Разнообразие и эволюция предсказанных с помощью вычислений эпитопов Т-клеток против респираторно-синцитиального вируса человека
Dec 05, 2023
Абстрактный
Респираторно-синцитиальный вирус человека (РСВ) является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей. Несмотря на более чем 60-летние исследования, лицензированной вакцины не существует. Хотя ответ В-клеток является основным направлением разработки вакцин, профиль Т-клеточного эпитопа RSV также важен для разработки вакцины. Здесь мы с помощью вычислений предсказали предполагаемые эпитопы Т-клеток в слитом белке (F) и гликопротеине (G) диких циркулирующих штаммов RSV путем прогнозирования аффинности связывания главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и класса II. Мы ограничили наши выводы консервативными эпитопами как в белках F, так и в G, которые были экспериментально подтверждены. Мы применили многомерное масштабирование (MDS) для построения ландшафтов эпитопов Т-клеток, чтобы исследовать разнообразие и эволюцию профилей Т-клеток в различных штаммах RSV. Мы обнаружили, что штаммы RSV сгруппированы в три группы RSV-A и две группы RSV-B на этом ландшафте Т-эпитопа. Эти кластеры представляют собой различные штаммы RSV с потенциально разными иммуногенными профилями. Кроме того, наши результаты показывают большую долю сохранения содержания эпитопа Т-клеток F-белка среди недавних эпидемических штаммов, тогда как содержание эпитопа Т-клеток G-белка было снижено. Важно отметить, что наши результаты показывают, что RSV-A и RSV-B имеют разные модели дрейфа и замены эпитопов и что вакцины против RSV-B могут нуждаться в более частых обновлениях. Наше исследование обеспечивает новую основу для изучения эволюции эпитопа Т-клеток RSV. Понимание закономерностей сохранения и изменения эпитопов Т-клеток может быть ценным для разработки и оценки вакцин.
Преимущества цистанхе трубчатой-укрепить иммунную систему
Краткое описание автора
Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом человека (РСВ), представляют собой глобальную проблему здравоохранения. Иммунный ответ на B-клеточный эпитоп был основным направлением разработки вакцины против RSV и терапевтических средств. Однако иммунитет, индуцированный Т-клеточным эпитопом, играет важную роль в разрешении инфекции RSV. Хотя о генетическом разнообразии RSV широко сообщается, лишь немногие исследования сосредоточены на разнообразии эпитопов Т-клеток RSV, которое может влиять на эффективность вакцин. Здесь мы используем предсказанные с помощью вычислений профили эпитопов Т-клеток циркулирующих штаммов, чтобы охарактеризовать разнообразие и эволюцию эпитопа Т-клеток RSV A и B. Мы систематически оцениваем профиль эпитопа Т-клеток белков F и G RSV. Мы предоставляем визуализацию ландшафта эпитопов Т-клеток, которая показывает совместную циркуляцию трех групп RSV-A и двух групп RSV-B, что предполагает потенциально различный Т-клеточный иммунитет. Кроме того, наше исследование показывает различные уровни сохранения содержания эпитопов Т-клеток белков F и G, что может быть важно для корреляции с продолжительностью вакцинной защиты. Это исследование обеспечивает новую основу для изучения эволюции эпитопа Т-клеток RSV, вывода о Т-клеточном иммунитете RSV на популяционном уровне и мониторинга эффективности вакцины против RSV.
Введение
Респираторно-синцитиальный вирус человека (РСВ) представляет собой РНК-вирус с отрицательной цепью, который классифицируется вОртопневмовирусрод семействаПневмовирусиды. Это основная причина заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего возраста, лиц с ослабленным иммунитетом и пожилых людей, что приводит к ежегодным эпидемиям во всем мире [1]. Геном одноцепочечной РНК RSV имеет длину около 15,2 т.п.н. и кодирует 11 вирусных белков [2]. Белки Fusion (F) и гликопротеин (G) являются двумя основными поверхностными белками [3]. Обычно считается, что белок F консервативен, и поэтому он находится в центре внимания большинства современных разработок вакцин против RSV. Хотя G-белок весьма изменчив, его вклад в патогенез заболевания и его роль в биологии инфекции позволяют предположить, что он также может быть эффективным вакцинным антигеном RSV [4]. Несмотря на значительное бремя инфекции RSV во всем мире, лицензированной вакцины не существует. Единственным одобренным вмешательством является пассивная иммунопрофилактика паливизумабом, которая достигается путем введения моноклональных антител (mAb) строго ограниченной группе детей в возрасте до 24 месяцев, при этом лечение необходимо повторять ежемесячно в течение сезона RSV из-за относительной короткий период полувыведения антитела [5,6]. Из-за высокой стоимости лечения моноклональными антителами это вмешательство ограничивается младенцами из группы высокого риска и, как правило, недоступно в развивающихся странах. Вакцина против RSV является неотложным глобальным приоритетом здравоохранения, и вполне вероятно, что для различных групп высокого риска потребуются разные стратегии.
Преимущества цистанхе – укрепляют иммунную систему
Ряд исследовательских групп работали над разработкой вакцины против RSV с момента ее выделения и характеристики в 1956 году [7,8]. Однако вакцинация инактивированным формалином и осажденным квасцами вакциной против РСВ (FI-RSV) у младенцев и детей младшего возраста, ранее не болевших РСВ, привела к развитию вакциноусиленной болезни (VED), что препятствовало разработке вакцины на десятилетия вперед [9 ]. Было проведено множество исследований, чтобы объяснить этот нежелательный результат. Вероятно, фиксация формалином привела к созданию вакцины, которая в основном представляла постслитую конформацию белка F RSV, что приводило к избытку ненейтрализующих антител и образованию иммунных комплексов [10–12]. Другие исследования показали, что нарушение ответа Т-клеток с искажением Th2 [13,14], а также отложение комплемента в легких способствуют усилению рекрутирования нейтрофилов [12]. Недавние разработки, в том числе определение белка F [15] и разработка моделей RSV на грызунах [16], способствовали созданию ряда вакцин-кандидатов с новыми конструкциями и составами, которые в настоящее время проходят клинические испытания [3,17,18]. В то время как большинство современных стратегий вакцинации против RSV сосредоточены на иммунном ответе нейтрализации, индуцированном B-клетками, Т-клеточный иммунитет также играет важную роль в разрешении вирусной инфекции и имеет важное значение для разработки вакцины против RSV [17,18]. Как только РСВ-инфекция нижних дыхательных путей установлена, Т-клетки CD8 играют важную роль в клиренсе вируса, а Т-хелперные клетки CD4 могут управлять клеточными иммунными ответами и стимулировать В-клетки к выработке антител. Однако предвзятые реакции Th2- были связаны с животными моделями RSV VED, и измерение ответов Th1 и Th2 считается важным для прогнозирования безопасности вакцин-кандидатов [12]. Таким образом, индукция сбалансированного клеточно-опосредованного иммунного ответа посредством вакцинации будет способствовать выведению RSV, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать потенциальной иммунопатологии. В совокупности для разработки вакцины против RSV необходимо более тщательное изучение Т-клеточного иммунитета и последовательностей вируса, которые индуцируют Т-клеточный ответ.
