Отличные, но не уникальные: расшифровка иммунитета ямайской фруктовой летучей мыши путем изучения ее вириома

Абстрактный:

Считается, что специализированный и точно настроенный иммунный ответ летучих мышей при заражении вирусами обеспечивает основу для «дружественного» сосуществования с этими патогенами, которые часто смертельны для человека и других млекопитающих. Первые представления оиммунитетлетучих мышей предполагают, что летучие мыши эволюционировали, чтобы иметь свои стратегии борьбы с вирусными инфекциями. Тем не менее, молекулярные детали этого безобидного сосуществования остаются плохо описанными, и модели заражения летучих мышей являются ключом к раскрытию этих секретов. У ямайских фруктовых летучих мышей (Artibeus jamaicensis), вида летучих мышей Нового Света, эксперименты по заражению его (предполагаемыми) природными вирусными патогенами вирусом Такарибе (TCRV), вирусом бешенства (RABV) и вирусом гриппа А у летучих мышей (IAV) H18N11 способствовали точное, хотя и неполное представление иммунитета, навязанного летучими мышами. Удивительно, но хотя многие аспекты их врожденного и адаптивного иммунного ответа отличаются от иммунного ответа человека, например, сокращение локуса IFN и уменьшение числа подклассов иммуноглобулина, между ямайскими фруктовыми летучими мышами и другими летучими мышами также можно наблюдать различия. разновидность.

Нажмите cistanche wirkung product

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Введение

Ямайская плодоядная летучая мышь, Artibeus jamaicensis, является видом плодоядных летучих мышей, обитающих в Центральной Америке. Его основными местами обитания являются тропические леса, простирающиеся от Южной Мексики до Карибского бассейна и северных регионов Южной Америки, но они населяют широкий диапазон высот от субальпийских до уровня моря [1,2]. Ямайские фруктовые летучие мыши могут достигать веса до 60 г при размахе крыльев всего 96–150 мм; они могут жить до десяти лет и рожать два раза в год, как правило, рождая только одного детеныша [1,2]. Как и у всех других летучих мышей, у них необычайно высокий метаболизм для их размеров, что требует постоянного потребления калорий [3]. Характерной чертой этих летучих мышей является их носовой листок, лицевой орган, который используется для эхолокации, включая общение, поиск пищи и обнаружение хищников. Как летучие мыши, питающиеся фруктами, их рацион состоит в основном из Ficus spp. инжир, хотя иногда они прибегают к поеданию цветов и насекомых, если фрукты недоступны [2,4]. В результате эти летучие мыши играют ключевую роль в распространении семян, опылении и борьбе с вредителями в своей среде. Кроме того, они представляют собой важный источник пищи для различных хищников, включая сов, змей и даже других летучих мышей [1].

Несколько исследований, проведенных с 1950-х годов, показали, что ямайские фруктовые летучие мыши также играют важную роль в вирусной экологии. Было обнаружено, что они инфицированы несколькими вирусами в природе, включая вирус денге (DENV) [5-7], вирус Западного Нила (WNV) [8], вирус Зика (ZIKV) [8], альфа-коронавирусы (-CoV) [ 9], вирус чикунгунья (CHIKV) [10], вирус Такарибе (TCRV) [11,12] и вирус бешенства (RABV) [13–16], многие из которых патогенны для человека. Хотя инфекции DENV, WNV и ZIKV связаны с эпизоотическими событиями, можно показать, что ямайские фруктовые летучие мыши могут представлять собой резервуар для RABV [15]. TCRV, выделенный от летучих мышей двух видов Artibeus, в экспериментальных условиях не передавался другим рукокрылым [17].

Напротив, геномные последовательности вируса гриппа А летучих мышей (IAV летучих мышей) подтипа H18N11 были обнаружены у нескольких видов Artibeus, и, кроме того, было обнаружено, что вирус последовательно передается между экспериментально инфицированными ямайскими фруктовыми летучими мышами, что согласуется с его ролью в качестве предполагаемого вида-резервуара. Изучение взаимосвязи между этими вирусами и их (предполагаемым) естественным хозяином, ямайской фруктовой летучей мышью, пролило некоторый свет на механизмы того, как эти летучие мыши могут переносить вирусные инфекции и избегать тяжелых симптомов болезни, в отличие от тупиковых хозяев, таких как люди. .

2. Инфекционные исследования

2.1. Такарибе Вирус

TCRV представляет собой аренавирус, который был впервые выделен в 1950-х годах, как сообщается, от ямайских летучих мышей-плодоядных и больших плодоядных летучих мышей (Artibeus lituratus) в Порт-оф-Спейн, Тринидад [12]. Последующие исследования с использованием молекулярных инструментов показали, что ямайские летучие мыши не встречаются на Тринидаде, а вместо этого, вероятно, это были ошибочно идентифицированные летучие мыши с плоским лицом (Artibeus planirostris) [18]. В общей сложности TCRV был выделен от шести больших плодоядных летучих мышей и пяти плоскомордых летучих мышей в 1950-х годах, что свидетельствует о широком распространении этих вирусов среди Artibeus spp. Несмотря на усилия по сохранению всех одиннадцати изолятов, остался только один из этих вирусов: TRVL-11573, который был выделен от большой плодоядной летучей мыши [19]. Антитела к TCRV также были обнаружены у других плодоядных летучих мышей, таких как короткохвостая летучая мышь Seba (Carollia perspicillata) и желтоплечая летучая мышь (Sturnira Lilium) [11].

Кроме того, поскольку TCRV был выделен от клещей только в северной Флориде, США (где летучие мыши не обнаружены) [20], предполагается, что это единственный аренавирус Нового Света, у которого нет известного резервуара грызунов [17].

Экспериментальное заражение ямайских фруктовых летучих мышей низкой дозой TCRV (104 TCID50) либо подкожно, либо интраназально привело к бессимптомной апатогенной инфекции и элиминации вируса. Напротив, высокая доза вируса (106 TCID50), введенная подкожно или интраназально, приводила к тяжелым неврологическим заболеваниям (например, плохой реакции на механические раздражители и нарушению координации, а также тремору крыльев, ушей и головы), неспособности летать, и высокая смертность. Несмотря на четкую картину прогрессирования вируса у летучих мышей, инфицированных высокими дозами, TCRV-специфическая РНК и инфекционный вирус были сначала идентифицированы в селезенке, а затем обнаружены в различных других органах, включая легкие, печень, кишечник и мозг, последний из которых оказалась особенно связана с летальным исходом.

Гистопатологический анализ показал, что летучие мыши страдали пневмонией вместе с поражением тканей печени и селезенки, а также (в большинстве случаев) поражением головного мозга [17]. Интересно, что эксперименты по горизонтальной передаче показали, что TCRV не может распространяться между привитыми летучими мышами-донорами и интактными контактными животными, что привело к предположению, что ямайские фруктовые летучие мыши не могут быть естественными видами-резервуарами TCRV [17]. Тем не менее, еще предстоит определить, как TCRV заражает летучих мышей Artibeus в природе и как он достигает широкой циркуляции среди этих летучих мышей.

