Эффективность и безопасность эдоксабана тозилата гидрата 15 мг в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов с нарушением функции почек после ортопедических операций на нижних конечностях

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Абстрактный

Фон:Эдоксабана тозилат гидрат 15 мг, хотя и не показан в США, используется для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических операций на нижних конечностях в Японии. Однако его эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции почек полностью не изучены. Мы стремились исследовать эффективность вмешательства у этих пациентов.

Методы:С 2018 по 2020 год оценивались пациенты, перенесшие тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, тотальное эндопротезирование коленного сустава, операцию по поводу перелома бедра или эндопротезирование коленного сустава с заменой одной гранулы и с почечной дисфункцией. Безопасность оценивали по частоте кровотечений во время лечения эдоксабаном и конечным точкам функции печени. Пациенты были разделены на группы перорального приема 15- и 30- мг, включая 23 пациента с нарушением функции почек и 209 пациентов с нормальной функцией почек соответственно.

Полученные результаты:Заболеваемость ВТЭ в группах {{0}} и 30-мг составила 8,7% и 8,6% соответственно; межгрупповая разница была незначительной (отношение шансов [OR] 0,99; 95-процентный доверительный интервал [CI] 0,22–4,56; p=1.00). Кровотечение не возникало в группе 15-мг и было отмечено у 9 пациентов в группе 30-мг во время лечения эдоксабаном; межгрупповая разница была недостоверна (р= 1.00). Повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы составило 30% в группе 15-мг и 19% в группе 30-мг, без различий между группами (p=0.27). . Многофакторный анализ показал, что доза эдоксабана не была значимым фактором, связанным с частотой ВТЭ (скорректированное ОШ 2,31; 95-процентный ДИ 0,39–13,8; р=0,36).

Выводы:Эдоксабан в дозе 15 мг у пациентов с нарушением функции почек может быть столь же эффективен, как эдоксабан в дозе 30 мг у пациентов с нормальной функцией почек. Однако количество случаев, включенных в это исследование, было небольшим, а мощность была недостаточной; поэтому желательно исследование с большим размером выборки.

Ключевые слова:Эдоксабана тозилат, гепарин, тромбоз глубоких вен, эндопротезирование, легочная тромбоэмболия

Экстракт цистанхе пустынной: предотвращает заболевание почек

Фон

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является серьезным осложнением, которое может развиться после ортопедической хирургии и в редких случаях может привести к фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Поэтому профилактика ТГВ очень важна. В ортопедии случаи тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (THA), тотального эндопротезирования коленного сустава (TKA), однокомпартментного эндопротезирования коленного сустава (UKA) и хирургии проксимального перелома бедра (HFS) для лечения остеопороза увеличиваются по мере старения населения. Все эти операции относятся к операциям с высоким риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [1].

Традиционно в качестве стандартных препаратов для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях использовали низкомолекулярный гепарин и нефракционированный гепарин. Однако введение этих препаратов затруднено, поскольку они являются инъекционными. В Японии дабигатран, апиксабан и ривароксабан не показаны для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях. Эдоксабана тозилат гидрат (эдоксабан) был выпущен в 2011 году и является единственным прямым пероральным антикоагулянтом, доступным для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях в Японии. Хотя эдоксабан в дозе 30 мг/сут обычно используется для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях, на вкладыше в упаковке в Японии указано: «У пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30 мл/мин или более, но менее 50 мл/мин дозу следует снизить до 15 мг один раз в день после оценки риска развития венозной тромбоэмболии и кровотечения у каждого пациента». Однако в исследованиях STARS-JV и STARS-E3 [2, 3], исследованиях III фазы эдоксабана у пациентов, которым планировалось ТЭА и ТКА, соответственно, эдоксабан в дозе 15 мг не был полезен, и его клиническая эффективность не могла быть подтверждена.

В нескольких исследованиях оценивалась эффективность эдоксабана в дозе 15 мг у пациентов с нормальной функцией почек [4, 5]. Однако, насколько нам известно, ни одно исследование не оценивало его эффективность у пациентов со сниженной функцией почек. Поэтому в данном исследовании мы исследовали эффективность и безопасность эдоксабана 15 мг для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях у пациентов с нарушением функции почек.

