Влияние рамиприла на ACE2 почек, легких и сердца в модели мышей с диабетом
Mar 28, 2022
АННОТАЦИЯСправочная информация: коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) является причиной текущей коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Основным органом, пораженным этой инфекцией, является легкое, и вирус использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетки-мишени. В этом контексте возникли разногласия по поводу использования блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РААС), поскольку эти препараты могут повышать экспрессию ACE2 в некоторых тканях и потенциально увеличивать риск заражения SARS-CoV-2. Это особенно касается пациентов с диабетом, поскольку диабет является фактором риска для COVID-19. Методы: 12-мышей с диабетом недельного возраста (db/db) лечили рамиприлом или контрольным носителем в течение 8 недель. Мыши db/m без диабета были включены в качестве контроля. Экспрессию и активность ACE2 изучали в легких,почкии сердца этих животных. Полученные результаты:ПочкаАктивность ACE2 была увеличена у мышей db/db по сравнению с db/m (143,2 процента ± 23 процента против 100 процентов ± 22,3 процента, p=0,004), тогда как рамиприл не оказывал значительного эффекта. В легких не было обнаружено различий в ACE2 при сравнении мышей db/db с db/m, и рамиприл также не оказывал значимого эффекта. В сердце диабет снижал активность ACE2 (83% ± 16,8% по сравнению со 100% ± 23,1% p=0,02), а рамиприл значительно увеличивал ACE2 (83% ± 16,8% против 98,2% ± 15%, p=0.04). Выводы. В мышиной модели диабета 2 типа рамиприл не оказывал существенного влияния на активность ACE2 ни впочкаили в легких. Таким образом, маловероятно, что блокаторы РААС или, по крайней мере, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента повышают риск заражения SARS-CoV-2 за счет повышения уровня АПФ2.
Ключевые слова:COVID-19; Диабет; блокада РААС; Легкое; почечные заболевания; почка
CISTANCHE УЛУЧШИТ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК / ПОЧЕК
ВведениеПандемия, вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), которая началась в декабре 2019 года в Ухане, Китай, привела к всемирному санитарному кризису. Легкие являются основным пораженным органом при коронавирусной болезни-19 (COVID-19). SARS-CoV-2 использует трансмембранный белок ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) в качестве одного из рецепторов для проникновения в клетки-мишени (Hoffmann et al., 2020), что характерно для SARS-CoV (вирус, который вызвал эпидемию атипичной пневмонии в 2002 г.) (Li et al., 2003). ACE2 представляет собой карбоксипептидазу, которая превращает ангиотензин-I (Ang-I) и ангиотензин-II (Ang-II) в ангиотензин-1-9 (Ang-1-9) и ангиотензин-1-7 (Ang{{23}). }}), соответственно. Этот фермент является частью альтернативного пути ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Его активация сама по себе оказывает сосудорасширяющее действие и негативно регулирует классическое звено РААС (вазоконстрикторное) (Обухов и др., 2020; Romero et al., 2015). ACE2 широко экспрессируется в клетках проксимальных канальцевпочка(Лели и др., 2004). В меньшей степени он также экспрессируется в легких (в пневмоцитах 2-го типа) (Hamming et al., 2004; Serfozo et al., 2020) и сердце (в кардиомиоцитах) (Oudit et al., 2009). Информация, полученная во время первой пандемии SARS-CoV в 2002 году, показала, что инфекция SARS-CoV вызывает снижение экспрессии ACE2 в легких. При остром повреждении легких дефицит АПФ2 был связан с повышенным повреждением тканей, что может быть связано с чрезмерной активацией сосудосуживающего звена РААС (ось рецепторов АПФ/Анг-II/ангиотензин-II типа 1) (Kuba et al. , 2006). Таким образом, РААС, по-видимому, играет важную роль в тяжести поражения легких, связанного с инфекцией SARS-CoV-2. Кроме того, нарушение регуляции РААС обычно наблюдается при диабете, а изменения в экспрессии ACE2 были идентифицированы при диабете.почкаи сердце больных диабетом (Reich et al., 2008). Данные метаанализа показали, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, не наблюдается более высокой распространенности диабета, хотя у пациентов с диабетом повышен риск тяжелых форм инфекции SARS-CoV-2 и худших исходов. (Фадини и др., 2020). Приблизительно 40 процентов пациентов с диабетом 2-го типа страдают гипертензией («Гипертензия при диабете» (HDS): I. Распространенность гипертонии у впервые выявленных пациентов с диабетом 2-го типа и связь с факторами риска сердечно-сосудистых и диабетических осложнений, 1993 г.) и поэтому лечение блокаторами РААС: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина-II типа 1 (БРА). Кроме того, эти препараты также широко используются для лечения недиабетической гипертензии и протеинурии в ряде случаев.почечные заболевания(Гарсия-Карро и др., 2019).