Последующие исследования транскриптома селезенки, печени и почек инфицированных ямайских летучих мышей выявили органоспецифические различия в индукции врожденного и адаптивного иммунного ответа [21]. Интересно, что среди наиболее заметно регулируемых путей был сигнальный путь интерферона (IFN), большинство родственных ему генов (Ifit1, Ifit3, Ifi6, Irf9, Bax, Socs1 и Bcl2) активировались по крайней мере в двух из трех анализируются ткани.

Кроме того, транскрипты для IFN типа II, но не для IFN типа I, были увеличены по сравнению с неинфицированным контролем. Кроме того, были повышены транскрипты генов цитокинов (Il6, Il8, Il1a и Il1b) и хемокинов (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5 и Cxcl6). Сигнатуры экспрессии апоптоза, который обычно связан с противовирусной активностью, были повышены в почках, но снижены в селезенке и печени, исходя из уровней транскрипта для антиапоптотического маркера BCL-2. Сыворотки, собранные у летучих мышей, инфицированных как высокими, так и низкими дозами, были в основном отрицательными в отношении нейтрализующих антител.

Однако у трех летучих мышей, у которых не была обнаружена TCRV-специфическая РНК, были обнаружены нейтрализующие антитела. Несмотря на обильную экспрессию транскриптов, кодирующих изотипы иммуноглобулинов (Ig) IgM, IgE, IgA и IgG в селезенке, у инфицированных летучих мышей не было обнаружено индукции генов, участвующих в соматической гипермутации и созревании аффинности, что может объяснять низкие титры антител. Как и ожидалось, активировались гены, связанные с активностью Т- и В-лимфоцитов, но не наблюдалось повышения активности транскриптов, связанных с активацией NK-клеток [21].

2.2. Вирус бешенства

RABV — это рабдовирус, который встречается во всем мире у многих видов млекопитающих, особенно у собак и летучих мышей [22]. Инфекции человека RABV почти всегда заканчиваются летальным исходом, даже при вмешательстве [23]. В 1974 г. RABV был выделен из мозга дезориентированной ямайской фруктовой летучей мыши в Ла-Танта, Гренада [14]. В соответствии со своей способностью заражать широкий круг животных, вирус циркулирует во многих других видах Artibeus, включая плоскомордых летучих мышей и больших фруктовых летучих мышей. Таким образом, колонии летучих мышей Artibeus в Гренаде считаются резервуарами RABV [13–16].

RABV — летальный нейротропный вирус, который размножается в головном мозге и слюнных железах. Вируссодержащая слюна попадает в организм внутримышечно при укусе, царапине или при уходе за собой, после чего продвигается в центральную нервную систему [24]. Таким образом, предыдущее исследование с использованием адаптированного к мышам штамма RABV CVS-24 показало, что внутримышечная инъекция ямайским фруктовым летучим мышам высоковирулентного штамма (CVS-24-N2c) в правую жевательную мышцу привела к широко распространенным воспаление в центральной нервной системе, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией, особенно в стволе головного мозга, лептоменингеальной и периваскулярной областях. К седьмому дню после заражения у летучих мышей, инфицированных CVS-24-N2c, развилась атаксия, парез ног и неспособность летать, в то время как у летучих мышей, инфицированных низковирулентным штаммом CVS-24-B2c, симптомов заболевания не было. [25]. В отличие от наблюдений, проведенных с использованием вируса CVS-24-N2c мышиного происхождения, внутримышечное и подкожное заражение промежуточных плодовых летучих мышей (Artibeus intermedius) различными вирусами RABV, происходящими от летучих мышей-вампиров, не вызывало клинических признаков заболевания, и в большинстве случаев у экспериментально инфицированных летучих мышей сероконверсия нейтрализующими антителами [26].

Однако исследований по изучению естественного пути передачи в настоящее время недостаточно, а с учетом особенностей центральной нервной системы и ее покоящегося иммунного статуса [27] иммунологические исследования затруднены [28].

Недавние серологические исследования, направленные на выявление контакта летучих мышей с RABV в Тринидаде, показали, что плоскомордые летучие мыши, в то время ошибочно идентифицированные как ямайские фруктовые летучие мыши, оказались наиболее серопозитивными из протестированных видов [15]. Интересно, что оказалось, что молодые летучие мыши с большей вероятностью будут серопозитивными, чем взрослые летучие мыши. Городские районы также чаще содержали серопозитивных летучих мышей, чем сельские районы.

Более того, несмотря на наличие нейтрализующих антител (титры от 10 до 1900), эти летучие мыши не проявляли признаков заболевания [15], что указывает на то, что в отличие от экспериментов по заражению с использованием мышиного штамма CVS-24-N2c, инфекция не был смертельным для этих диких летучих мышей. Исследования показали, в частности, что штаммы RABV, происходящие от летучих мышей, имеют тенденцию быть менее патогенными для мышей, чем штаммы из других резервуаров, что указывает на адаптацию вируса к хозяину [29]. Основываясь на сообщениях о случаях передачи между летучими мышами и домашним скотом вблизи ямайских колоний фруктовых летучих мышей, RABV, циркулирующий среди этих летучих мышей, считается проблемой общественного здравоохранения в некоторых регионах Гренады, однако его патогенность по сравнению с RABV от других видов еще предстоит определить. .

2.3. Вирус гриппа А летучих мышей H18N11

В 2010 г. последовательность генома, принадлежащая ранее неизвестному IAV летучих мышей подтипа H18N11, была выделена из плоскомордых летучих мышей перуанской Амазонии. В последующие годы последовательности генома H18N11 были также обнаружены у темных плодоядных летучих мышей (Artibeus obscurus) из Боливии и больших плодоядных летучих мышей из Бразилии, что указывает на широкую циркуляцию вируса H18N11 среди Artibeus spp. [30].

После интраназальной инокуляции ямайских фруктовых летучих мышей, вероятного резервуара летучих мышей IAV [30], 5 × 105 TCID50 H18N11, у некоторых летучих мышей проявлялись легкие клинические признаки заболевания, такие как выделения из носа и глаз. Однако, в отличие от обычных ВГА (подтипы H1-16 и N1-9), которые преимущественно реплицируются в эпителии органов дыхания, ВГА летучих мышей H18N11 нацелены на плоский эпителий небных миндалин, собственную пластинку небных миндалин. тонкий кишечник и ассоциированный с фолликулами эпителий тощекишечных пейеровых бляшек. Гистологическое окрашивание инфицированной ткани кишечника выявило вирусную РНК как в энтероцитах, так и в антигенпрезентирующих клетках (макрофагах или дендритных клетках). В соответствии с наблюдаемой кишечной репликацией инфицированные летучие мыши выделяют содержащие вирус фекалии, что приводит к наиболее вероятной фекально-оральной горизонтальной передаче вируса наивным контактным летучим мышам [31]. Предыдущие сообщения о естественно инфицированных летучих мышах с плоской мордой и летучих мышах, питающихся большими плодами, также сообщали о репликации в кишечнике и выделении H18N11 в ректальных образцах [30,32]. Нетрадиционная способность IAV летучих мышей инфицировать и размножаться в лимфоидной ткани, которая занята большим количеством лейкоцитов, связана с ее гемагглютининовым поверхностным гликопротеином H18, который использует белки главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) для клеток. запись [33].