порошок цистанхе: лечение заболеваний почек

Методы

Целевые пациенты

Рассматривались пациенты, перенесшие THA, TKA, HFS или UKA в период с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2020 г. в отделении ортопедии больницы общего профиля Кария Тойота (далее именуемой «наша больница»). Из этих пациентов те, у кого 30 мл/мин меньше или равно Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Метод исследования

Это ретроспективное исследование было проведено с использованием электронных медицинских карт. Были собраны данные по следующим фоновым характеристикам: возраст, пол, вес, индекс массы тела, функция почек, история болезни и сопутствующие лекарства. Car рассчитывали по уравнению Кокрофта-Голта: Ccr (мл/мин) {{0}} (140–возраст) × вес/(72 × значение креатинина в сыворотке); для пациентов женского пола значение умножалось на 0,85. Кроме того, в анамнезе были исследованы внутричерепные кровоизлияния, инсульты, желудочно-кишечные кровотечения, ВТЭ и злокачественные новообразования.

Одновременно принимались ингибиторы Р-гликопротеина (хинидина сульфат гидрат, верапамила гидрохлорид, эритромицин, циклоспорин, азитромицин, кларитромицин, итраконазол, дилтиазем, амиодарона гидрохлорид и ингибиторы протеазы ВИЧ), антиагреганты (низкие дозы аспирина, тиклопидина гидрохлорид). клопидогрел, прасугрел гидрохлорид, тикагрелор и цилостазол), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, низкие дозы препаратов эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (ралоксифена гидрохлорид и ацетат), кортикостероиды, транексамовая кислота, антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). ингибиторы, норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, трициклические антидепрессанты, тетрациклические антидепрессанты и карбонат лития) и нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды, антагонисты серотонин-дофамина, многодействующие антипсихотики, нацеленные на рецепторы, и арипипразол).

Эффективность оценивали по частоте новых ВТЭ на 7-й день после операции на основании данных УЗИ нижних конечностей. Безопасность оценивали на основании наличия или отсутствия кровотечения во время лечения эдоксабаном и конечных точек функции печени. Что касается частоты геморрагических событий, записи, связанные с кровотечением, были извлечены из электронных медицинских карт.

Кровотечения подразделяли на большие кровотечения, клинически значимые небольшие кровотечения (CRNM) и малые кровотечения с большими кровотечениями, установленными в соответствии с критериями Международного общества тромбоза и гемостаза [6]. Кровотечение из CRNM определяли как кровотечение, которое не соответствовало критериям большого кровотечения, но было связано с гематомой (длиной не менее 5 см), носовым кровотечением или кровотечением из десен (в течение не менее 5 минут), желудочно-кишечным кровотечением или массивной гематурией. персистирующий через 24 часа) или кровотечение, оцененное как клинически значимое. Что касается малого кровотечения, то учитывались все другие случаи кровотечения, включая микроскопическую гематурию, которые не были классифицированы как большие кровотечения или кровотечения CRNM. Конечные точки функции печени исследовали путем определения уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в образцах крови на 10-й послеоперационный день, чтобы проверить, превышали ли они 1,5- или трехкратный стандарт учреждения.

цистанхе трава

Размер образца

Для выявления 17-процентной разницы в частоте ВТЭ между группами, получавшими эдоксабан 15- и 30-мг, размер выборки из 132 пациентов (по 66 в каждой группе) был рассчитан для достижения статистической мощности 8{ {19}} процентов на основе оценок 3-процентного и 20-процентного риска ВТЭ в группах эдоксабана 30- и 15-мг соответственно. Частота ВТЭ у пациентов, получавших эдоксабан в дозе 30 мг, оценивалась на основании предыдущего отчета [3]. Частота ВТЭ у пациентов с нарушением функции почек, получавших эдоксабан в дозе 15 мг, оценивалась примерно в 20%, при этом ожидалась такая же эффективность, как у эдоксабана в дозе 30 мг у пациентов с нормальной функцией почек, о чем сообщалось в прошлом [5]. ]. Риск ВТЭ при отсутствии тромбопрофилактики после ортопедической хирургии варьируется в широких пределах; однако в предыдущем исследовании, проведенном среди азиатских пациентов, сообщалось, что он составляет 60–70 процентов [7]. Ошибка I рода ( ) составила 0,05.