Во время первой волны пандемии COVID-19 возникли разногласия по поводу использования блокаторов РААС, поскольку некоторые исследования на экспериментальных моделях показали, что лечение этими препаратами увеличивает экспрессию ACE2 в сердечной ткани (Ferrario et al., 2005). ; Ishiyama et al., 2004; Ocaranza et al., 2006) и впочечныйсосудистая сеть (Soler et al., 2009). В связи с этими доклиническими данными было высказано предположение, что лечение блокаторами РААС может повышать восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, создавая парадокс, поскольку повышенные уровни ACE2 обычно считаются тканезащитными (Алексова и др., 2020). ; Sparks et al., 2020; Wang et al., 2020). Несмотря на результаты вышеупомянутых исследований (Ferrario et al., 2005; Ishiyama et al., 2004; Ocaranza et al., 2006; Soler et al., 2009), нет достаточных доказательств того, что эти препараты способствуют экспрессии ACE2 как другие авторы, использующие аналогичные экспериментальные модели, не наблюдали модуляции ACE2, индуцированной блокаторами РААС (Burchill et al., 2012; Burrell et al., 2005). Более того, влияние блокаторов РААС на модуляцию легочного ACE2 почти не оценивалось. В недавнем отчете Высоцки и его сотрудники описали модуляцию ACE2 впочкаи легкие мышей (C57BLKS/J), получавших блокаторы РААС (телмисатан или каптоприл) (Wysocki et al., 2020). Здесь мы изучаем влияние иАПФ (рамиприл) напочка, легких и сердца ACE2 в мышиной модели диабета 2 типа.
CISTANCHE УЛУЧШИТ ПОЧЕЧНУЮ ИНФЕКЦИЮ
2. Материалы и методы
2.1.Процедуры с животнымиВосьминедельных самцов мышей с дефицитом рецептора лептина, страдающих диабетом (db/db), и недиабетических гетерозиготных однопометных однопометников (db/plus) приобретали у Charles River (BKS.Cg-Dock7m plus/plus Lepr"J.Strain, код: 607). ).Мыши были размещены в группах максимум по 4 человека в клетке со свободным доступом к обычному корму для мышей и воде при 12-часовом цикле свет:12-часовая темнота. Через 4 недели (12-недельные мыши) группу db/db (n =7) лечили рамиприлом (8 мг/кг/день), разведенным в питьевой воде (20 мг/л), в течение 8 недель. ) и db/m (n=7) использовали в качестве контроля. Вес и уровень глюкозы в крови контролировали раз в две недели, а артериальное давление до и после лечения (см. дополнительные методы). пентобарбитал анестезии. Затем мышей перфузировали холодным PBS 1x и цельную кровь получали путем пункции сердца. Образцы крови собирали в пробирки с гелем активатора свертывания (41.1378.005, Sarstedt, Германия) для получения s эрум. После этогопочка,сердце и легкое удаляли, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80 градусах Цельсия до использования. Кроме того, частьпочкасердце фиксировали в 10-процентном формалине и заливали в парафин для гистологического анализа. Протокол эксперимента был одобрен Комитетом по этике экспериментов на животных Научно-исследовательского института Валь-д'Эброн (47.18 CEEA). Все процедуры проводились в соответствии с рекомендациями Generalitat de Catalunya в рамках Директив Европейского Совета по защите и уход за животными, используемыми для исследований и других научных целей (2010/63/ЕС).