В контексте инфекции ямайских фруктовых летучих мышей белок нейраминидазы N11, второй поверхностный гликопротеин IAV летучих мышей, оказался решающим для передачи вируса. Последующие эксперименты in vitro показали, что N11 негативно регулирует экспрессию MHC-II [31], предположительно для облегчения выхода вируса. Принимая во внимание клеточный тропизм H18N11 в антигенпрезентирующих клетках, необходимо рассмотреть иммунологические последствия с точки зрения CD4 плюс Т-клетки.

Серологическое тестирование летучих мышей, отловленных в районе тропических лесов Перу, показало, во-первых, что доля серопозитивных летучих мышей была самой высокой среди Artibeus spp. и, во-вторых, наличие IgG, направленных к поверхностным гликопротеинам H18 HA и N11 NA, с титрами 1000, а у некоторых летучих мышей даже 16 000 [30]. При экспериментальном заражении ямайских плодовых летучих мышей индексные и контактные летучие мыши одинаково сероконвертировались антителами к вирусному нуклеопротеину с титрами 300–1000 (антитела к НА и НА в данном исследовании не тестировались) [31].

3. Обсуждение

Ямайские фруктовые летучие мыши — это широко распространенный вид летучих мышей Нового Света, которые разделяют места обитания, пересекающиеся с множеством других видов и, все чаще, с людьми. Следовательно, как упоминалось выше, ямайские летучие мыши заражены множеством различных вирусов в природе [5,6,8,9,11,13,15,16,30]. Более того, он использовался в качестве экспериментальной модели инфекции для нескольких из этих вирусов, включая те, для которых ямайские фруктовые летучие мыши являются предполагаемым естественным резервуаром, такие как TCRV [17,21], RABV [25] и летучие мыши IAV H18N11 [31]. ]. Эти инфекционные эксперименты выявили специфические аспекты взаимодействия вирус-хозяин и навязываемыеиммунитет. Например, инфекции с низкими дозами TCRV, но не с высокими дозами, допускали репликацию вируса без очевидной патологии [17].

Хотя естественные инфекции RABV не вызывали очевидной патологии, экспериментальные инфекции штаммом RABV мышиного происхождения приводили к тяжелой патологии [14-16]. Наконец, экспериментальное заражение летучих мышей вирусом H18N11 приводило к преимущественно кишечной репликации, отсутствию или очень легким признакам заболевания и эффективной фекально-оральной передаче [31]. Помимо этих исследований, ямайские фруктовые летучие мыши также использовались для экспериментальных инфекций ZIKV [34], DENV [35,36] и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [37]. Заражение этими вирусами не приводило к устойчивой репликации вируса (за исключением MERS-CoV) и не вызывало признаков заболевания. Тем не менее, результаты этих исследований, особенно в отношении иммунологических аспектов, следует интерпретировать с осторожностью, поскольку иммунные ответы, наблюдаемые в этих экспериментах, могут не отражать реальную адаптацию хозяина к определенному вирусу. Эти эксперименты с эпизоотическими инфекциями не являются примером коэволюции вирус-хозяин, они склонны генерировать несбалансированный иммунный ответ, как это наблюдается у людей после инфекций зоонозными патогенами [38-43].

Хотя и предварительные, но имеющиеся данные позволяют сделать первые выводы оиммунитетямайских плодовых летучих мышей и их отличия от других видов летучих мышей, а также от людей. Исследования транскриптома показали, что ямайская фруктовая летучая мышь кодирует 466 генов, связанных с иммунной системой, что соответствует 2 процентам всего транскриптома [44]. Точно так же хорошо изученная черная летучая лисица Старого Света (Pteropus alecto) и египетская фруктовая летучая мышь (Rousettus aegyptiacus) содержат 500 и 407 генов, связанных с иммунитетом, что соответствует 3,5 процента и 2,75 процента, соответственно, всего транскриптома [45,46]. . Для сравнения, в геноме человека насчитывается 1562 связанных с иммунитетом гена, что составляет 7% от общего транскриптома [47]. Одним поразительным отличием в иммунитете, которое было описано для черной летучей лисицы, является сокращение локуса IFN I типа [48]. Для этих летучих мышей удалось идентифицировать только десять интактных генов IFN I типа по сравнению с 16, известными для людей, и 25, известными для мышей (рис. 1 A, B) [45,49]. Ямайские фруктовые летучие мыши, по-видимому, следуют тенденции, наблюдаемой для черной летучей лисицы, поскольку в ее геноме было идентифицировано столько же псевдогенов IFN I типа (шесть), сколько и кодирующих генов, что предполагает эволюционное давление на локусы IFN I типа. Однако это генное сокращение резко отличается от описанного расширения генов IFN I типа, определенных для маленькой бурой летучей мыши Нового Света (Myotis lucifugus), 28 генов, а также для большой летучей лисицы Старого Света (Pteropus vampyrus), 33 гена. , а у египетской фруктовой летучей мыши — 46 генов [49,50]. Подобно другим млекопитающим, существует только один IFN типа II (IFN-), который не имеет эволюционного отношения к IFN типа I [51], у ямайских крыланов, черных летучих лисиц, больших летучих лисиц, египетских крыланов и маленьких бурых летучих мышей. летучие мыши. Хотя оба компонента гетеродимера рецептора IFN типа III, IFNLR1 и IL10R2, экспрессируются у ямайских летучих мышей, функциональный ген IFN типа III (IFN-λ) еще не идентифицирован ни в базе данных генома NCBI, ни в транскриптомные данные (дополнительная фигура S1).

Однако нельзя исключать, что потенциальные ошибки в данных секвенирования способствуют очевидному отсутствию интерферона типа III у ямайских летучих мышей. Если он утверждает, что IFN типа III подвергается отрицательному отбору, это будет контрастировать с черными летучими лисами, большими летучими лисами, маленькими коричневыми летучими мышами и египетскими летучими мышами, для которых был идентифицирован по крайней мере один функциональный ген, кодирующий IFN-λ. (Рисунок 1C) [52,53]. Важно отметить, что IL10R2 также образует гетеродимерный рецептор для IL-10 и IL-22 [54], оба из которых экспрессируются у ямайских летучих мышей.

Однако наличие компонента IFNLR1, специфичного для передачи сигналов IFN III типа [55], еще предстоит объяснить, если только IFN-λ не будет идентифицирован в будущих исследованиях. Примечательно, что компоненты рецептора IFN и цитокинов, такие как IL10R2 [54], имеют тенденцию быть частью множественных гетеродимерных рецепторных комплексов, которые связывают разные лиганды [56]. Таким образом, можно предположить, что отсутствие IFN-λ у ямайских фруктовых летучих мышей указывает на новый лиганд для рецепторного компонента IFNLR1.

В нескольких предыдущих отчетах провозглашалась «гипотеза всегда включенного IFN» как часть объяснения особой способности летучих мышей справляться с зачастую смертельными и патогенными для человека вирусами [48,57,58]. Для черной летучей лисицы было показано, что, несмотря на конститутивную экспрессию трех ее IFN-s, после заражения повышались только уровни IFN- (а не дополнительные IFN-) [48].

