КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

COVID-19, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), система комплемента, фактор H (FH), белок, родственный фактору H (FHR), повреждение почек, внеклеточный матрикс (ECM), гломерулопатия C3

Согласно соответствующим исследованиям, цистанхе — это традиционная китайская трава, которая веками использовалась для лечения различных заболеваний. Научно доказано, что он обладаетпротивовоспалительное средство, против старения, иантиоксидантхарактеристики. Исследования показали, что цистанхе полезен для пациентов, страдающихпочкаболезнь. Известно, что активные ингредиенты цистанхеуменьшатьвоспаление, улучшатьфункция почеки восстановить поврежденные клетки почек. Таким образом, включение цистанхе в план лечения заболеваний почек может принести большую пользу пациентам в управлении их состоянием.Цистанхепомогает уменьшить протеинурию, снижает уровень мочевины и креатинина и снижает риск дальнейшего повреждения почек. Кроме того, цистанхе также помогает снизить уровень холестерина и триглицеридов, которые могут быть опасны для пациентов, страдающих заболеваниями почек.

Нажмите на Cistanche Reddit для болезни почек

Для получения дополнительной информации:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Система комплемента является древним звеном иммунной системы. Таким образом, он участвует в различных физиологических процессах, включая защиту от патогенных микробов и опухолевых клеток, удаление отходов, таких как мертвые клетки и клеточный дебрис, и удаление иммунных комплексов. Кроме того, было признано несколько других «неканонических» функций комплемента, включая роль в активации различных клеток, процессах развития и сокращении синапсов. Активация комплемента потенциально опасна для хоста, если она не контролируется; таким образом, нарушение тонкого баланса между его активацией и торможением может привести к различным патологиям. Почки являются одним из органов, вовлеченных в несколько комплемент-опосредованных заболеваний. Эта тема исследования включает 13 статей, посвященных различным аспектам роли системы комплемента в заболеваниях почек.

Роль системы комплемента в развитии атипичного гемолитико-уремического синдрома.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой тромботическую микроангиопатию (ТМА) с нарушениями системы комплемента в качестве предрасполагающих факторов. Поллак и др. сообщают о новой гомозиготной мутации в центральном компоненте комплемента C3, делеции четырех аминокислот в домене TED молекулы. У основного пациента были обнаружены очень низкие уровни С3, что указывает на потребление комплемента из-за гиперактивации. Это подтверждается молекулярным моделированием, которое показало, что делеция влияет на интерфейс между C3b и фактором H (FH), критическим регулятором активации комплемента. В дополнение к мутантам C3, варианты фактора B (FB) могут приводить к сверхактивации комплемента. Арадоттир и др. изучили три миссенс-варианта FB, два из которых идентифицированы у пациентов с аГУС и один у пациента с мембранопролиферативным гломерулонефритом. Один из мутантов FB, D371G, оказался вариантом с приобретением функции и показал повышенное связывание с C3b, вызывая усиленное образование ферментов C3-конвертазы и, таким образом, чрезмерную активацию комплемента в анализах с использованием клеток-хозяев. Важно отметить, что авторы продемонстрировали, что применение даникопана, ингибитора фактора D, фермента, который расщепляет FB при связывании с C3b и, таким образом, генерирует конвертазу C3bBb, эффективно блокирует расщепление FB и гиперактивацию комплемента также в случае усиления функции. ФБ мутант.

Фактор I является ключевым ферментом, расщепляющим и, таким образом, инактивирующим C3b в присутствии кофакторов. Салим и др. сообщают о пациенте с мембранозной нефропатией, перенесшем трансплантацию почки, у которого после трансплантации развился аГУС. Генетический анализ больного выявил мутацию I357M в факторе I при гетерозиготности. В то время как уровни антигена фактора I были нормальными у пациента, этот вариант показал сниженную экспрессию в клетках 293T и, что более важно, сниженную активность в присутствии растворимого регулятора FH в качестве кофактора, в то время как его активность в присутствии рецептора комплемента 1 типа и белок мембранного кофактора (т.е. мембраносвязанные кофакторы) не был затронут. Эти данные идентифицируют вариант фактора I I357M как фактор риска развития посттрансплантационного аГУС.