2.2. Анализ ACE2Экспрессию гена и белка ACE2, а также активность ACE2 анализировали впочкаэкстракты легких и сердца. В сыворотке оценивали только активность ACE2. Экспрессию гена ACE2 измеряли с помощью RT-qPCR, а метод A△Cr применяли для относительного количественного определения с использованием гипоксантинфосфорибозилтрансферазы 1 (HPRT) в качестве гена домашнего хозяйства. Уровни белка ACE2 оценивали с помощью Вестерн-блоттинга, а активность ACE2 определяли с помощью флуоресцентного ферментативного анализа с использованием флуорогенного субстрата, тушащего ACE2- (Mca-Ala-Pro-Lys (Dnp)-OH: Enzo Life-Sciences), как описано ранее (Риера и др., 2016). Кроме того, впочкаа в сердце мы обнаружили ACE2 с помощью иммуногистохимии. Методология подробно описана в дополнительных методах.
2.3. Статистический анализНормальное распределение проверяли путем сравнения наших данных с прогнозируемым нормальным распределением по графику квантилей-квантилей (QQ) и подтверждали тестами нормальности (Шапиро-Уилка и/или Колмогорова-Смирнова). Группы сравнивались (дб/м против дб/дб). и db/db по сравнению с db/db плюс Ramipri) с помощью t-критерия Уэлча, когда была соблюдена нормальность, или с помощью критерия Манна-Уитни, когда данные следовали ненормальному распределению. Данные всегда выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Значения p детализированы для оценки достоверности сравнений, и статистическая значимость рассматривалась, когда p было меньше или равно 0,05. Все статистические анализы и графики были выполнены с помощью GraphPad Prism Version 8.2.1.
3. Результаты
3.1. Рамиприл снижает артериальное давление у мышей db/dbКонечные цели настоящего исследования заключались в том, чтобы оценить (1) как диабетический контекст модулируетпочечный, легочный и сердечный ACE2 (рецептор SARS-CoV -2 для заражения клеток-мишеней) и (2) может ли лечение ACEi изменить поведение ACE2 при диабете. С этой целью 12-недельных мышей с диабетом (db/db) лечили рамиприлом (8 мг/кг/день), иАПФ, в течение 8 недель. Носитель db/db и мыши без диабета (db/m) были включены в качестве контролей. Как и ожидалось, у всех мышей с диабетом, получавших как рамиприл, так и носитель, в конце эксперимента наблюдалась гипергликемия и увеличение веса по сравнению с мышами db/m (таблица 1). В наших экспериментальных условиях у мышей db/db наблюдалось снижение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с контрольными мышами db/m (см. Таблицу 1). Как и ожидалось, введение рамиприла в течение 8 недель значительно снижало систолическое артериальное давление по сравнению с группой, получавшей носитель db/db и/или db/m (таблица 1), что свидетельствует об эффективности лечения рамиприлом.