Было обнаружено, что из-за конститутивной экспрессии IFN нижестоящие активируемые интерферон-стимулированные гены (ISG) также конститутивно активны в необработанных иммортализованных культурах тканей черной летучей лисицы [48]. Ямайские фруктовые летучие мыши, по-видимому, также имеют конститутивную экспрессию IFN- и IFN-; однако при заражении TCRV повышены были только транскрипты IFN-, а не IFN I типа [21]. Более того, инфекция приводила к активации генов, связанных с сигнальным путем IFN, и к индукции Isg15 и Irf7 [21]. Интересно, что в том же исследовании ген, кодирующий компонент MHC-II HLADRA, отрицательно регулировался в почках [21]. Таким образом, последствия инфекций H18N11, использующих MHC-II для проникновения в клетку, еще предстоит оценить. Напротив, у египетских плодовых летучих мышей отсутствует конститутивная экспрессия IFN, и иммортализованные клетки этого вида реагируют на вирусную инфекцию индукцией IFN-ω и даже более выраженной IFN- [49].

Предыдущее исследование показало, что ответ IFN ослаблен у черных летучих лисиц по сравнению с людьми из-за замены высококонсервативного остатка серина (S358) на гистидин (S358H) в белке, стимулирующем гены IFN (STING) [59]. ], который, как считается, в конечном итоге ограничивает продукцию IFN [60]. Точно так же у ямайских фруктовых летучих мышей и египетских плодовых летучих мышей обнаружена замена S358H, тогда как у большой летучей лисицы в этом положении находится тирозин (S358Y), а у маленькой бурой летучей мыши - аспарагин (S358N) [60]. Однако необходимо выяснить, является ли передача сигналов IFN аналогичным образом ослабленной у этих видов. Недавние исследования in vitro также показали, что черная летучая лисица и летучая мышь Давида (Myotis davidii) имеют ослабленную активацию NLRP3-инфламмасомы, сопровождающуюся либо снижением уровня каспазы-1, либо IL{{11} } активация, в то время как сигнальный путь NF-κB и его регулируемые гены (Il1, Il6 и Tnf), по-видимому, не затрагиваются [61,62]. Соответственно, увеличение транскриптов цитокинов (Il6, Il8, Il1a, Il1b и Ifng) наблюдалось у ямайских летучих мышей при инфицировании [21].

Помимо врожденного иммунного ответа, у ямайских летучих мышей есть интересные адаптивные особенности.иммунитетможно было идентифицировать. Как и у всех позвоночных, вирусные инфекции вызывают гуморальные реакции.иммунитет, хотя титры варьировали в зависимости от вируса, как описано выше. Как описано для других видов летучих мышей [63–67], четыре изотипа иммуноглобулина (IgM, IgE, IgA и IgG) были экспрессированы у ямайской летучей мыши (табл. 1) [21]. Интересно, что IgD, по-видимому, специфичен для видов насекомоядных летучих мышей и, таким образом, не кодируется в геномах ямайских фруктовых летучих мышей, а также в геномах других плодоядных видов, таких как короткохвостая летучая мышь Нового Света [58, 65], большая короткохвостая летучая мышь из Южной Азии. носатая летучая мышь (Cynopterus sphinx) [65], черная летучая лисица и большая летучая лисица [45,63]. Только один подкласс IgG был идентифицирован как у ямайских фруктовых летучих мышей, так и у короткохвостых летучих мышей Seba [21], что контрастирует с четырьмя различными подклассами IgG, известными для человека, и множественными подклассами IgG, обнаруженными у мышей, а также с небольшим количеством подклассов IgG. коричневые летучие мыши, большие коричневые летучие мыши (Eptiscus fuscus) и большая коротконосая летучая мышь [65] (табл. 1). Интересно, что при инфицировании ямайских фруктовых летучих мышей TCRV было показано, что, хотя все классы антител активировались, транскрипция активационно-индуцированной цитидиндезаминазы (AID), белка, участвующего в рекомбинации с переключением классов и соматической гипермутации, не активировалась.

Тем не менее, данные транскриптома ямайских фруктовых летучих мышей указывают на высокое разнообразие вариабельных областей тяжелой цепи (VH) антител [21,58]. Это согласуется с предыдущими исследованиями на маленьких коричневых летучих мышах и черных летучих лисицах, предполагая, что комбинаторное разнообразие на ранних стадиях выработки антител потенциально может компенсировать менее важную роль соматической гипермутации и созревания аффинности [58,63,68]. Интересно, что у маленьких коричневых летучих мышей также было показано разнообразие репертуара VH и отсутствие соматических гипермутаций [68]. Было показано, что черная летучая лисица, несмотря на разнообразный репертуар VH, использует соматическую гипермутацию, хотя и в меньшей степени, чем у людей [63,69]. В дополнение к различиям в продукции антител созвездие адаптивных иммунных клеток, участвующих в противовирусном ответе, по-видимому, отличается от такового у людей и у разных видов летучих мышей.

Хотя маркеры активации Т- и В-лимфоцитов повышались при заражении ямайских фруктовых летучих мышей, этого нельзя было сказать о естественных киллерах (NK), что указывает на то, что они могут быть не такими важными, как у людей [21]. В соответствии с этим секвенирование генома египетской летучей мыши показало, что многие рецепторные комплексы, участвующие в регуляции и ингибировании NK-клеток, включая иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров (KIR) [70,71], отсутствуют [49]. ]. Кроме того, те из них, которые были законсервированы, в том числе множественные киллерные лектин-подобные рецепторы (KLR), которые также были идентифицированы у черной летучей лисицы [45], как правило, содержали ингибирующие мотивы, что может свидетельствовать о сниженной роли NK-клеток у этих видов. а также [46,49].

Предыдущие исследования черной летучей лисицы с использованием клеточно-специфических антител показали, что состав популяций лимфоцитов может сильно различаться у разных видов [72,73]. У человека В-клетки и Т-клетки составляют 3-15 процентов и 40-60 процентов, соответственно, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК). У черных летучих лисиц процент выше для обоих типов клеток (В-клетки: 29–33 процента, Т-клетки: 62–64 процента) [72]. Последующие исследования пещерных нектароносных летучих мышей (Eonycteris spelaea) показали сопоставимое процентное содержание В- и Т-клеток в селезенке, костном мозге и крови. Однако у пещерных нектарных летучих мышей полностью отсутствовали NK-клетки как в селезенке, так и в костном мозге, хотя эта клеточная популяция была видна в селезенке и костном мозге черной летучей лисицы [73]. Необходимы дополнительные эксперименты, чтобы определить, какие из этих клеток участвуют в противовирусном адаптивном иммунном ответе ямайских фруктовых летучих мышей, который до сих пор ограничивался отсутствием клеточно-специфических антител [17,21]. В частности, для изучения H18N11, который реплицируется в иммунной ткани, будут особенно полезны маркеры для этих различных типов клеток.

Поэтому, чтобы полностью понять их реакцию на вирусную инфекцию, будущие эксперименты должны восполнить недостающую информацию о ямайских фруктовых летучих мышах.иммунитет. Во-первых, следует определить, ослабляется ли врожденный иммунный ответ у этих летучих мышей при заражении. Это включает в себя характеристику исходных уровней IFN, а также компонентов STING и путей активации воспаления как до, так и после инфекции.

Кроме того, необходимо принимать во внимание органоспецифические и клеточно-специфические различия в противовирусном ответе. Поэтому будущие исследования транскриптома должны быть сосредоточены не только на экспрессии генов в инфицированных органах, но и в отдельных инфицированных клетках. И наоборот, иммуномодулирующие функции вирусных белков, таких как антагонист NS1 IAV летучих мышей IFN [74–77], следует учитывать при интерпретации иммунного ответа ямайских фруктовых летучих мышей на инфекцию.