Статистические методы

Для статистического анализа использовали EZR версии 1.54 (Медицинский центр Сайтама Медицинского университета Дзичи, Япония) [8]. U-критерий Манна-Уитни и критерий Стьюдента использовались для сравнения непрерывных переменных после подтверждения нормальности и распределения данных для двухгрупповых сравнений, в зависимости от обстоятельств. Для сравнения номинальных переменных использовался точный критерий Фишера. Статистическую значимость устанавливали на уровне p<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Корректировка фоновых характеристик пациента

Любые существенные различия в фоновых характеристиках пациентов между двумя группами были скорректированы с помощью многофакторного анализа.

Этические соображения

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г. и последующими изменениями «Медицинского руководства по медицинским исследованиям и исследованиям в области здравоохранения с участием людей» и «Руководства по надлежащему обращению с личной информацией для медицинских работников и специалистов по уходу». Было получено одобрение комитета по этике больницы, и защите персональных данных было уделено должное внимание (одобрение № 577).

Цистанхе отзывы: против старения

Полученные результаты

Характеристики пациента

Блок-схема включения пациентов в исследование показана на рис. 1, а исходные данные пациентов показаны в таблице 1. В группе 15- мг было 23 пациента с нарушением функции почек, а в группе 30- мг пероральную группу составили 209 больных с нормальной функцией почек. Те Ccr группы 15-мг была значительно ниже, чем у группы 30-мг; кроме того, пациенты в группе 15-мг также были значительно старше, чем пациенты в группе 30-мг. Однако межгрупповые различия по другим фоновым характеристикам не были достоверными.

Результаты лечения

В таблице 2 показана частота ВТЭ в двух группах. Частота ВТЭ в группах 15- и 30-мг составила 8,7% (2/23 пациентов) и 8,6% (18/209 пациентов) соответственно, и не было существенная разница между группами. Кроме того, во всех случаях ВТЭ участвовали пациенты с дистальным ТГВ (p=1.00). После поправки на существенные различия в фоновых характеристиках пациентов между двумя группами (возраст [непрерывная переменная], функция почек [непрерывная переменная] и доза эдоксабана [15 мг или 30 мг]) частота ВТЭ увеличилась на 1.{{16 }} увеличивается с каждым дополнительным годом возраста (скорректированное ОШ 1,07; 95-процентный ДИ 1,00–1,15, p= 0,05), и было обнаружено, что доза эдоксабана не является значимым фактором, связанным с заболеваемость ВТЭ (скорректированное ОШ 2,31; 95-процентный ДИ 0,39–13,8, р= 0,36) (таблица 3).

В табл. 4 приведены данные о наличии кровотечения и повышении уровня АСТ/АЛТ в качестве меры безопасности. Хотя у девяти пациентов в группе 30-мг наблюдались кровотечения во время приема эдоксабана, кровотечения во всех случаях были незначительными, и различия между группами не были значительными. Кроме того, не было различий в повышении уровней АСТ и АЛТ между группами.

Обсуждение

В этом исследовании мы сравнили эффективность и безопасность профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях в двух группах: группа эдоксабана 15-мг перорально с нарушением функции почек и группа эдоксабана 30-мг перорально с нормальная функция почек. Сравнение было основано на частоте ВТЭ, кровотечениях и параметрах функционального теста печени. Тем не менее, не было никаких существенных различий между группами с точки зрения любого из оцениваемых пунктов. Приблизительно 50 % эдоксабана выводится почками [9], а масса тела и функция почек считаются факторами, увеличивающими экспозицию препарата [10]. Кроме того, фармакокинетика препарата является линейной [9], а активность фактора Ха (FXa), который, как сообщалось, является маркером антикоагулянтной способности ингибиторов свертывания крови FXa, предположительно пропорциональна концентрации препарата в крови. Ингибитор FXa [11, 12].

Предыдущие исследования [4, 5], в которых изучалась необходимая доза эдоксабана для профилактики ВТЭ, показали, что чем выше доза, тем ниже частота ВТЭ. Также предполагалось, что частота ВТЭ снижается при увеличении доз других ингибиторов FXa, таких как апиксабан и ривароксабан [13–15]. Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы FXa не оказывают антикоагулянтного действия, пока не будет достигнут достаточный уровень в крови. Кроме того, сообщалось, что введение 15 мг эдоксабана пациентам с нарушением функции почек приводит к такой же концентрации в крови, как и при введении 30 мг эдоксабана пациентам с нормальной функцией почек [16, 17]. При мерцательной аритмии даже доза эдоксабана 15 мг эффективна у пожилых людей [18]. В настоящем исследовании группа, принимавшая 15-мг, была старше и имела более низкий Ccr, чем группа, получавшая 30-мг, что позволяет предположить, что уровни эдоксабана в крови обеих групп были одинаковыми. Многофакторный анализ в этом исследовании показал, что пожилой возраст был значительным фактором риска ВТЭ. Хотя в группе 15-мг риск ВТЭ был выше, чем в группе 30-мг, в обеих группах были получены одинаковые уровни в крови, что может быть одной из причин схожести частоты ВТЭ. ВТЭ.