Респираторно-синцитиальный вирус человека имеет сложную схему циркуляции в человеческой популяции. Внутри двух антигенных групп, RSV-A и RSV-B, разные генотипы могут сосуществовать в одном сообществе, в то время как новые генотипы RSV с высоким геномным разнообразием могут возникнуть и потенциально заменить ранее доминировавшие генотипы [19]. В последние годы было идентифицировано несколько уникальных генетических модификаций RSV, в том числе дупликация 72-нуклеотида (nt) (генотип ON) в гене RSV-A G и еще одна дупликация 60-nt (генотип BA). ) в RSV-B в аналогичном регионе [20]. Наблюдаемое генетическое разнообразие RSV подняло вопрос о том, необходимо ли, чтобы вакцина против RSV включала несколько разных штаммов, чтобы быть эффективной. Большинство текущих разработок вакцин против РСВ основаны на лабораторном штамме РСВ А2, который представляет собой химерный штамм, принадлежащий к подтипу А [21]. Хотя эти методы лечения многообещающи, существует вероятность того, что у вирусных штаммов возникнут ускользающие мутации. Например, устойчивые к паливизумабу штаммы были выделены как на моделях грызунов RSV, так и на людях [17,22]. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что антигенные вариации могут играть роль в способности RSV избегать иммунного ответа и установленных инфекций [23]. Хотя высококонсервативные Т-клеточные эпитопы в вакцине против RSV могут не обеспечить полной защиты от инфекции при отсутствии перекрестных защитных реакций антител, высококонсервативные Т-клеточные эпитопы в вакцине все же могут снизить тяжесть заболевания и ограничить распространение вируса. Однако сообщалось об вариациях аминокислот на уровне эпитопов Т-клеток и потенциальном появлении новых эпитопов Т-клеток у недавних циркулирующих штаммов RSV [24], и необходимы дальнейшие исследования, чтобы проиллюстрировать влияние вариаций аминокислот на распознавание Т-клеток. . Следовательно, характеристика профилей эпитопов Т-клеток в различных штаммах очень важна для понимания эволюции RSV и может быть важна для разработки вакцины против RSV.
растение цистанхе, повышающее иммунную систему
Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity
【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
В этом исследовании мы используем иммуноинформационные подходы, которые реализованы в наборе инструментов iVAX [25] для прогнозирования эпитопов Т-клеток в RSV различных штаммов с акцентом на два основных поверхностных белка F и G. Благодаря анализу комплексного набора данных мы оценить профиль эпитопа Т-клеток, специфичный для линии RSV. Мы также создаем ландшафты эпитопов Т-клеток на основе последовательностей на основе сравнения содержания эпитопов в различных штаммах и далее коррелируем изменение Т-клеточного иммунитета к RSV с эволюцией вируса. Также была рассчитана доля содержания перекрестно-консервативных Т-клеточных эпитопов между штаммами-кандидатами на вакцину, которые были разработаны ранее, и циркулирующими штаммами RSV с разными годами и местами изоляции. Эти анализы могут помочь понять Т-клеточный иммунитет к RSV у различных штаммов и внести вклад в текущие усилия по разработке вакцин.
Полученные результаты
Распределение эпитопов Т-клеток в поверхностных белках RSV
Мы оценили иммуногенный потенциал Т-клеток поверхностных белков RSV путем сканирования 9 областей остатков, чтобы предсказать вероятность связывания с молекулами MHC класса I и класса II (рис. 1). Плотность эпитопов поверхностных белков RSV оценивали с использованием нормализованного показателя плотности эпитопов, который рассчитывают путем суммирования прогнозируемого показателя связывания пептид-MHC по белку и нормализации его по длине белка. Оценка случайно сгенерированных белков равна нулю, а вакцинные антигены обычно оцениваются выше +20 по этой шкале [25]. Белок F имеет показатель плотности эпитопов выше +20 для анализа по шкале иммуногенности как класса I, так и класса II, что указывает на значительный иммуногенный потенциал [25]. Это контрастирует с более низкими показателями плотности эпитопов белка G-белка класса I и класса II для обоих подтипов RSV. Показатель плотности эпитопов класса I белка G был выше, чем +10 в обоих подтипах, но плотность класса II была ниже случайного ожидания при анализе RSV-B (рис. 1А). Этот результат предполагает, что поверхностные белки RSV, вероятно, обладают потенциалом стимулировать Т-клетки, необходимые для защитного иммунитета. Затем мы исследовали распределение иммуногенности Т-клеток по белкам и обнаружили, что существуют области с относительно высоким иммуногенным потенциалом Т-клеток (рис. 1B). Распределение Т-клеточной иммуногенности белка F было картировано на его белковой структуре, и перекрытие между областями последовательности белка с высоким потенциалом иммунитета Т-клеток и мишенями, нейтрализующими антитела, наблюдалось в антигенном сайте F и сайте II.
Рис. 1. Иммуногенный потенциал Т-клеток для поверхностных белков RSV на основе предсказания связывания MHC.
Профили эпитопов Т-клеток, специфичных для линии
Затем мы расширили прогнозы эпитопов Т-клеток от репрезентативных штаммов RSV до нескольких диких циркулирующих штаммов. Распределение и разнообразие эпитопов Т-клеток в разных штаммах проиллюстрировано на тепловых картах с соответствующей филогенией в масштабе времени (рис. S1 и S2). Белки F и G содержат эпитопы, которые были консервативны во всех штаммах RSV почти в 100% отобранных изолятов, что позволяет предположить, что они могут служить высококачественными кандидатами на эпитопы Т-клеток для разработки вакцин. Напротив, некоторые эпитопы были мутированы в выбранных штаммах, и те эпитопы, которые встречались только в определенных кладах филогении, можно было интерпретировать как специфичные для клады «отпечатки пальцев».