В совокупности наблюдения, сделанные для разных видов летучих мышей, показывают, что многие обобщения о летучих мышахиммунитетвряд ли удержат и предполагают более разнообразный иммунный ответ на вирусную инфекцию. Это неудивительно, учитывая, что в отряде Chiroptera насчитывается более 1400 видов летучих мышей, возникших не менее 64 млн лет назад [78]. Учитывая эту большую иммунологическую вариабельность, становится ясно, что разные виды летучих мышей и их иммунные реакции эволюционировали совместно с соответствующим виромом, который они содержат. Чтобы точно изучить иммунную систему летучих мышей, следует использовать подлинную настройку вируса-хозяина. Что касается ямайских фруктовых летучих мышей, то дальнейшие исследования с использованием соответствующих модельных вирусов заполнят оставшиеся пробелы в текущих знаниях о летучих мышах.иммунитети исследовать вирусные механизмы, особенно иммуномодулирующие функции, которые могут позволить вирусам проникать в клетки-хозяева, размножаться и передаваться среди этих видов летучих мышей, не вызывая значительного ущерба.

Вклад автора:

QD и KC разработали концептуальный план и написали первоначальный проект. MS и TS исправили и отредактировали рукопись. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Этот проект получил финансирование от Европейского исследовательского совета (ERC) в рамках исследовательской и инновационной программы Европейского Союза Horizon 2020 (грантовое соглашение № 882631) для MS и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (AI134768, AI140442) и Национального научного Фундамент (2033260) к ТС

Заявление Институционального контрольного совета:

Непригодный.

Заявление об информированном согласии:

Непригодный.

Конфликт интересов:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов. Спонсоры не участвовали в разработке и написании рукописи или в решении опубликовать результаты.

Рекомендации

1. Моррисон, П. Artibeus jamaicensis. Сеть разнообразия животных. 2011.

2. Ортега, Дж. Artibeus jamaicensis. Мамм. Виды 2001, 662, 1–9. [Перекрестная ссылка]

3. Шэнь Ю.-Ю.; Лян, Л .; Чжу, З.-Х.; Чжоу, В.-П.; Ирвин, DM; Чжан, Ю.-П. Адаптивная эволюция генов энергетического метаболизма и происхождение полета у летучих мышей. проц. Натл. акад. науч. США 2010, 107, 8666–8671. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Ямайская летучая мышь, питающаяся фруктами. Bat Conservation International: О летучих мышах. 2021.

5. Агилар-Сетьен, А.; Ромеро-Альмарас, М.Л.; Санчес-Эрнандес, К.; Фигероа, Р.; Хуарес-Пальма, LP; Гарсия-Флорес, MM; Васкес-Салинас, К.; Салас-Рохас, М.; Идальго-Мартинес, AC; Пьерле, ЮАР; и другие. Вирус денге у мексиканских летучих мышей. Эпидемиол. Заразить. 2008, 136, 1678–1683. [Перекрестная ссылка]

6. Макейн-Уильямс, К.; Лопес-Урибе, М.; Талавера-Агилар, Л.; Каррильо-Наваррете, Дж.; Вера-Эскаланте, Л.; Пуэрто-Мансано, Ф.; Уллоа, А .; Фарфан-Але, JA; Гарсия-Рехон, JE; Блитвич, Б.Дж.; и другие. Серологические доказательства флавивирусной инфекции у летучих мышей на полуострове Юкатан в Мексике. Дж. Уайлдл. Дис. 2013, 49, 684–689. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

7. Сотомайор-Бонилья, Дж.; Дашак, П.; Агирре, АА; Гутьеррес-Эспелета, Г.; Салас-Рохас, М.; Рико, О .; Росталь, М.К.; Агилар-Сетьен, А.; Фейсал, JLA; Охеда-Флорес, Р.; и другие. Вирус денге у летучих мышей из юго-восточной Мексики. Являюсь. Дж. Троп. Мед. Гиг. 2014, 91, 129–131. [Перекрестная ссылка]

8. Торрес-Кастро, М.; Но-Печ, Х .; Эрнандес-Бетанкур, С.; Пелаэс-Санчес, Р.; Луго-Кабальеро, К.; Пуэрто, FI Вирусы Западного Нила и Зика у летучих мышей из пригорода Мериды, Юкатан, Мексика. Зоонозы Общественное здравоохранение 2021, 68, 834–841. [Перекрестная ссылка]

9. Морейра-Сото, А.; Тейлор-Кастильо, Л.; Варгас-Варгас, Н.; Родригес-Эррера, Б.; Хименес, К.; Корралес-Агилар, Э. Неотропические летучие мыши из Коста-Рики питают разнообразные коронавирусы. Зоонозы Общественное здравоохранение 2015, 62, 501–505. [Перекрестная ссылка]

10. Стоун, Д.; Лайонс, AC; Хуанг, Ю.-Дж.С.; ВанЛэндингэм, DL; Хиггс, С.; Блитвич, Б.Дж.; Адесиюн, А.А.; Сантана, ЮВ; Лейзер-Миллер, Л.; Читам, С. Серологические доказательства широкого распространения вируса чикунгуньи на плодовых летучих мышей Гренады. Зоонозы, общественное здравоохранение, 2018 г., 65, 505–511. [Перекрестная ссылка]

11. Мальмлов, А.; Ситахал, Дж.; Кэррингтон, К.; Рамкиссон, В.; Фостер, Дж.; Мязгович, КЛ; Квакенбуш, С.; Ровнак, Дж.; Негрете, О .; Мюнстер, В.; и другие. Серологические доказательства циркуляции аренавируса среди летучих мышей на Тринидаде. PLoS ONE 2017, 12, e0185308. [Перекрестная ссылка]

12. Прайс, Дж.Л. Серологические доказательства заражения вирусом такарибе и арбовирусами тринидадских летучих мышей. Являюсь. Дж. Троп. Мед. Гиг. 1978, 27, 162–167. [Перекрестная ссылка]

13. Маклин, Р.; Тревино, Х .; Sather, G. Распространенность отдельных зоонозов у ​​позвоночных на Гаити, 1972. J. Wildl. Дис. 1979, 15, 327–330. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
14. Цена, ДжЛ; Эверард, Вирус бешенства COR и антитела у летучих мышей в Гренаде и Тринидаде. Дж. Уайлдл. Дис. 1977, 13, 131–134. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

15. Ситахал, JFR; Гринберг, Л.; Сатешкумар, PS; Санчес-Васкес, MJ; ЛеГалл, Г.; Сингх, С .; Рамкиссун, В.; Шунц, Т .; Мюнстер, В.; Оура, Калифорния; и другие. Серологическая распространенность антител, нейтрализующих вирус бешенства, в популяции летучих мышей на карибском острове Тринидад. Вирусы 2020, 12, 178. [CrossRef] [PubMed]

16. Зигер, У.; Читам, С .; Сантана, ЮВ; Лейзер-Миллер, Л.; Мэтью-Бельмар, В.; Гохарриз, Х .; Fooks, AR Естественное воздействие вируса бешенства на летучих мышей в Гренаде. Заразить. Экол. Эпидемиол. 2017, 7, 1332935. [Перекрестная ссылка]