FH является основным ингибитором альтернативного пути (AP) комплемента в жидкостях организма, распознает и связывается с клетками-хозяевами через сиаловую кислоту и гликозаминогликаны, а также ингибирует AP на этих поверхностях. Пять связанных с FH белков возникли в результате дупликации генов из гена CFH, кодирующего FH, а именно от FHR-1 до FHR- 5, кодируемых пятью генами CFHR. В FHR домены, ответственные за регуляторную активность FH в отношении комплемента, не законсервированы, и они могут конкурировать с FH за связывание с определенными лигандами и поверхностями. Из-за высокой гомологичности последовательностей геномная область, содержащая соседние гены CFH и CFHR, подвержена перестройкам, делециям и дупликациям экзонов или целых генов. Такие перестройки и однонуклеотидные полиморфизмы влияют на риск развития ряда заболеваний, в том числе аГУС и С3-гломерулопатии (C3G). Пирас и др. описали подробный анализ этого кластера генов у большой когорты пациентов и выявили различные гибридные гены, в том числе ранее неизвестные, дупликации целых генов или внутренние дупликации при CFH. Они обнаружили, что такие изменения относительно часты при первичных формах аГУС и редко встречаются при вторичных формах аГУС. В этой работе подчеркивается связь геномных перестроек в кластере генов CFH-CFHR с аГУС и сложность этих генетических факторов, которые часто трудно идентифицировать.

Роль системы комплемента при других заболеваниях почек

Yoshida и Nishi в своем мини-обзоре обсудили участие системы комплемента в ТМА — патологическом состоянии, вызванном образованием микрососудистых тромбов, которое приводит к тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и поражению органов. Капиллярный тромбоз клубочков почек опосредуется нарушением регуляции комплемента или гиперактивацией комплемента. Понимание того, как взаимодействуют эти сосудистые компоненты, будет иметь основополагающее значение для создания терапевтических стратегий.

Активация комплемента способствует патогенезу острого повреждения почек (ОПП) у пациентов, перенесших трансплантацию. ОПП характеризуется быстрой потерей почечной функции и по-прежнему ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью. Наиболее частые причины ОПП включают ишемически-реперфузионное повреждение почек, сепсис и экзогенные нефротоксины, такие как лекарственные препараты. ОПП предрасполагает к будущему развитию хронической болезни почек (ХБП) и впоследствии к терминальной стадии хронической почечной недостаточности. В настоящее время отсутствует специфическое лечение для остановки или ослабления прогрессирования ХБП. Франзин и др. проанализировали недавние данные о роли комплемента в переходе от ОПП к ХБП. Они также касаются того, как и когда можно использовать ингибиторы комплемента для предотвращения прогрессирования ОПП и ХБП, улучшая функцию трансплантата.

Поражение почек и инфекции

Почки — второй наиболее часто поражаемый орган при COVID-19.

Пфифистер и др. проанализировали биоптаты почек с острой почечной недостаточностью на наличие факторов комплемента C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d и C5b-9. Классический путь и продукты расщепления C3 были четко обнаружены. Мембраноатакующий комплекс C5b-9 также был обнаружен в перитубулярных капиллярах, почечных артериолах и базальных мембранах канальцев. Они пришли к выводу, что специфическое ингибирование комплемента может быть многообещающей терапевтической стратегией у пациентов с COVID-19.

Боумистер и др. описали связь между вакцинами против COVID-19 на основе мРНК Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) и AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) на основе аденовируса-19 и аГУС у населения Нидерландов. Они идентифицировали вакцинацию против COVID-19 как потенциальный триггер начала или рецидива аГУС у детей и взрослых, которые не лечились ингибированием С5. Таким образом, аГУС следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов с вакцино-индуцированной тромбоцитопенией, особенно если она сочетается с механической гемолитической анемией и тяжелым острым повреждением почек, но при отсутствии серьезных неврологических осложнений.