События дупликации G-гена при RSV, которые представляют собой уникальные сигнатуры генов, могут либо смещать положение эпитопов (расположения разные, но аминокислоты эпитопов идентичны изолятам G-белка без дупликации), либо вызывать появление новых эпитопов. Два новых эпитопа класса I (№ 31 и № 40 на рис. S2A) были обнаружены в штаммах RSV-A, которые содержат дупликацию гена G. Кроме того, возникший эпитоп класса II (№ 25 на рис. S2A) был идентифицирован в последовательностях RSV-A, содержащих дупликацию гена G, что представляло собой сдвиг от эпитопа (№ 24), который наблюдался у других штаммов. В штаммах RSV-B, содержащих событие дупликации гена G, мы также наблюдали множественные эпитопы специфичных для линии класса IT-клеток, которые вместо этого вызваны делецией 2-аминокислоты (аа) (аа157 и аа158) в этих штаммах. непосредственно из-за события дублирования 60-nt. G-белки RSV-B, имеющие событие дупликации, содержат несколько новых эпитопов (№ 22, 23, 26, 28, 30, 37), но не содержат нескольких эпитопов (№ 24, 25, 27, 29, 31, 38) которые идентифицированы в других штаммах (рис. S2B). Чтобы дополнительно определить, являются ли предсказанные компьютерным путем эпитопы Т-клеток с высоким потенциалом связывания MHC иммуногенными, мы использовали алгоритм JanusMatrix [27] для идентификации эпитопов Т-клеток, которые, вероятно, будут перекрестно консервативны с пептидами человека и, следовательно, переносятся иммунной системой. . На основании этого анализа 6,45% предполагаемых эпитопов класса I и 1,12% предполагаемых эпитопов класса II основных поверхностных белков RSV перекрестно консервативны с эпитопами, полученными из протеома человека, в остатках, обращенных к Т-клеточному рецептору (TCR). Поскольку эти пептиды имеют аналогичные предпочтения связывания HLA, которые содержатся в белках человека (рис. S3), поэтому предполагалось, что они не являются иммуногенными. После исключения эпитопов с высоким показателем JanusMatrix, определенных выше, мы смогли идентифицировать эпитопы Т-клеток, которые консервативны более чем в 60% циркулирующих в настоящее время штаммов RSV. Мы провели поиск в базе данных эпитопов IEDB, чтобы определить, связаны ли эти эпитопы с экспериментально подтвержденными эпитопами Т-клеток RSV или лигандами HLA (таблица A в тексте S1). Консервативные последовательности Т-клеточных эпитопов RSV, которые могут иметь значение для будущей разработки вакцины, показаны в таблицах 1 и 2 (таблицы B и C в тексте S1).
Таблица 1. Экспериментально подтвержденные консервативные пептиды эпитопов MHC класса I в основных поверхностных белках RSV
Прогнозируемый ландшафт Т-клеточных эпитопов RSV
To investigate the evolution of RSV on T cell immunity profiles, we use a multidimensional scaling (MDS) approach to visualize the T cell immunity profile of multiple RSV strains on a landscape. We performed a T cell epitope content pairwise comparison between RSV strains using in silico predicted peptide-HLA allele binding affinity. The pairwise T-cell epitope distances were then calculated using the algorithm reported in this study (Eq 1). We then applied a multidimensional scaling (MDS) approach using these estimated pair-wise T epitope distances to map RSV strains to a landscape to characterize their T-cell immunity profile. We found both class I and class II T cell immunity profiles of F and G proteins of different RSV strains were clustered into groups on this T cell epitope landscape (S4 Fig). Combining the class I and class II T-cell epitope binding profiles, RSV-A major surface protein isolates can be divided into three clusters and RSV-B major surface protein isolates can be divided into two clusters (Figs 2 and S5). We observe that the G gene sequence isolates that contain 72-nt (RSV-A) or 60-nt (RSV-B) duplications clustered together with other sequences instead of forming isolated groups. To further investigate the T cell epitope diversity, we correlated this clustering pattern with the phylogenetic histories (Fig 2B). The phylogenetic tree topologies of the RSV-A F gene and the G gene are similar. The F gene cluster 1 is paraphyletic, while clusters 2 and 3 are monophyletic. Cluster 1 is the closest to the ancestral sequence and mapping this group onto the phylogeny shows that this cluster has a basal relationship with clusters 2 and 3 indicating that the phylogenetic divergence occurred prior to epitope drift. The RSV-B F and G gene genealogies are very different. In particular, the RSV-B F gene topologies are indicative of strong immune selection, similar to observed human influenza A virus or within host HIV phylogenies [28]. In contrast, the RSV-B G gene phylogeny shows the co-circulation of multiple lineages, though this could reflect the sequencing bias of G genes (Fig 2B). We then calculated the T-cell epitope immune distance of each strain from a reconstructed ancestral sequence (Fig 2C). These distances were then plotted against the year of isolation and colored according to the cluster identified in Fig 2A. RSV-A shows that multiple predicted immune phenotypes co-circulate and persist for long periods (>2 десятилетия). Анализ RSV-B показывает смену прогнозируемых иммунных фенотипов с короткими периодами совместной циркуляции (<5 years) for F and G protein T cell epitopes. The limited periods of co-circulation are again consistent with phenotype patterns observed for viruses under strong immune selection (e.g. H3N2 influenza A virus) [29,30]. In contrast, genetic distances from the reconstructed ancestral sequence plotted against year of isolation show patterns typical of gradual genetic drift, except in the G gene where a 72-nt and 60-nt insertion is present (Fig 2D). Taken together, these results suggest that genetic and predicted T-cell epitope immune diversity are different and may be an important factor to consider when evaluating RSV vaccine efficacy.
Таблица 2. Экспериментально подтвержденные консервативные пептиды эпитопов MHC класса II в основных поверхностных белках RSV
Рис. 2. Прогнозируемые ландшафты эпитопов Т-клеток и генетическая эволюция поверхностных белков RSV.
Существует множество методов прогнозирования эпитопов Т-клеток [31], что может привести к различным реконструированным ландшафтам, если в методе прогнозирования существует систематическая ошибка. Мы использовали метод NetMHCpan [32] для прогнозирования эпитопов Т-клеток и выполнили ту же реконструкцию ландшафта, используя прогнозы связывания MHC класса I для белка RSV-A F. Наш анализ показал последовательный кластерный паттерн профиля Т-эпитопов RSV на ландшафте независимо от метода прогнозирования эпитопов Т-клеток (рис. S7).
Рис. 3. Оценка ранее использованных штаммов-кандидатов вакцины против RSV с содержанием Т-клеточных эпитопов в циркулирующих штаммах.