17. Когсвелл-Хоукинсон, А.; Боуэн, Р.; Джеймс, С .; Гардинер, Д.; Калишер, CH; Адамс, Р.; Шульц, Т. Вирус Такарибе вызывает смертельную инфекцию предполагаемого резервуарного хозяина, ямайской фруктовой летучей мыши. Дж. Вирол. 2012, 86, 5791–5799. [Перекрестная ссылка]

18. Ларсен, Пенсильвания; Маршан-Риваденейра, MR; Бейкер, Р. Дж. Естественная гибридизация создает линию млекопитающих с видовыми характеристиками. проц. Натл. акад. науч. США 2010, 107, 11447–11452. [Перекрестная ссылка]

19. Даунс, В.Г.; Андерсон, ЧР; Спенс, Л.; Эйткен, ТГГ; Гринхолл, А.Х. Вирус такарибе, новый агент, выделенный из летучих мышей и комаров Artibeus в Тринидаде, Вест-Индия. Являюсь. Дж. Троп. Мед. Гиг. 1963, 12, 640–646. [Перекрестная ссылка]

20. Сайлер, К.А.; Барбет, А.Ф.; Чемберлен, К.; Клапп, В.Л.; Аллеман, Р.; Леб, Дж. К.; Ледницки, Дж. А. Выделение вируса такарибе, карибского аренавируса, от ищущих хозяев клещей Amblyomma americanum во Флориде. PLoS ONE 2014, 9, e115769. [Перекрестная ссылка]

21. Джеррард, Д.Л.; Хокинсон, А .; Шерман, Т .; Модал, К.; Хьюм, Г.; Кэмпбелл, CL; Шунц, Т .; Frietze, S. Транскриптомные сигнатуры ямайских фруктовых летучих мышей, инфицированных вирусом такарибе. mSphere 2017, 2, e00245-17. [Перекрестная ссылка]

22. Нахата, К.Д.; Боллен, Н.; Гилл, MS; Лаян, М .; Бури, Х .; Делликур, С.; Баэле, Г. Об использовании филогеографического вывода для вывода об истории распространения вируса бешенства: обзорное исследование. Вирусы 2021, 13, 1628. [CrossRef]

ВОЗ. Бешенство. Информационные бюллетени Всемирной организации здравоохранения. 2021.

24. Кац, И.С.; Гедес, Ф .; Фернандес, ER; Сильва, СДР Иммунологические аспекты бешенства: обзор литературы. Арка Вирол. 2017, 162, 3251–3268. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

25. Рейд, Дж. Э.; Джексон, AC Экспериментальная инфекция вируса бешенства у летучих мышей Artibeus jamaicensis с вариантами CVS-24. Дж. Нейровирол. 2001, 7, 511–517. [В паблике]

26. Обрегон-Моралес, К.; Агилар-Сетьен, А.; Мартинес, LP; Гальвес-Ромеро, Г.; Мартинес-Мартинес, ФО; Арешига-Себальос, Н. Экспериментальное заражение Artibeus intermedius вирусом бешенства летучих мышей-вампиров. Комп. Иммунол. микробиол. Заразить. Дис. 2017, 52, 43–47. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

27. Усман, С.С.; Кубес, П. Иммунный надзор в центральной нервной системе. Нац. Неврологи. 2012, 15, 1096–1101. [Перекрестная ссылка]

28. Lafon, M. Рецепторы вируса бешенства. Дж. Нейровирол. 2005, 11, 82–87. [Перекрестная ссылка]

29. Фуоко, Нидерланды; Фернандес, ER; Сильва, СДР; Луис, ФГ; Рибейро, О.Г.; Katz, ISS Штаммы вируса бешенства, связанные с насекомоядными летучими мышами, менее патогенны, чем штаммы, выделенные из других резервуаров. Антивир. Рез. 2018, 160, 94–100. [Перекрестная ссылка]

30. Тонг, С.; Чжу, X .; Ли, Ю .; Ши, М.; Чжан, Дж.; Буржуа, М .; Ян, Х .; Чен, X .; Рекуэнко-Кабрера, С.; Гомес, Дж.; и другие. Летучие мыши Нового Света являются прибежищем для разнообразных вирусов гриппа А. PLoS Патог. 2013, 9, e1003657. [Перекрестная ссылка]
31. Чиминский, К.; Ран, В .; Горка, М .; Ли, Дж.; Мальмлов, А .; Шинкёте, Дж.; Экли, М.; Мурриета, РА; Абоэллей, Т.А.; Кэмпбелл, CL; и другие. Вирусы гриппа летучих мышей передаются среди летучих мышей, но плохо адаптированы к видам, не относящимся к летучим мышам. Нац. микробиол. 2019, 4, 2298–2309. [Перекрестная ссылка]

32. Кампос, ACA; Гоэс, ЛГБ; Морейра-Сото, А.; Де Карвалью, К.; Амбар, Г.; Сандер, А.-Л.; Фишер, К.; Да Роса, АР; Де Оливейра, округ Колумбия; Катаока, ПНГ; и другие. Вирус гриппа летучих мышей A(HL18NL11) у фруктовых летучих мышей, Бразилия. Эмердж. Заразить. Дис. 2019, 25, 333–337. [Перекрестная ссылка]

33. Каракус, У.; Тамамонгуд, Т .; Чимински, К .; Ран, В .; Гюнтер, Южная Каролина; Поль, Миссури; Элетто, Д.; Джени, К.; Хоффманн, Д.; Райхе, С .; и другие. Белки MHC класса II опосредуют межвидовое проникновение вирусов гриппа летучих мышей. Природа 2019, 567, 109–112. [Перекрестная ссылка]

34. Мальмлов, А.; Бэнтл, К.; Абоэллей, Т .; Вагнер, К .; Кэмпбелл, CL; Экли, М.; Чотиван, Н.; Галлберг, Р.К.; Перера, Р .; Тьялкенс, Р.; и другие. Экспериментальное заражение вирусом Зика ямайских летучих мышей (Artibeus jamaicensis) и возможное проникновение вируса в мозг через активированные клетки микроглии. PLOS Забытый троп. Дис. 2019, 13, e0007071. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

35. Кабрера-Ромо, С.; дель Анхель, Р .; Ресио-Тоторо, Б.; Морено, АР; Ланц, Х .; Санчес-Кордеро, В.; Людерт, Дж. Э.; Алкала, А. Экспериментальная инокуляция летучих мышей Artibeus jamaicensis серотипами 1 или 4 вируса денге не показала признаков устойчивой репликации. Являюсь. Дж. Троп. Мед. Гиг. 2014, 91, 1227–1234. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

36. Морейра-Сото, А.; Сото-Гарита, К.; Корралес-Агилар, Э. Неотропические первичные клеточные линии летучих мышей демонстрируют ограниченную репликацию вируса денге. Комп. Иммунол. микробиол. Заразить. Дис. 2017, 50, 101–105. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

37. Мюнстер, В. Дж.; Адни, доктор медицины; Ван Доремален, Н.; Браун, В.Р.; Мязгович, КЛ; Милн-Прайс, С.; Бушмейкер, Т.; Розенке, Р.; Скотт, Д.; Хокинсон, А .; и другие. Репликация и выделение БВРС-КоВ у ямайских летучих мышей (Artibeus jamaicensis). науч. 2016, 6, 21878. [CrossRef]