Ван Бик и др. продемонстрировали, что почечная недостаточность была связана со снижением FH в плазме как следствие тяжести менингококковой инфекции. В их исследовании сывороточные уровни FH и всех FHR были измерены у когорты педиатрических пациентов с менингококковой инфекцией во время острой стадии заболевания по серогруппе Neisseria meningitides, параметрам диагностики и тяжести и сравнивались с уровнями во время выздоровления у выживших пациентов. . Авторы пришли к выводу, что концентрации в плазме всех белков семейства FH значительно снижались во время острой фазы менингококковой инфекции. Однако преимущественно низкие концентрации ФГ в плазме были связаны с тяжестью менингококковой инфекции и почечной недостаточностью.

Роль внеклеточного матрикса и гепарансульфатных протеогликанов в регуляции активации комплемента

Компоненты внеклеточного матрикса (ECM) при контакте с жидкостями организма могут способствовать локальной активации комплемента и воспалению. Связывание растворимых ингибиторов комплемента с ECM, таких как фактор H (FH), важно для предотвращения чрезмерной локальной активации комплемента. Патологическая активация комплемента на базальной мембране клубочков связана с почечными заболеваниями.

Папп и др. продемонстрировали, что белки, связанные с FH, FHR-1 и FHR-5 могут взаимодействовать с ECM и снижать регуляторную активность FH и усиливать активацию комплемента. Они показали, что FHR-1 и FHR-5 связываются с элементами ECM, как и FH, и что оба FHR конкурентно ограничивают связывание FH, тем самым снижая регуляцию комплемента. Благодаря этой активности FHR могут влиять на патогенные и воспалительные состояния при заболеваниях почек, глаз и суставов.

Другое исследование Loeven et al. продемонстрировали, что на относительный баланс FH и FHR-1/FHR-5 в клубочковом гликокаликсе влияет HS-опосредованная селективность лигандов, которая изменяет регуляцию AP комплемента в этой среде. Эти результаты предлагают новое понимание патогенеза C3G и подразумевают, что генетическое тестирование когорт C3G может идентифицировать пациентов, у которых есть мутации в генах продукции протеогликанов HS, которые приводят к «разрешающей» среде, которая способствует FHR по связыванию FH. В свою очередь, этот дисбаланс способствует нарушению регуляции комплемента прямо или косвенно посредством дополнительных триггерных событий. Эти результаты также указывают на потенциальную C3G-терапию, при которой FHR-1 и FHR-5 удаляются короткими 2-O-десульфатированными олигосахаридами гепарина, изменяя их сродство к клубочковому гликокаликсу.

Новые экспериментальные модели для диагностики и лечения заболеваний почек

Сверхактивация АР комплемента в жидкой фазе и на поверхности гломерулярного эндотелиального гликоматрикса является основной причиной C3G. Писаренко и др. разработали in vitro модель активации и регуляции AP на поверхности гликоматрикса с использованием заменителя внеклеточного матрикса (MaxGel) для восстановления конвертазы AP C3. Эта основанная на ECM модель C3G предлагает воспроизводимый метод, с помощью которого можно оценить переменную активность системы комплемента в контексте заболевания.

Гайкема и др. продемонстрировали, что сверхэкспрессирующие CD55 индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека (ИПСК) и производные от них почечные органоиды менее восприимчивы к активации комплемента in vitro, предоставив доказательства использования генетической манипуляции CD55 для улучшения результатов трансплантации аллогенных тканей, полученных из иПСК.

Выводы

Таким образом, эта тема исследования освещает новые аспекты участия системы комплемента в заболевании почек, включая функциональную характеристику мутаций, связанных с заболеванием, механизмы активации и регуляции, а также связь с инфекциями. Кроме того, представлены новые экспериментальные модели, помогающие улучшить диагностику и исследования, и обсуждается потенциал ингибирования комплемента для предотвращения или смягчения повреждения почек.

Вклад авторов

Оба автора внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

MJ поддерживается Фондом Kidneeds (Айова, США), исследовательской и инновационной программой Horizon 2020 Европейского Союза в рамках соглашения о гранте № 899163 (SciFiMed), Национальным фондом исследований, разработок и инноваций Венгрии (грант № {{2}). }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 и грант № RRF-2.3.1- 21-2022-00015 в рамках Национальной фармакологической научно-исследовательской лаборатории "PharmaLab"), и Исследовательская сеть Этвеша Лоранда и Венгерская академия наук (грант № 0106307).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501