3.2. ACE2 увеличивается в почках мышей db/db, которые не подвергались модификации рамиприлом.Мы изучали модуляцию ACE2 впочкаиз мышей db/m, носителя db/db и мышей db/db, получавших рамиприл с использованием двух подходов: (1) экспрессия гена ACE2 с помощью количественной ПЦР и (2) анализ активности ACE2 с использованием флуоресцентного субстрата. Мыши db/db, получавшие носитель, показали повышенную экспрессию почечного гена ACE2 по сравнению с мышами db/m(1,011 ± 0,16 против 1582 ± 0,18, p<0.0001), this="" effect="">
реверсировалось при введении рамиприла (1,280 ± 0,18, p=0,01) (рис. 1, А). Активность ACE2 в почках (100% ± 14,2% по сравнению с 114% ± 31,9%, p=0.2) также имеет тенденцию к увеличению в db/db носителя, однако рамиприл не изменяет его активность (114% ± 31,9% по сравнению с 109,3% ± 18,6% (рис. 1D)). В белковых экстрактах, обогащенных мембранами, стало очевидным, что у животных db/db была повышена активность ACE2 по сравнению с db/m (100 процентов ± 22,3 процента против 143,2 процента ± 23,1 процента, p=0,004) и , опять же, рамиприл не изменял активность ACE2 впочкаэкстракты, обогащенные мембранами (рис. 2А). впочкасрезах ткани экспрессия ACE2 была локализована в щеточной кайме канальцевых клеток, а окрашивание было более заметным в db/db по сравнению с db/m (рис. 3). Мы не отметили серьезных изменений в распределении ACE2 впочкаживотных, получавших рамиприл, по сравнению с необработанными db/db (рис. 3).
3.3. Рамиприл не модифицировал легочный ACE2 у мышей db/db.почкаизучить ACE2. Мы не обнаружили различий между db/m и носитель db/db в отношении экспрессии гена ACE2 (рис. 1, B), в основном связанных с высокой вариабельностью экспрессии мРНК ACE2 (0,97 ± {{6} },8 против 1,07 ± 0,71, p=0,63). Нам не удалось найти различий между активностью легких и ACE2 (ни в экстрактах общего белка, ни в экстрактах, обогащенных мембранами) (рис. 1E и 2B и дополнительные рисунки 1 и 2 соответственно). Кроме того, в легких db/db лечение рамиприлом не вызывало изменений в экспрессии и активности гена ACE2 (рис. 1B и E, рис. 2B и дополнительные рисунки 1 и 2).
3.4 ACE2 снижается в сердце d/d, а рамиприл нормализует уровни ACE2Мы также проанализировали ACE2 в сердце. В сердечной ткани ACE2 значительно снизился в db/db по сравнению с db/m в отношении обоих уровней мРНК (1.01±0.12ws {{8 }},84±0,16, p=0,05) (рис. 1C) и активность ACE2 (100% ± 23,1% ws 83% ± 16,8%, p=0,02) (臣g.1F) .В экстрактах, обогащенных мембранами, активность ACE2 также значительно снижалась в db/db по сравнению с db/m (рис. 2O. Лечение рамиприлом значительно восстанавливало активность ACE2 у наблюдаемых контрольных мышей db/m (83% ± 16,8% против 98,2%). процент ±15 процентов, p=0,04) (рис. 1E). Однако рамиприл не был способен модифицировать экспрессию гена ACE2 в сердце (рис. IC). Кроме того, мы оценили распределение ACE2 в сердечной ткани, где ACE2 окрашивание показало диффузное распределение с усилением окрашивания ACE2 в некоторых областях Мы отметили, что интенсивность окрашивания была мягче в db/db по сравнению с db/m.Рамиприл, по-видимому, восстанавливал интенсивность окрашивания (Hig 3).
3.5. Активность АПФ2 в сыворотке повышена в db/db, и рамиприл не изменил ее.Наконец, мы измерили активность ACE2 в образцах сыворотки db/m, db/db и db/db, получавших рамиприл. Активность ACE2 в сыворотке была значительно повышена в дб/дб по сравнению с дб/м (99,9% ± 29,3% по сравнению с 146% ± 57,2%, p= 0,03), и рамиприл не ослаблял этот эффект (146% ±57,2 процента против 128 процентов ±55,7 процента, p= 0.5) (рис.4).
4. Дискуссия
Нынешняя пандемия, вызванная SARS-CoV-2, вызвала споры, связанные с использованием блокаторов РААС у пациентов с COVID-19. Несмотря на продемонстрированные преимущества использования иАПФ или БРА у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Fegan et al., 2000; Romero et al., 2015), было высказано предположение, что эти препараты могут повышать экспрессию ACE2, рецептора SARS-CoV{{ 7}} и, следовательно, увеличивают риск и тяжесть течения COVID-19 (Алексова и др., 2020; Спарлс и др., 2020; Ван и др., 2020).