38. Ченг, CY; Пун Л.Л., М.; Лау, А.С.; Лук, В .; Лау, Ю.Л.; Шортридж, KF; Гордон, С .; Гуань, Ю .; Peiris, JSM Индукция провоспалительных цитокинов в макрофагах человека вирусами гриппа A (H5N1): механизм необычной тяжести заболевания человека? Ланцет 2002, 360, 1831–1837. [Перекрестная ссылка]

39. Кабальеро, И.С.; Хонко, А.Н.; Гире, СК; Винницкий, С.М.; Меле, М.; Герхардингер, К.; Лин, А.Е.; Ринн, Дж. Л.; Сабети, ПК; Хенсли, LE; и другие. Инфицирование вирусом Эбола in vivo приводит к сильному врожденному ответу в циркулирующих иммунных клетках. БМС Геном. 2016, 17, 707. [Перекрестная ссылка]

40. Колавита, Ф.; Биава, М .; Кастильетти, К.; Ланини, С .; Миччио, Р .; Портелла, Г.; Вайро, Ф.; Ипполито, Г.; Капобьянки, MR; Ди Каро, А .; и другие. Воспалительный и гуморальный иммунный ответ при заражении вирусом Эбола у выживших и летальных исходов, произошедших в Сьерра-Леоне во время вспышки 2014–2016 годов в Западной Африке. Вирусы 2019, 11, 373. [CrossRef]

41. Алосаими, Б.; Хамед, Мэн; Наим, А .; Альшареф, А.А.; Аль-Кахтани, С.Ю.; АльДосари, КМ; Аламри, АА; Аль-Эйса, К.; Ходжа, Т .; Ассири, AM; и другие. Инфекция MERS-CoV связана с подавлением генов, кодирующих цитокины/хемокины Th1 и Th2, и усилением воспалительного врожденного иммунного ответа в нижних дыхательных путях. Цитокин 2020, 126, 154895. [Перекрестная ссылка]

42. МакКечни, Дж. Л.; Блиш, Калифорния Врожденная иммунная система: борьба на передовой или раздувание пламени COVID-19? Cell Host Microbe 2020, 27, 863–869. [Перекрестная ссылка]

43. Цинь, К.; Чжоу, Л.; Ху, З .; Чжан, С .; Ян, С .; Тао, Ю.; Се, К .; Ма, К.; Шанг, К .; Ван, В .; и другие. Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с коронавирусом 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай. клин. Заразить. Дис. 2020, 71, 762–768. [Перекрестная ссылка]

44. Шоу, Т.; Шривастава, А .; Чжоу, В.-К.; Лю, Л.; Хокинсон, А .; Гленн, Т .; Адамс, Р.; Шульц, Т. Секвенирование и аннотация транскриптома ямайской фруктовой летучей мыши (Artibeus jamaicensis). PLoS ONE 2012, 7, e48472. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

45. Папенфус, А.Т.; Бейкер, мл.; Фэн, З.-П.; Тачеджян, М.; Крамери, Г.; Коулд, К.; Нг, Дж.; Джанардана, В.; Филд, ОН; Ван, Л.-Ф. Репертуар иммунных генов важного резервуара вируса, австралийской черной летучей лисицы. БМС Геном. 2012, 13, 261. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Ли, А. К.; Кульсар, К.А.; Эллиотт, О .; Хиабанян, Х .; Нэгл, ER; Джонс, Мэн; Амман, BR; Санчес-Локхарт, М.; Таунер, Дж. С.; Паласиос, Г.; и другие. Реконструкция транскриптома de novo и аннотация летучей мыши для египетской рулетки. БМС Геном. 2015, 16, 1–11. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

47. Келли, Дж.; де Боно, Б.; Троусдейл, Дж. ИРИС: Обзор базы данных знал гены иммунной системы человека. Геномика 2005, 85, 503–511. [Перекрестная ссылка]

48. Чжоу П.; Тачеджян, М.; Винн, JW; Бойд, В.; Куи, Дж .; Смит, И.; Коулд, К.; Нг, JHJ; Мок, Л.; Михальски, В.П.; и другие. Сокращение локуса IFN I типа и необычная конститутивная экспрессия IFN- у летучих мышей. проц. Натл. акад. науч. США 2016, 113, 2696–2701. [Перекрестная ссылка]

49. Павлович С.С.; Ловетт, СП; Королева Г.; Гито, Дж. К.; Арнольд, К.; Нэгл, ER; Кульсар, К .; Ли, А .; Тибо-Ниссен, Ф.; Хьюм, А .; и другие. Геном египетской розетки раскрывает неожиданные особенности антивируса летучих мышейИммунитет. Cell 2018, 173, 1098–1110.e18. [Перекрестная ссылка]

50. Кеплер, Т.Б.; Образец, С .; Худак, К .; Роуч, Дж.; Хейнс, А .; Уолш, А .; Ramsburg, EA Гены интерферона рукокрылых типов I и II, полученные из следов секвенирования генома с помощью статистического сборщика семейства генов. БМС Геном. 2010, 11, 444. [Перекрестная ссылка]

51. Platanias, LC Механизмы передачи сигналов, опосредуемой интерфероном типа I и типа II. Нац. Преподобный Иммунол. 2005, 5, 375–386. [Перекрестная ссылка]

52. Чжоу П.; Коулд, К.; Марш, Джорджия; Ши, З .; Ван, Л.-Ф.; Бейкер, М.Л. Экспрессия рецептора IFN типа III и функциональная характеристика у летучих мышей Pteropid, Pteropus alecto. PLoS ONE 2011, 6, e25385. [Перекрестная ссылка]

53. Чжоу П.; Коулд, К.; Тодд, С.; Крамери, Г.; Добродетель, ER; Марш, Джорджия; Кляйн, Р.; Ши, З .; Ван, Л.-Ф.; Бейкер, М.Л. IFN типа III у летучих мышей-птероидов: паттерны дифференциальной экспрессии свидетельствуют о различных ролях в противовирусных препаратах.Иммунитет. Дж. Иммунол. 2011, 186, 3138–3147. [Перекрестная ссылка]

54. Оуян, В.; О'Гарра, А. Цитокины семейства IL-10 IL-10 и IL-22: от фундаментальной науки к клиническому применению.Иммунитет2019, 50, 871–891. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

55. Занони, И.; Грануччи, Ф .; Брогги, А. Интерферон (ИФН)-λ берет на себя управление: Иммуномодулирующие роли ИФН типа III. Передний. Иммунол. 2017, 8, 1661. [CrossRef] [PubMed]

56. де Верд, Н.А.; Нгуен, Т. Интерфероны и их рецепторы – распределение и регулирование. Иммунол. Клеточная биол. 2012, 90, 483–491. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

57. Ирвинг, А.Т.; Ан, М .; Го, Г .; Андерсон, Делавэр; Ван, Л.-Ф. Уроки защиты хозяина летучих мышей, уникального вирусного резервуара. Природа 2021, 589, 363–370. [Перекрестная ссылка]

58. Шунц Т.; Бейкер, М.; Батлер, Дж.; Мюнстер, В. Иммунологический контроль вирусных инфекций у летучих мышей и появление вирусов, высокопатогенных для человека. Передний. Иммунол. 2017, 8, 1098. [Перекрестная ссылка]

59. Нандакумар Р.; Уиндросс, С.Дж.; Палудан, С.Р. Межклеточная коммуникация в системе врожденного иммунитета через путь cGAS-STING. Методы Фермент. 2019, 625, 1–11.