Что касается оценки безопасности, то между группами не было выявлено существенной разницы в уровнях АСТ и АЛТ, которые используются в качестве маркеров поражения печени. Гепатотоксичность, вызванная гепарином (гепарин традиционно используется для профилактики ВТЭ), считается транзиторной и обратимой [19] и редко вызывает серьезные проблемы. Эдоксабан связан с более низким риском гепатотоксичности, чем гепарин [20], и в нашем клиническом исследовании продолжительность лечения эдоксабаном составляла всего 10 дней. Поэтому эффект гепатотоксичности расценивался как небольшой. Что касается кровотечений, ни в одной из групп не было серьезных кровотечений или кровотечений из CRNM. У четырех пациентов в группе перорального приема 30-мг было небольшое кровотечение, и они могли продолжать прием препарата.

стандартизированный цистанхе: противовоспалительное

В настоящем исследовании группа, принимавшая 15-мг, была старше и имела более низкую функцию почек, чем группа, принимавшая 30-мг. Риск кровотечения, вызванного антикоагулянтами, выше у пожилых пациентов [21], а снижение функции почек связано с риском развития ВТЭ и кровотечения [22, 23]. Было высказано предположение, что высокие уровни ингибиторов FXa в крови способствуют увеличению кровотечения [24], и снижение дозы эдоксабана до 15 мг для предотвращения чрезмерного повышения уровня в крови могло снизить частоту кровотечений. В целом эдоксабан применяют кратковременно (10–14 дней) после ортопедических операций на нижних конечностях, и ВТЭ часто развивается в раннем послеоперационном периоде [1]. Следовательно, желательно избегать снижения дозы эдоксабана из-за потери массы тела, которая не соответствует критериям потери массы тела, и снижения функции почек. Однако было также отмечено, что передозировка антикоагулянтов может увеличить риск больших кровотечений [25]. Ожидается, что с точки зрения эффективности и безопасности эдоксабан в дозе 15 мг будет полезен для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях у пациентов с нарушением функции почек.

Это исследование имеет некоторые ограничения. Во многих случаях преобладала недостаточная доза препарата, не соответствующая показаниям, и было невозможно включить достаточное количество пациентов со сниженной функцией почек (недостаточный размер выборки). Кроме того, это было ретроспективное обсервационное исследование, и у нас не было подробной информации, такой как уровень активности до поступления, использование ножного насоса и время до начала послеоперационной реабилитации; расчет функции почек без поправки на уровень креатинина в сыворотке крови даже у пациентов пожилого возраста и с недостаточным весом; и оценка тромба на 7-й послеоперационный день, а не позже. Другие ограничения этого исследования заключались в том, что в целевой группе не использовалось плацебо и не измерялась концентрация фактора Ха для прогнозирования эффекта препарата.

Хотя причинно-следственная связь не была полностью исследована, не было выявлено существенной разницы в эффективности и безопасности эдоксабана тозилата в дозе 15 мг у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с эдоксабана тозилатом в дозе 30 мг у пациентов с нормальной функцией почек. Таким образом, эдоксабан в дозе 15 мг может быть вариантом для пациентов со сниженной функцией почек, и его необходимо исследовать в более широком масштабе.

Выводы

Наши результаты свидетельствуют о том, что эдоксабана тозилат 15 мг является эффективным вариантом профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях у пациентов с нарушением функции почек; тем не менее, наши выводы должны быть подтверждены в более крупномасштабном исследовании.

Ссылка

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших ортопедическую хирургию: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа торакальных врачей. Грудь. 2012;141:e278S-325С.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. Безопасность и эффективность эдоксабана, перорального ингибитора фактора Ха, по сравнению с эноксапарином для профилактики тромбообразования после тотального эндопротезирования коленного сустава: исследование STARS E-3. Рез. Тромб. 2014; 134:1198–204.