Оценка штаммов-кандидатов на содержание Т-клеточных эпитопов
T cell epitopes that are similar between vaccine strains and wild strains (cross-conserved T epitopes, which are defined as epitopes that share identical T cell receptor-facing residues and are restricted by the same alleles [33]) may be responsible for the T cell immune protection of the vaccine. To quantitatively evaluate whether it might be necessary to include multiple RSV strains to prepare an effective vaccine, two live attenuated RSV strains that are previously considered as vaccine candidates, CP248, a recombinant virus that belongs to subtype A, and CP52, which is a recombinant RSV-B strain, were included in our analysis and we evaluated their T cell epitope conservation with different RSV wild-type strains. We calculated the average proportion of cross-conserved T cell epitope content between the selected vaccine strains and wild-circulating strains from different isolation years and WHO regional groups (Figs 3 and S8). Different proportions of cross-conserved T cell epitope content against isolates from two different subtypes, A and B, were observed in both the F and G protein analyses. In the comparison of the vaccine strains and wild strains belonging to the same subtype, the proportion of cross-conserved T cell epitope in RSV F protein is relatively stable in different groups, all are higher than 78% for RSV-A and higher than 85% for RSV-B. In contrast, changes in the proportion of cross-conserved T cell epitopes were detected among groups within the same RSV subtype, especially in different temporal groups in the G protein analysis (Fig 3). Vaccine strain CP248 appears to have a relatively higher proportion of cross-conserved T cell epitopes within G protein when compared to the RSV-A strains that were isolated before 1991 (>70%) и относительно меньшую степень консервации по отношению к недавно выделенным штаммам. Аналогичное снижение консервации эпитопа Т-клеток со временем было выявлено для вакцинного штамма CP52 среди циркулирующих штаммов RSV-B.
Обсуждение
Хотя Т-клетки CD4 и CD8 способствуют защите от заболеваний, вызванных RSV после первичной инфекции [16,34], эпитопам Т-клеток в исследованиях RSV уделяется ограниченное внимание. Мы демонстрируем, что поверхностные белки RSV, по-видимому, обладают значительным потенциалом для стимулирования Т-клеточного иммунитета, используя вычислительный подход, основанный на показателях плотности их Т-клеточных эпитопов, определенных с помощью предсказания молекулярного связывания MHC. Относительно высокая предполагаемая плотность эпитопов Т-клеток может сделать белок F хорошей мишенью для вакцины против RSV. В дополнение к анализу плотности и распределения Т-клеточных эпитопов в основных поверхностных белках RSV мы также продемонстрировали специфичные для каждой линии вариации в содержании Т-клеточных эпитопов. Несмотря на то, что белок F RSV считается хорошо консервативным, мутации эпитопов наблюдаются в разных линиях белка F, что позволяет предположить, что изучение специфичных для этой линии эпитопов Т-клеток в RSV может дать представление о влиянии иммунного отбора на вирусное разнообразие и персистенцию. . В отличие от консервативного белка F, G-белок RSV, как сообщается, сильно вариабелен, мы все еще наблюдали потенциальные консервативные эпитопы Т-клеток в разных штаммах, что предполагает большой интерес к консервативному домену G-белка как к потенциальным мишеням вакцин для иммунной защиты Т-клеток. . Хотя необходима экспериментальная проверка, этот анализ подчеркивает важность понимания сохранения эпитопов на популяционном уровне, поскольку он может дать важную информацию о разработке вакцин, управляемых Т-клеточными эпитопами, против инфекции RSV.
Основным направлением нашей работы является разработка метода, основанного на последовательностях, для картирования эволюции Т-клеточного иммунитета при различных окрасках. После ранее важной работы, в которой метод MDS использовался для картирования эволюционной адаптации вируса гриппа А, индуцированной Т-клетками CD8, с использованием присутствия и отсутствия эпитопов MHC класса I [35], мы построили ландшафты Т-клеточного иммунитета RSV, используя иммунные расстояния, которые были получены с помощью перекрестного анализа консервативных эпитопов Т-клеток, что позволяет легко визуализировать и интуитивно понять потенциал взаимоотношений Т-клеточного иммунитета между различными штаммами. При сравнении штаммов мы обнаружили, что содержание Т-клеточных эпитопов поверхностных белков RSV из разных штаммов может быть сгруппировано, как это наблюдалось в отношении антигенных взаимоотношений, о которых сообщалось у других патогенов [36,37]. Наши результаты также демонстрируют соответствие между кластерами Т-клеточного иммунитета RSV и их соответствующей филогенией, причем последовательности в одной и той же кладе обычно принадлежат к одному и тому же иммунному кластеру Т-клеток. Важно отметить, что мы также наблюдаем различные закономерности эволюции Т-клеточных эпитопов диких штаммов RSV по сравнению с их генетической эволюцией. Мы обнаружили, что штаммы RSV с дупликацией гена G все еще могут группироваться с предыдущими изолятами RSV в пространстве T-клеточного эпитопа MDS. Наши результаты подчеркивают важность характеристики изменений эпитопа Т-клеток при RSV.
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
В этом исследовании мы идентифицировали высококонсервативные Т-клеточные эпитопы RSV, некоторые из которых уже были экспериментально подтверждены и опубликованы в базе данных IEDB. Однако мы также идентифицировали несколько других консервативных Т-клеточных эпитопов, которые ранее не были описаны. Они могут быть полезны для разработки вакцин, хотя потребуется экспериментальная проверка. Кроме того, гомология выбранных эпитопов RSV с пептидами человека позволяет предположить, что некоторые предсказанные эпитопы Т-клеток RSV могут переноситься иммунной системой человека или могут вызывать вредный перекрестно-реактивный иммунный ответ против белков человека при введении с адъювантом [27]. Некоторые аспекты иммунитета к РСВ в этом исследовании не рассматривались. Например, в настоящее время реакция нейтрализующих антител считается наиболее важным коррелятом иммунитета. Хотя нейтрализующие антитела не могут быть напрямую вызваны вакциной, управляемой эпитопом Т-клеток, эпитопы Т-клеток-хелперов (CD4) необходимы для генерации антител с высоким сродством и высокой специфичностью. Мы также отмечаем, что в нашем текущем анализе мы ограничили внимание двумя основными поверхностными белками RSV, но другие белки RSV, такие как белки N, M или M2-2, также могут способствовать эффективности вакцины [38].