60. Се, Дж.; Ли, Ю .; Шен, X .; Го, Г .; Чжу, Ю .; Куи, Дж .; Ван, Л.-Ф.; Ши, З.-Л.; Чжоу, П. Затухающая STING-зависимая активация интерферона у летучих мышей. Клеточный микроб-хозяин 2018, 23, 297–301.e4. [Перекрестная ссылка]

61. Ан, М.; Андерсон, Делавэр; Чжан, В.; Тан, CW; Лим, Б.Л.; Луко, К .; Вен, М .; Ни Чиа, В .; Мани, С .; Ван, Л.С.; и другие. Воспаление, опосредованное демпфированным NLRP3- у летучих мышей, и последствия для хозяина-резервуара особого вируса. Нац. микробиол. 2019, 4, 789–799. [Перекрестная ссылка]

62. Гох, Г.; Ан, М .; Чжу, Ф .; Ли, ЛБ; Луо, Д.; Ирвинг, АТ; Ван, Л.-Ф. Дополнительная регуляция каспазы-1 и IL-1 выявляет дополнительные механизмы подавления воспаления у летучих мышей. проц. Натл. акад. науч. США 2020, 117, 28939–28949. [Перекрестная ссылка]

63. Бейкер, М.Л.; Тачеджян, М.; Ван, Л.-Ф. Разнообразие тяжелых цепей иммуноглобулинов у летучих мышей Pteropid: свидетельство разнообразного и высокоспецифичного репертуара связывания антигенов. Иммуногенетика 2010, 62, 173–184. [Перекрестная ссылка]

64. Винн, Дж.; Ди Руббо, А .; Шил, Б.Дж.; Беддом, Г.; Коулд, К.; Пек, Г.Р.; Хуанг, Дж.; Гримли, С.Л.; Бейкер, М.; Михальски В.П. Очистка и характеристика иммуноглобулинов австралийской черной летучей лисицы (Pteropus alecto) с использованием аффинной хроматографии против Fab выявили низкое содержание IgA. PLoS ONE 2013, 8, e52930. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

65. Батлер, Дж. Э.; Верц, Н .; Чжао, Ю .; Чжан, С .; Бао, Ю.; Братч, С .; Кунц, ТХ; Уитакер, Дж. О.; Шунц, Т. Два подотряда рукокрылых имеют канонический репертуар генов иммуноглобулина тяжелой цепи (Ig) плацентарных млекопитающих. Дев. Комп. Иммунол. 2011, 35, 273–284. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

66. Гуднайт, А.Л. Диагностика и паллиативное лечение атопического дерматита у малайской летучей лисицы (Pteropus вампиры). Дж. Зоо Уайлдл. Мед. 2015, 46, 386–392. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

67. Чжан, Г.; Коулд, К.; Ши, З .; Хуанг, З .; Бишоп-Лилли, К.А.; Клык, X .; Винн, JW; Сюн, З .; Бейкер, мл.; Чжао, В .; и другие. Сравнительный анализ геномов летучих мышей дает представление об эволюции полета иИммунитет. Наука 2013, 339, 456–460. [Перекрестная ссылка]

68. Брач, С.; Верц, Н .; Чалонер, К.; Кунц, ТХ; Butler, JE. Маленькая коричневая летучая мышь M. lucifugus демонстрирует очень разнообразный репертуар VH, DH и JH, но мало признаков соматической гипермутации. Дев. Комп. Иммунол. 2011, 35, 421–430. [Перекрестная ссылка]

69. Диас, М.; Казали, П. Гипермутация соматического иммуноглобулина. Курс. мнение Иммунол. 2002, 14, 235–240. [Перекрестная ссылка]

70. Миддлтон, Д.; Курран, М .; Максвелл, Л. Естественные клетки-киллеры и их рецепторы. Транспл. Иммунол. 2002, 10, 147–164. [Перекрестная ссылка]

71. Моретта, Л.; Моретта, А. Киллер-подобные иммуноглобулиноподобные рецепторы. Курс. мнение Иммунол. 2004, 16, 626–633. [Перекрестная ссылка]

72. Гомес, ДММ; Периасами, П.; Дютертр, К.-А.; Ирвинг, А .; Нг, JHJ; Крамери, Г.; Бейкер, М.; Джинхо, Ф .; Ван, Л.-Ф.; Алонсо, С. Фенотипическая и функциональная характеристика основных популяций лимфоцитов плодоядной летучей мыши Pteropus alecto. науч. 2016, 6, 37796. [CrossRef]

73. Периасами, П.; Хатчинсон, ЧП; Чен, Дж.; Бонн, И.; Хамид, ССС; Сельвам, П.; Эй, Ю.Й.; Финк, К.; Ирвинг, АТ; Дютертр, К.-А.; и другие. Исследования В-клеток у черных летучих лисиц, питающихся фруктами (Pteropus alecto). Передний. Иммунол. 2019, 10, 489. [Перекрестная ссылка]

74. Айдильо, Т.; Эйллон, Дж.; Павлисин, А .; Мартинес-Ромеро, К.; Трипати, С.; Мена, И.; Морейра-Сото, А.; Висенте-Сантос, А.; Корралес Агилар, Э.; Швеммле, М.; и другие. Специфические мутации в белке РВ2 вируса гриппа А компенсируют отсутствие эффективного антагонизма к интерферону белка NS1 А-подобных вирусов гриппа летучих мышей. Дж. Вирол. 2018, 92, е02021-17. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

74. Айдильо, Т.; Эйллон, Дж.; Павлисин, А .; Мартинес-Ромеро, К.; Трипати, С.; Мена, И.; Морейра-Сото, А.; Висенте-Сантос, А.; Корралес Агилар, Э.; Швеммле, М.; и другие. Специфические мутации в белке РВ2 вируса гриппа А компенсируют отсутствие эффективного антагонизма к интерферону белка NS1 А-подобных вирусов гриппа летучих мышей. Дж. Вирол. 2018, 92, е02021-17. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

76. Теркингтон, Х.Л.; Юозапайтис, М.; Цолакос, Н .; Корралес-Агилар, Э.; Швеммле, М.; Хейл, Б.Г. Неожиданное функциональное расхождение белков NS1 вируса гриппа летучих мышей. Дж. Вирол. 2018, 92, е02097-17. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

77. Чжоу, Б.; Ма, Дж.; Лю, В.; Бава, Б.; Ван, В .; Шабман Р.; Дафф, М.; Ли, Дж.; Ланг, Ю.; Цао, Н.; и другие. Характеристика некультивируемого вируса гриппа летучих мышей с использованием репликативного синтетического вируса. ПЛОС Патог. 2014, 10, e1004420. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

78. Тилинг, ЕС; Спрингер, MS; Мэдсен, О .; Бейтс, П.; О'Брайен, SJ; Мерфи, В. Дж. Молекулярная филогения летучих мышей освещает биогеографию и летопись окаменелостей. Наука 2005, 307, 580–584. [Перекрестная ссылка]