В настоящем исследовании мы стремились пролить свет на это противоречие, и с этой целью мы проанализировали ACE2 в образцах почек, легких, сердца и сыворотки диабетической модели мышей (db/db), получавших рамиприл в течение 8 недель. Мы использовали диабетическую модель для определения эффекта блокады РААС, поскольку диабетическая среда является фактором риска неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 (Fadini et al, 2020; Williamson et al, 2020). Мы обнаружили повышенную экспрессию и активность гена ACE2 в почках в экстрактах мембран у мышей db/db (рис. 1А и 2А соответственно). Предыдущие исследования также продемонстрировали увеличение канальцевого почечного ACE2 у мышей с диабетом db/db (Wysocki et al, 2006; Yeet al, 2004, 2006), а также у других моделей мышей с диабетом (Riera et al, 2016; Wysocki et al, 2006). ). Рамиприл смог обратить вспять повышение уровня ACE2 на уровне экспрессии генов, предполагая, что его введение защищало от вредного воздействия диабета на почки. Наши результаты в почках контрастируют с результатами, опубликованными в недавнем отчете Wysocki и соавторов (Wysocldi et al.2020), поскольку они описали, как блокада РААС у мышей C57BLKS/J способствует снижению экспрессии ACE2 вместе с интернализацией белка. В нашем исследовании с использованием модели мышей db/db мы не обнаружили, что рамиприл снижает активность ACE2 в почках (рис. 1D и 2A), и мы также не наблюдали интернализации белка (рис. 3). Несмотря на это, мы обнаружили, что лечение рамиприлом вызывало снижение экспрессии гена ACE2 в db/db (рис. 1А). Экспрессия гена и белка может не коррелировать из-за разного времени между синтезом и деградацией белка, но результаты, полученные при экспрессии гена ACE2 (Fg.1A), предполагают, что блокада RAAS будет способствовать снижению ACE2 в почках, как это было предложено Высоцки и его сотрудниками ( Wysocldi и др., 2020). Наш подход, в отличие от исследования Wysocki и соавт. (Wysocldi et al., 2020), имитировал пациентов с диабетом, которые обычно получают блокаторы РААС для замедления прогрессирования диабетической нефропатии (Garcia-Carro et al., 2019). Inline, недавняя работа Batchu et al. четко показал в почках и легких мышей с сопутствующим диабетом (старение, диета с высоким содержанием жиров и диабет, вызванный стрептозотоцином), что ACE2 активируется. однако блокада РААС не смогла изменить его (Batchu et al., 2020). Таким образом. по крайней мере для почек. наши результаты не подтверждают идею о том, что блокада RAAS будет способствовать сверхэкспрессии ACE2. Два независимых исследования показали, что экспрессия тубулярного гена ACE2 и белка у людей снижается при диабете.
нефропатия по сравнению со здоровыми людьми (Mizuiri et al., 2008; Reich et al., 2008), хотя другой автор не смог найти каких-либо различий (Lelyet al., 2004). Что касается эффекта блокады РААС у людей, то есть некоторые свидетельства того, что она влияет на экспрессию ACE2 в почках (Lely et al, 2004; Reich et al, 2008).