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
Эффективная вакцина против вариабельных вирусов должна содержать эпитопы Т-клеток, высококонсервативные среди циркулирующих штаммов [39]. Эффективность вакцины может снизиться, если эпитопы Т-клеток в вакцинном штамме не совпадают при появлении новых штаммов патогенов. В этом исследовании мы использовали иммуноинформационный подход для оценки содержания перекрестно консервативных Т-клеточных эпитопов между двумя живыми аттенуированными вакцинными штаммами-кандидатами и дикими штаммами, циркулирующими RSV. Мы обнаружили, что существует низкая доля содержания перекрестно-консервативных Т-клеточных эпитопов с вакцинными штаммами, принадлежащими к разным антигенным группам, что указывает на риск использования штамма одного подтипа в вакцинах против RSV. Кроме того, мы наблюдали более низкую долю содержания перекрестно консервативных эпитопов Т-клеток G-белка между вакцинными штаммами и недавно циркулирующими штаммами в одной и той же антигенной группе, что позволяет предположить, что включение эпитопов Т-клеток из разных штаммов в одну и ту же антигенную группу также может быть полезным. важно для разработки вакцины против RSV. Хотя мы не наблюдали значительных изменений в содержании перекрестно-консервативных Т-клеточных эпитопов в белке F, мы не можем исключить возможность того, что изменение белка F в будущем может сделать вакцину на основе одного штамма менее эффективной. Наш текущий анализ основан на сокращенных наборах данных из-за больших вычислительных мощностей, необходимых для сравнения содержания эпитопов. Мы построили эти репрезентативные наборы данных путем случайной выборки полных наборов данных в соответствии с географическими регионами и отдельными годами. Наши результаты могут отражать разнообразие Т-клеточных эпитопов общедоступных штаммов РСВ, однако могут потребоваться дополнительные усилия по надзору за РСВ, чтобы получить полную картину вариабельности Т-клеточных эпитопов РСВ.
Наше текущее исследование ограничено отсутствием экспериментального подтверждения предсказания эпитопа Т-клеток. Мы фокусируемся на предсказанном с помощью вычислений связывании MHC для идентификации эпитопов Т-клеток. Хотя сила связывания MHC является ключевым параметром, определяющим иммуногенность пептида, она недостаточна для того, чтобы модуль был иммуногенным [40]. Другие аспекты, связанные с иммунным ответом Т-клеток, индуцированным патогеном, такие как соответствующий процессинг антигена [41] и распознавание рецептора Т-клеток [40], не рассматриваются в этом исследовании, что может привести к смещению в основанных на вычислениях ландшафтах эпитопов Т-клеток. Однако наблюдаемый в этом исследовании кластерный паттерн поверхностных белков RSV на ландшафте эпитопов Т-клеток отражает разнообразие эпитопов Т-клеток внутри разных штаммов. Это открытие дает ценную информацию об эволюции вируса в аспектах Т-клеточного иммунитета и может способствовать отбору штаммов для разработки вакцин. В целом, это исследование обеспечивает целенаправленный анализ эпитопов Т-клеток в основных поверхностных белках RSV с использованием вычислительных инструментов. Мы выполнили комплексное предсказание эпитопов Т-клеток для RSV, показав иммунологическое родство эпитопов T-клеток в поверхностных белках RSV. Это исследование демонстрирует, что эволюция эпитопа Т-клеток может отличаться от генетической вариации, и обеспечивает основу для разработки интегрированной вакцины против RSV на основе эпитопа и методов оценки, которые можно использовать для оптимизации стратегий вакцинации.
Рекомендации
1. Кроу Дж.Э. младший, Уильямс Дж.В. Парамиксовирусы: респираторно-синцитиальный вирус и метапневмовирус человека: вирусные инфекции человека. 2014, 27 февраля: 601–27. https://doi.org/10.1007/978-1-4899-7448-8_26
2. Юн М.Р., Ким А.Р., Ли Х.С., Ким Д.В., Ли В.Дж., Ким К. и др. Полные последовательности генома изолятов респираторно-синцитиального вируса человека генотипов A и B из Южной Кореи. Анонс генома. 2015 г.; 3(2). Электронная публикация 25 апреля 2015 г. https://doi.org/10.1128/genomeA.00332-15 PMID: 25908140; PubMed Central PMCID: PMC4408341.
3. Маклеллан Дж.С., Рэй В.К., Пиплс М.Э. Структура и функции поверхностных гликопротеинов респираторно-синцитиальных вирусов. Curr Top Microbiol Immunol. 2013; 372:83–104. Электронная публикация 24 декабря 2013 г. https://doi.org/10.1007/ 978-3-642-38919-1_4 PMID: 24362685; Центральный PMCID PubMed: PMC4211642.
4. Ли Дж., Кленоу Л., Койл Э.М., Голдинг Х., Хурана С. Защитные антигенные участки в белке прикрепления G респираторно-синцитиального вируса за пределами центральных консервативных и цистеиновых узловых доменов. ПЛОС Патогены. 2018 год; 14(8):e1007262. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007262 PMID: 30142227
5. Обновленное руководство по профилактике паливизумабом детей грудного и раннего возраста с повышенным риском госпитализации по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Педиатрия. 2014 г.; 134(2):e620–38. Электронная публикация, 30 июля 2014 г. https://doi.org/10.1542/peds.2014-1666 PMID: 25070304.
6. Паливизумаб, гуманизированное моноклональное антитело к респираторно-синцитиальному вирусу, снижает количество госпитализаций по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у младенцев из группы высокого риска. Исследовательская группа IMPact-RSV. Педиатрия. 1998 год; 102 (3 Пт. 1): 531–7. Электронная публикация 17 сентября 1998 г. PMID: 9738173.
7. Шварц Т.Ф., Джонсон С., Григат С., Аптер Д., Чонка П., Линдблад Н. и др. Три уровня доз вакцины-кандидата против респираторно-синцитиального вируса матери хорошо переносятся и обладают иммуногенностью в рандомизированном исследовании с участием небеременных женщин. J Заразить Дис. 2022 год; 225(12):2067–76. Электронная публикация 20.06.2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab317 PMID: 34146100; PubMed Central PMCID: PMC9200160.
8. Бьяджи С., Донди А., Скарпини С., Рокка А., Вандини С., Полетти Г. и др. Текущее состояние и проблемы в разработке вакцин против респираторно-синцитиального вируса. Вакцины (Базель). 2020; 8(4). Электронная публикация 15.11.2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8040672 PMID: 33187337; PubMed Central PMCID: PMC7711987.
9. Ким Х.В., Канчола Дж.Г., Брандт К.Д., Пайлс Дж., Чанок Р.М., Дженсен К. и др. Респираторно-синцитиальное вирусное заболевание у детей грудного возраста, несмотря на предшествующее введение антигенной инактивированной вакцины. Am J Epidemiol. 1969 год; 89 (4): 422–34. Электронная публикация 1 апреля 1969 г. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a120955 PMID: 4305198.