3. Фудзи Т., Фудзита С., Каваи Ю., Накамура М., Кимура Т., Фукудзава М. и др. Эффективность и безопасность эдоксабана по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: STARS JV. Тромб Дж. 2015; 13:27.

4. Fuji T., Fujita S., Tachibana S., Kawai Y. Исследование подбора доз, оценивающее пероральный ингибитор фактора Ха эдоксабан для предотвращения венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава. Джей Тромб Хемост. 2010;8:2458–68.

5. Раскоб Г., Коэн А.Т., Эрикссон Б.И., Пушкаш Д., Ши М., Боканегра Т. и соавт. Пероральное прямое ингибирование фактора Ха эдоксабаном для профилактики тромбообразования после планового тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Рандомизированное двойное слепое исследование доза-реакция. Тромб Хемост. 2010; 104: 642–9.

6. Шульман С., Кирон С. Подкомитет по контролю за антикоагулянтами Комитета по науке и стандартизации Международного общества тромбоза и гемостаза. Определение большого кровотечения в клинических исследованиях антигемостатических лекарственных средств у нехирургических пациентов. Джей Тромб Хемост. 2005; 3: 692–4.

7. Диллон К.С., Искандер А., Дорайсмей С. Послеоперационный тромбоз глубоких вен у азиатских пациентов не редкость: проспективное исследование 88 пациентов без профилактики. J Bone Joint Surg Br. 1996; 78: 427–30.

8. Канда Ю. Исследование бесплатного простого в использовании программного обеспечения «ЭЗР» для медицинской статистики. Пересадка костного мозга. 2013;48:452–8.

9. Огата К., Менделл-Харари Дж., Татибана М., Масумото Х., Огума Т., Кодзима М. и др. Клиническая безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика нового ингибитора фактора Ха эдоксабана у здоровых добровольцев. Дж. Клин Фармакол. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Моделирование и симуляция воздействия эдоксабана и зависимости реакции у пациентов с мерцательной аритмией. Тромб Хемост. 2012; 107: 925–36.

11. Кройц Р., Перссон П.Б., Кубица Д., Телен К., Хайтмайер С., Шверс С. и соавт. Диссоциация между фармакокинетикой и фармакодинамикой ривароксабана для приема один раз в сутки и апиксабана для приема два раза в сутки: рандомизированное перекрестное исследование. Джей Тромб Хемост. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Связь активности эндогенного фактора Ха, биологически значимого фармакодинамического маркера, с концентрацией эдоксабана в плазме и клиническими исходами в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48. Тираж. 2018; 138: 1963–73.

13. Эрикссон Б.И., Боррис Л.С., Даль О.Е., Хаас С., Хуисман М.В., Каккар А.К. и соавт. Пероральный прямой ингибитор фактора Ха ривароксабан (BAY 59–7939) для приема один раз в день для профилактики тромбообразования после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Тираж. 2006; 114: 2374–81.

14. Эрикссон Б.И., Боррис Л.С., Даль О.Е., Хаас С., Хуисман М.В., Каккар А.К. и соавт. Исследование повышения дозы ривароксабана (BAY 59–7939) — перорального прямого ингибитора фактора Ха — для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава. Рез. Тромб. 2007; 120:685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Эффективность и безопасность апиксабана, перорального прямого ингибитора фактора Ха, в качестве тромбопрофилактики у пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава. Джей Тромб Хемост. 2007; 5: 2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Кратковременная безопасность и концентрация эдоксабана в плазме у японских пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тяжелой почечной недостаточностью. Цирк J. 2015; 79: 1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Популяционная фармакокинетика эдоксабана у японских пациентов с мерцательной аритмией и тяжелой почечной недостаточностью. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017; 6: 484–91.

18. Окумура К., Акао М., Йошида Т., Кавата М., Оказаки О., Акаши С. и др. Низкие дозы эдоксабана у очень пожилых пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2020; 383: 1735–45.

19. Карлсон М.К., Глисон П.П., Сен С. Повышение активности печеночных трансаминаз после применения эноксапарина: клинический случай и обзор гепатотоксичности, вызванной нефракционированным и низкомолекулярным гепарином. Фармакотерапия. 2001; 21:108–13.

20. Калдейра Д., Барра М., Сантос А.Т., де Абреу Д., Пинто Ф.Дж., Феррейра Дж.Дж. и др. Риск лекарственного поражения печени при приеме новых пероральных антикоагулянтов: систематический обзор и метаанализ. Сердце. 2014; 100:550–6.