Мы также проанализировали ACE2 в тканях легких и сердца, где присутствие ACE2 намного ниже, чем в почках (дополнительные рисунки S1 и S2). Что касается легких, мы получили высокую межиндивидуальную вариабельность экспрессии гена ACE2 (рис. 1), что может быть частично объяснено тем фактом, что экспрессия ACE2 в легких очень низкая и ограничена пневмоцитами типа 2 (Ziegler et al, 2020). Мы получили хорошие результаты, когда ACE2 оценивали путем измерения активности фермента. Активность ACE2 в легких была одинаковой у контрольной группы db/m и диабетической группы db/db, и не наблюдалось различий между группой db/db, получавшей рамиприл, по сравнению с группой db/db, получавшей носитель (Fgs.IE и 2B). Хотя ACE2 в легких широко не изучался на животных моделях, сообщалось, что мыши NOD и их недиабетические однопометники имеют схожую активность ACE2 в легких (Roca-Ho et al.2017). Напротив, мыши с диабетом, индуцированным стрептозотоцином и диетой с высоким содержанием жиров, показали повышенную активность ACE2 в легких по сравнению с мышами без диабета (Batchu et al., 2020). Что касается влияния блокады РААС на легочный ACE2, наши результаты согласуются с сообщениями Wysockiet al и Batchu et al. поскольку они не обнаружили различий, включая активность ACE2, когда мышей лечили БРА или ACEi (Batchu et al., 2020; Wysocldi et al., 2020). У людей исследование с участием 1051 пациента показало, что экспрессия гена ACE2 в легких подавлялась длительное лечение ACEi, тогда как БРА не изменяли его (Milne et al, 2020), хотя данных об уровнях или активности белка ACE2 не было.
Сердечная экспрессия и активность гена ACE2 была значительно снижена в группе db/db mic по сравнению с db/m (рис. 1C и F соответственно). В этом случае лечение рамиприлом повышало активность ACE2 (рис. 1F). что в модели db/db диабетический профиль способствует снижению сердечного АПФ2, который восстанавливается при блокаде РААС. не показывают снижения активности ACE2 в сердце (Ye et al, 2004). Сердечный ACE2 также снизился у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (Qiao et al, 2015; Shin et al. 2017), хотя другие модели мышей с диабетом показывают повышение сердечного ACE2. по сравнению с их однопометниками, не страдающими диабетом (Patel et al., 2012; Roca-Ho et al., 2017). Тем не менее, эксперименты in vitro показывают, что глюкоза может напрямую подавлять ACE2 в клетках гладкой мускулатуры сосудов сердца (Lavrentyev and Malik , 2009).Модуляция АПФ2 в сердце, а также влияние блока РААС kade в основном изучался при инфаркте миокарда (ИМ) как на моделях крыс, так и у людей. На модели ИМ у крыс Окаранца и соавторы показали, что активность сердечного ACE2 снижалась при ИМ и блокаде РААС.
с эналаприлом это произошло (Ocaranz et al, 2006), аналогично тому, что происходит в нашем исследовании. Однако другие исследования, проведенные на аналогичных моделях ИМ у крыс, не привели к таким же выводам (Burrell et al., 2005; Ishiyama et al, 2004). У людей, по-видимому, ACE2 повышается в сердце после ИМ (Burrell et al, 2005). и при идиопатической и ишемической кардиомиопатии (Goulter et al, 2004). Насколько нам известно, влияние блокады РААС на экспрессию сердечного ACE2 у людей не изучалось. Наконец, мы проанализировали активность ACE2 в сыворотке. ACE2 может находиться как в клеточных мембранах клеток тканей, так и в растворимом виде (sACE2); который возникает в результате выделения связанного с мембраной ACE2 доменом металлопептидазы ADAM 17 (ADAM17) (Lambert et al, 2005). ACE2 работает только как рецептор для SARS-CoV-2 на уровне органов, но было высказано предположение, что sACE2 может снижать инфекционную способность вируса, действуя как приманка (Balle et al, 2020; Monteil et al, 2020; Wysocl et al, 2021), хотя низкие уровни sACE2 в крови вряд ли окажут такой положительный эффект. Тем не менее, интересно узнать, модулируются ли уровни ACE2 в сыворотке (или нет) при диабете или блокаторах РААС, поскольку это может быть сигналом изменений в ACE2 в тканях. В этом смысле постулируется, что ADAM17 может играть важную противодействующую роль посредством конкурируя за расщепление ACE2 с сериновой протеазой Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2), фундаментальной протеазой для интернализации SARS-CoV-2 (Palau et al.2020). по сравнению с дб/м и рамиприлом этот эффект не исчез (Fg,.3). В других исследованиях также описано повышение уровня АПФ2 в крови на моделях мышей с диабетом (Riera et al., 2016; Roca-Hoet al, 2017;
Wysocki et al., 2013) и у пациентов с диабетом 1 типа (Soro-Paavonen et al., 2012), хотя эффект блокады РААС широко не изучался. В этом отношении у людей доказательства неоднородны. В исследовании Соро-Паавонена и соавт. (Soro-Paavonen et al, 2012), терапия ACEi повышала уровень ACE2 в крови как у мужчин, так и у женщин, а терапия БРА только у женщин. Напротив, в недавнем препринте было отмечено небольшое снижение уровня ACE2 в крови при лечении БРА, но ACEi не вызывал никаких изменений (Emilsson et al, 2020).