10. Мерфи Б.Р., Сотников А.В., Лоуренс Л.А., Бэнкс С.М., Принс Г.А. Усиленная легочная гистопатология наблюдается у хлопковых крыс, иммунизированных инактивированным формалином респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) или очищенным гликопротеином F и зараженных РСВ через 3–6 месяцев после иммунизации. Вакцина. 1990 год; 8 (5): 497–502. Электронная публикация 1 октября 1990 г. https://doi.org/10.1016/0264-410x(90)90253-i PMID: 2251875.
11. Килликелли А.М., Канекиё М., Грэм Б.С. Преслияние F отсутствует на поверхности инактивированного формалином респираторно-синцитиального вируса. Научные отчеты. 2016 г.; 6(1):34108. https://doi.org/10.1038/srep34108 PMID: 27682426
12. Полак Ф.П., Тенг М.Н., Коллинз П.Л., Принс Г.А., Экснер М., Регеле Х. и др. Роль иммунных комплексов в усилении респираторно-синцитиального вирусного заболевания. J Exp Med. 2002 г.; 196(6):859–65. Электронная публикация 18 сентября 2002 г. https://doi.org/10.1084/jem.20020781 PMID: 12235218; PubMed Central PMCID: PMC2194058.
13. Коннорс М., Гизе Н.А., Кулкарни А.Б., Файерстоун С.А., Морс ХК (3-й), Мерфи Б.Р. Усиление легочной гистопатологии, вызванное заражением респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) мышей BALB/c, иммунизированных формалином, инактивированным RSV, устраняется за счет истощения запасов интерлейкина-4 (IL-4) и IL-10. Дж Вирол. 1994 год; 68 (8): 5321–5. Электронная публикация 1 августа 1994 г. https://doi.org/10.1128/JVI.68.8.5321-5325.1994 PMID: 8035532; PubMed Central PMCID: PMC236482.
14. Варис М.Э., Цоу С., Эрдман Д.Д., Заки С.Р., Андерсон Л.Дж. Инфекция респираторно-синцитиального вируса у мышей BALB/c, ранее иммунизированных инактивированным формалином вирусом, вызывает усиленную воспалительную реакцию легких с преобладающим Th2-подобным цитокиновым паттерном. Дж Вирол. 1996 год; 70(5):2852–60. Электронная публикация 1 мая 1996 г. https://doi.org/10.1128/JVI.70.5.2852-2860.1996 PMID: 8627759; PubMed Central PMCID: PMC190142.
15. Гилман МСА, Фурманова-Холленштейн П., Паскуаль Г., БвтВ А., Лангедейк Дж.П.М., Маклеллан Дж.С. Временное открытие тримерных префузионных белков RSV F. Нац Коммун. 2019 год; 10(1):2105. Электронная публикация 10.05.2019. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09807-5 PMID: 31068578; PubMed Central PMCID: PMC6506550 RSV, получил финансирование исследований от MedImmune и Janssen, был платным консультантом MedImmune и входит в научный консультативный совет Calder Biosciences. MSAG является изобретателем патентной заявки на F-направленные однодоменные антитела к RSV. PF-H., GP, A.vW. и JPML являются сотрудниками Janssen, фармацевтической компании Johnson & Johnson.
16. Тейлор Г. Животные модели респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Вакцина. 2017 год; 35(3):469–80. Электронная публикация, 3 декабря 2016 г. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.11.054 PMID: 27908639; Центральный PMCID PubMed: PMC5244256.
17. Блунк Б.Н., Резенде В., Пьедра П.А. Профиль вакцины наночастиц префузогенного гибридного белка респираторно-синцитиального вируса. Эксперт Рев Вакцины. 2021 год; 20 (4): 351–64. Электронная публикация 19 марта 2021 г. https://doi.org/10. 1080/14760584.2021.1903877 PMID: 33733995.
18. Мазур Н.И., Хиггинс Д., Нуньес М.К., Мелеро Дж.А., Лангедейк А.С., Хорсли Н. и др. Ситуация с вакцинами против респираторно-синцитиального вируса: уроки кладбища и многообещающие кандидаты. Ланцет Инфекционный Дис. 2018 год; 18(10):e295–e311. Электронная публикация 20.06.2018. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30292-5 PMID: 29914800.
19. Лян Х, Лю Д.Х., Чен Д., Го Л., Ян Х., Ши Ю.С. и др. Постепенная замена всех ранее циркулировавших штаммов респираторно-синцитиального вируса А новым генотипом ON1 в Ланьчжоу с 2010 по 2017 год. Медицина (Балтимор). 2019 год; 98(19):e15542. Электронная публикация 15 мая 2019 г. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000015542 PMID: 31083208; Центральный PMCID PubMed: PMC6531141.
20. Ахмед А., Хайдер Ш., Парвин С., Аршад М., Алсенаиди Х.А., Баабуд А.О. и др. Совместная циркуляция штаммов респираторно-синцитиального вируса (RSV) размером 72 п.н. группы A и группы дупликации 60 п.н. в Эр-Рияде, Саудовская Аравия, в 2014 году. PLOS ONE. 2016 г.; 11(11):e0166145. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0166145 PMID: 27835664
21. Тиан Д., Баттлс М.Б., Мойн С.М., Чен М., Моджаррад К., Кумар А. и др. Структурные основы нейтрализации респираторно-синцитиального вируса, зависимой от подтипа, антителом, нацеленным на слитый гликопротеин. Природные коммуникации. 2017 год; 8(1):1877. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01858-w PMID: 29187732
22. Хашимото К., Хосоя М. Нейтрализующие эпитопы РСВ и устойчивости к паливизумабу в Японии. Фукусима J Med Sci. 2017 год; 63(3):127–34. Электронная публикация 5 сентября 2017 г. https://doi.org/10.5387/fms.2017-09 PMID: 28867684; Центральный PMCID PubMed: PMC5792496.
23. Саллендер В.М. Генетическое и антигенное разнообразие респираторно-синцитиальных вирусов. Clin Microbiol Ред. 2000; 13 (1): 1–15, оглавление. Электронная публикация 11 января 2000 г. https://doi.org/10.1128/CMR.13.1.1 PMID: 10627488; PubMed Central PMCID: PMC88930.
24. Чэнь X, Сюй Б, Го Дж, Ли С, Ан С, Чжоу Ю и др. Генетические вариации слитого белка респираторно-синцитиального вируса, выделенного у детей, госпитализированных с внебольничной пневмонией в Китае. Научные отчеты. 2018 год; 8(1):4491. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22826-4 PMID: 29540836
25. Де Гроот А.С., Мойзе Л., Терри Ф., Гутьеррес А.Х., Хиндоча П., Ричард Г. и др. Лучшее обнаружение эпитопов, точная иммунная инженерия и ускоренная разработка вакцин с использованием инструментов иммуноинформатики. Фронт Иммунол. 2020; 11:442. Электронная публикация 23 апреля 2020 г. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00442 PMID: 32318055; Центральный PMCID PubMed: PMC7154102.
