 299–303. https://doi.org/10.1038/ng.2543

6. Экичи А.Б., Хакенбек Т., Мориньер В. и соавт. Почечный фиброз является общим признаком аутосомно-доминантных тубулоинтерстициальных заболеваний почек, вызванных мутациями муцина 1 или уромодулина. почки инт. 2014; 86: 589–599. https://doi.org/10.1038/ki. 2014.72

7. Венцель А., Альтмюллер Дж., Экичи А.Б. и др. Секвенирование одной молекулы в реальном времени в ADTKD-MUC1 позволяет полностью собрать VNTR и точно определить местонахождение причинных мутаций. Научный доклад 2018; 8: 4170. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22428-0

8. Ван Г.К., Руи Х.Л., Донг Х.Р. и др. Секвенирование SMRT оказалось эффективным методом диагностики ADTKD-MUC1 посредством последующего анализа китайской семьи. Научный представитель 2020;10:8616. https://doi.org/10.1038/s41598-020-65491-2

9. Ричардс С., Азиз Н., Бэйл С. и др. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Генет Мед. 2015;17:405–424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

10. Канда Ю. Исследование свободно распространяемой удобной программы «ЭЗР» для медицинской статистики. Пересадка костного мозга. 2013; 48: 452–458. https://doi.org/10.1038/bmt.2012.244

11. Робинсон Дж.Т., Торвальдсдоттир Х., Винклер В. и др. Интегративный просмотрщик геномики. Нац биотехнолог. 2011;29:24–26. https://дои. орг/10.1038/nbt.1754

12. Живна М., Кидд К., Приступилова А. и соавт. Неинвазивная иммуногистохимическая диагностика и новые мутации MUC1, вызывающие аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек [опубликованное исправление появляется в J Am Soc Nephrol. 2020;31:892]. J Am Soc Нефрол. 2018;29:2418–2431. https://doi.org/10.1681/ASN.2018020180

13. Кормикан С., Коннотон Д.М., Кеннеди С. и соавт. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) в Ирландии. Рен Фэйл. 2019;41:832–841. https://doi.org/10.1080/0886022X.2019.1655452

14. Гаст С., Маринаки А., Аренас-Эрнандес М. и др. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек — UMOD является наиболее частым неполикистозным генетическим заболеванием почек. БМК Нефрол. 2018;19:301. https://doi.org/10.1186/s12882-018- 1107-y

15. Ямамото С., Каймори Дж. Ю., Йошимура Т. и др. Анализ семейства ADTKD с новой мутацией сдвига рамки считывания в MUC1 выявляет характерные черты мутантного белка MUC1. Трансплантация нефролового циферблата. 2017;32:2010–2017. https://doi.org/10. 1093/ndt/gfx083

16. Олинджер Э., Хофманн П., Кидд К. и др. Клинические и генетические спектры аутосомно-доминантного тубулоинтерстициального заболевания почек, обусловленного мутациями в UMOD и MUC1. почки инт. 2020; 98: 717–731. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.038

17. Блейер А.Дж., Кмоч С., Антигнак С. и соавт. Вариабельная клиническая картина мутации MUC1, вызывающей медуллярную кистозную болезнь почек типа 1. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:527–535. https://doi.org/10.2215/CJN.06380613.

18. Аясре Н., Буллич Г., Микель Р. и др. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: клиническая картина пациентов с ADTKD-UMOD и ADTKD-MUC1. Am J почек Dis. 2018;72:411–418. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.03. 019

Эри Окада1,2, Наоя Морисада1,3, Томоко Хориноути1, Хидэки Фуджи4, Такаюки Цудзи5, Масаёси Миура6, Хидеюки Катори7, Масаси Китагава8, Кунио Морозуми9, Таканобу Торияма10, Юки Накамура11, Рюта Нисикомори12, Садаюки Нагай1, Ацуши Кондо1, Юя Аото1, Шинья Ишико1, Рини Россанти1, Нана Сакакибара1, Чайна Нагано1, Томохико Ямамура1, Шинго Ишимори1, Дзёити Усуи2, Кунихиро Ямагата2, Казумото Иидзима13,14, Тосиюки Имасава15 и Кандай Нозу1