CISTANCHE УЛУЧШИТ БОЛИ В ПОЧЕКАХ
Из-за вышеупомянутых расхождений в отношении модуляции ACE2 среди различных моделей животных с диабетом и у людей трудно получить окончательный ответ на вопрос: «Вызывает ли блокада РААС избыточную экспрессию ACE2?». В общем обзоре, с учетом наших данных и данных других авторов, создается впечатление, что диабетический контекст в большинстве случаев изменяет экспрессию ACE2 как в почках, так и в сердце (понижает или повышает, в зависимости от модели или вида). ) и что блокада РААС: (1) снижает или не изменяет почечный ACE2 (как в экспериментальных моделях, так и у человека), (2) не изменяет легочный ACE2 (хотя здесь необходимы дополнительные доказательства), (3) способствует экспрессии ACE2 в сердце (в большинстве экспериментальных моделей) и (4) оказывает различное влияние на уровни ACE2 в крови (в зависимости от когорты и типа блокатора РААС). Следовательно, сделанное предположение о том, что «блокада РААС вызывает сверхэкспрессию ACE2 и, следовательно, увеличивает риск заражения SARS-CoV-2», не остается верным для сердца, почек и, что более важно, не для легких. . Хотя это предположение является спорным, поскольку оно дает лишь упрощенное представление о регуляции экспрессии ACE2 и не принимает во внимание, что ACE2 в большинстве случаев является защитным (Batlle et al, 2012; Oudit et al, 2010; Zhong et al. , 2010). Было продемонстрировано, что ACE2 полезен в экспериментальных моделях повреждения легких, вызванного вирусом гриппа H7N9 (Yang et al, 2015) или LPS (Ye and Liu, 2020). В модели мышей с повреждением легких SARS Инфекция -CoV снижала экспрессию ACE2 в легких, но лечение лозартаном облегчало повреждение легких, и в то же время увеличивалась экспрессия ACE2 (Kuba et al, 2005), что позволяет предположить, что ACE2 был полезен для лечения вирусной инфекции. Более того, воспалительный контекст, такой как цитокиновый шторм, который происходит у части пациентов с врановыми -19 (Mehta et al, 2020), также может регулировать экспрессию ACE2, хотя неясно, в каком направлении (de Lang et al., 2006). ; Wet al.2020).В любом случае как активация, так и депрессия ACE2 потенциально могут быть вредными во время инфекции SARS-CoV-2, предполагая, что уровни ACE2 должны находиться в равновесном диапазоне (South et al.2020).
В заключение, здесь мы демонстрируем на модели мышей с диабетом, что ингибирование ACE вызывает активацию ACE2 только в диабетическом сердце, где ACE2 снижается вторично по отношению к диабету. Этого не происходит в почках или легких, что подтверждает идею о том, что в большинстве тканей блокада РААС не увеличивает уровень экспрессии ACE2. Даже результаты, полученные нами в отношении сердца, вызывают споры о том, создает ли лечение БРА или ИАПФ реальный риск усиления инфекции COVID-19 и ухудшает ее прогноз. Блокада РААС имеет явные преимущества для сердечно-сосудистой системы (Fegan et al, 2000; Romero et al, 2015), в то время как маловероятно, что низкие уровни ACE2 полезны для разрешения COVID-19.