26. Гилман М.С., Кастельянос К.А., Чен М., Нгвута Дж.О., Гудвин Э., Мойн С.М. и др. Быстрое профилирование репертуара антител к RSV из B-клеток памяти естественно инфицированных взрослых доноров. Научный Иммунол. 2016 г.; 1 (6). Электронная публикация 24 января 2017 г. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aaj1879 PMID: 28111638; PubMed Central PMCID: PMC5244814.
27. He L, De Groot AS, Gutierrez AH, Martin WD, Moise L, Bailey-Kellogg C. Комплексная оценка прогнозируемого связывания MHC и перекрестной консервации с самовыявлением моделей вирусного камуфляжа. БМК Биоинформатика. 2014 г.; 15 Приложение 4 (Приложение 4): S1. Электронная публикация 12 августа 2014 г. https://doi.org/10.1186/1471-2105-15-S4- PMID S1: 25104221; PubMed Central PMCID: PMC4094998.
28. Гренфелл Б.Т., Пайбус О.Г., Гог Дж.Р., Вуд Дж.Л., Дейли Дж.М., Мамфорд Дж.А. и др. Объединение эпидемиологической и эволюционной динамики патогенов. Наука. 2004 г.; 303(5656):327–32. Электронная публикация 17 января 2004 г. https://doi.org/10.1126/science.1090727 PMID: 14726583.
29. Смит Д.Д., Лапедес А.С., де Йонг Дж.К., Бестеброер Т.М., Риммельцваан Г.Ф., Остерхаус А.Д. и др. Картирование антигенной и генетической эволюции вируса гриппа. Наука. 2004 г.; 305(5682):371–6. Epub 2004/06/26. https://doi.org/10.1126/science.1097211 PMID: 15218094.
30. Бедфорд Т., Сушард М.А., Леми П., Дудас Г., Грегори В., Хэй А.Дж. и др. Интеграция антигенной динамики гриппа с молекулярной эволюцией. электронная жизнь. 2014 г.; 3: е01914. https://doi.org/10.7554/eLife.01914 PMID: 24497547
31. Корбер Б., ЛаБут М., Юсим К. Иммуноинформатика достигает зрелости. PLOS Вычислительная биология. 2006 г.; 2(6):e71. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0020071 PMID: 16846250
32. Рейниссон Б., Альварес Б., Пол С., Питерс Б., Нильсен М. NetMHCpan-4.1 и NetMHCIIpan-4.0: улучшенные прогнозы презентации антигена MHC путем одновременной деконволюции мотивов и интеграция данных по элюированным лигандам MS MHC. Исследования нуклеиновых кислот. 2020; 48(W1):W449–W54. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa379 PMID: 32406916
33. Гутьеррес А.Х., Рапп-Габриэльсон В.Дж., Терри Ф.Е., Ловинг К.Л., Мойс Л., Мартин В.Д. и др. Сравнение содержания Т-клеточных эпитопов (EpiCC) гемагглютинина вируса гриппа А свиньи. Другие респираторные вирусы гриппа. 2017 год; 11 (6): 531–42. Электронная публикация 21.10.2017. https://doi.org/10.1111/irv.12513 PMID: 29054116; PubMed Central PMCID: PMC5705686.
34. Рассел К.Д., Унгер С.А., Уолтон М., Шварце Дж. Иммунный ответ человека на инфекцию респираторно-синцитиального вируса. Clin Microbiol Ред. 2017; 30 (2): 481–502. Электронная публикация 10.02.2017. https://doi.org/10.1128/ CMR.00090-16 PMID: 28179378; Центральный PMCID PubMed: PMC5355638.
35. Вултуис Р.Г., ван Дорп Ч., Кешмир С., де Бур Р.Дж., ван Бовен М. Долгосрочная адаптация вируса гриппа А за счет ускользания от распознавания цитотоксических Т-клеток. Научные отчеты. 2016 г.; 6(1):33334. https://дой. org/10.1038/srep33334 PMID: 27629812
36. Кацельник Л.С., Фонвилл Дж.М., Громовски Г.Д., Арриага Дж.Б., Грин А., Джеймс С.Л. и др. Вирусы денге группируются антигенно, но не образуют отдельные серотипы. Наука. 2015 г.; 349(6254):1338–43. https://doi.org/10. 1126/science.aac5017 PMID: 26383952
37. Туджу Дж., Маккиннон М.Дж., Абди А.И., Каранджа Х., Мусйоки Дж.Н., Варимве Г.М. и др. Антигенная картография иммунных ответов на мембранный белок 1 эритроцитов Plasmodium falciparum (PfEMP1). ПЛОС Патогены. 2019 год; 15(7):e1007870. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007870 PMID: 31260501
38. Лю Дж., Раквардт Т.Дж., Чен М., Джонсон Т.Р., Грэм Б.С. Характеристика М- и М2-специфичных CD4 Т-клеток респираторно-синцитиального вируса на мышиной модели. Журнал вирусологии. 2009 г.; 83(10):4934–41. https://doi.org/10.1128/JVI.02140-08 PMID: 19264776
39. Вибуд С., Гностик К., Нельсон М.И., Прайс Г.Е., Перофски А., Сан К. и др. За пределами клинических испытаний: эволюционные и эпидемиологические соображения по разработке универсальной вакцины против гриппа. ПЛОС Патогены. 2020; 16(9):e1008583. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008583 PMID: 32970783
40. Шаап-Йохансен А.Л., Вуйович М., Борх А., Хадруп С.Р., Маркатили П. Прогнозирование эпитопа Т-клеток и его применение в иммунотерапии. Фронт Иммунол. 2021 год; 12:712488. Электронная публикация 5 октября 2021 г. https://doi.org/10. 3389/fimmu.2021.712488 PMID: 34603286; PubMed Central PMCID: PMC8479193.
41. Метту Р.Р., Чарльз Т., Лэндри С.Дж. CD4+ Прогнозирование эпитопа Т-клеток с использованием ограничений обработки антигена. J Иммуноловые методы. 2016 г.; 432:72–81. Электронная публикация 20 февраля 2016 г. https://doi.org/10.1016/j.jim.2016.02.013 PMID: 26891811; Центральный PMCID PubMed: PMC5321161.
42. Чен Дж., Цю Икс, Авадханула В., Шепард С.С., Ким Д.К., Хиксон Дж. и др. Новая и расширяемая система генотипирования респираторно-синцитиального вируса человека, основанная на анализе последовательности всего генома. Другие респираторные вирусы гриппа. 2022 год; 16 (3): 492–500. https://doi.org/10.1111/irv.12936 PMID: 34894077
43. Шепард С.С., Дэвис К.Т., Бахл Дж., Ривайлер П., Йорк И.А., Донис Р.О. ЭТИКЕТКА: Быстрое и точное определение происхождения с оценкой гемагглютининов гриппа А H5N1 и H9N2. ПЛОС ОДИН. 2014 г.; 9(1): е86921. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086921 PMID: 24466291
44. Организация UNbtWH. Мировая статистика здравоохранения 2011 2011.
45. Розевицки Дж., Ли С., Амада К.М., Стэндли Д.М., Като К. MAFFT-DASH: интегрированная белковая последовательность и структурное выравнивание. Исследования нуклеиновых кислот. 2019 год; 47(Д1):Б5–Б10. https://doi.org/10.1093/nar/gkz342 PMID: 31062021
46. Райс П., Лонгден И., Блисби А. EMBOSS: Европейский пакет открытого программного обеспечения для молекулярной биологии. Тенденции Жене. 2000; 16 (6): 276–7. Электронная публикация 29 мая 2000 г. https://doi.org/10.1016/s0168-9525(00)02024-2 PMID: 10827456.
47. Уайтхед С.С., Хилл М.Г., Файерстоун С.Ю., Сент-Клер М., Элкинс В.Р., Мерфи Б.Р. и др. Замена белков F и G респираторно-синцитиального вируса (РСВ) подгруппы А на белки подгруппы В приводит к созданию химерных живых аттенуированных вакцин-кандидатов подгруппы В против RSV. Дж Вирол. 1999 год; 73(12):9773–80. Электронная публикация 13 ноября 1999 г. https://doi.org/10.1128/JVI.73.12.9773-9780.1999 PMID: 10559287; PubMed Central PMCID: PMC113024.
48. Стаматакис А. RAxML версия 8: инструмент для филогенетического анализа и постанализа крупных филогений. Биоинформатика. 2014 г.; 30 (9): 1312–3. Электронная публикация 24 января 2014 г. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu033 PMID: 24451623; PubMed Central PMCID: PMC3998144.
49. Сагуленко П, Пуллер В, Нехер Р.А. TreeTime: Филодинамический анализ максимального правдоподобия. Эволюция вирусов. 2018 год; 4(1). https://doi.org/10.1093/ve/vex042 PMID: 29340210
50. Ю Г, Смит ДК, Чжу Х, Гуань Ю, Лам ТТ-Ю. согласовать пакет r для визуализации и аннотирования филогенетических деревьев с их ковариатами и другими связанными данными. Методы экологии и эволюции. 2017 год; 8 (1): 28–36. https://doi.org/10.1111/2041-210X.12628
51. Саутвуд С., Сидни Дж., Кондо А., дель Гуэрсио М.Ф., Аппелла Е., Хоффман С. и др. Несколько распространенных типов HLADR имеют в значительной степени перекрывающиеся репертуары связывания пептидов. Дж Иммунол. 1998 год; 160(7):3363–73. Электронная публикация, 8 апреля 1998 г. PMID: 9531296.
52. Сетте А., Сидни Дж. Девять основных супертипов HLA класса I определяют подавляющее преобладание полиморфизма HLA-A и -B. Иммуногенетика. 1999 год; 50 (3–4): 201–12. Электронная публикация 22 декабря 1999 г. https://doi.org/10.1007/s002510050594 PMID: 10602880.
53. UniProt: универсальная база знаний о белках в 2021 году. Нуклеиновые кислоты Рез. 2021 год; 49(Д1): Д480–d9. Электронная публикация 26.11.2020. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1100 PMID: 33237286; PubMed Central PMCID: PMC7778908.
54. Мойс Л., Гутьеррес А., Кибрия Ф., Мартин Р., Тассоне Р., Лю Р. и др. iVAX: интегрированный набор инструментов для выбора и оптимизации антигенов и разработки эпитоп-зависимых вакцин. Человеческие вакцины и иммунотерапия. 2015 г.; 11(9):2312–21. https://doi.org/10.1080/21645515.2015.1061159 PMID: 26155959
55. Чжу К., Маклеллан Дж.С., Каллеваард Н.Л., Ульбрандт Н.Д., Палашински С., Чжан Дж. и др. Высокоэффективное антитело с увеличенным периодом полураспада в качестве потенциального суррогата вакцины против RSV для всех младенцев. Научный перевод Мед. 2017 год; 9 (388). Электронная публикация 5 мая 2017 г. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaj1928 PMID: 28469033.
56. Маклеллан Дж.С., Ян Й., Грэм Б.С., Квонг П.Д. В структуре слитого гликопротеина респираторно-синцитиального вируса в постфузионной конформации обнаружено сохранение нейтрализующих эпитопов. Дж Вирол. 2011 г.; 85 (15): 7788–96. Электронная публикация 27 мая 2011 г. https://doi.org/10.1128/JVI.00555-11 PMID: 21613394; PubMed Central PMCID: PMC3147929.
57. Каросиене Э., Лундегаард С., Лунд О., Нильсен М. NetMHCcons: метод консенсуса для прогнозирования класса I главного комплекса гистосовместимости. Иммуногенетика. 2012 г.; 64(3):177–86. https://doi.org/10. 1007/с00251-011-0579-8 PMID: 22009319
58. Гауэр Дж.К. Некоторые свойства расстояния скрытых корневых и векторных методов используются в многомерном анализе. Биометрика. 1966 год; 53 (3–4): 325–38. https://doi.org/10.1093/biomet/53.3–4.325
59. Санчес Дж. МАРДИА К.В., Дж.Т. КЕНТ, Дж.М. БИББИ: Многомерный анализ. Academic Press, Лондон, Нью-Йорк-Торонто-Сидней-Сан-Франциско, 1979. xv, 518 стр., 61 доллар. 00. Биометрический журнал. 1982;24 (5):502-. https://doi.org/10.1002/bimj.4710240520.
60. Чаррад М., Газзали Н., Буато В., Никнафс А. NbClust: пакет R для определения соответствующего количества кластеров в наборе данных. Журнал статистического программного обеспечения. 2014 г.; 61(6):1–36. https://doi.org/10. 18637/jss.v061.i06
61. де Леу Дж., Мэйр П. Многомерное масштабирование с использованием мажорирования: SMACOF в журнале R. Journal of Statistical Software. 2009 г.; 31(3):1–30. https://doi.org/10.18637/jss.v031.i03
